Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Le cancer du col utérin est la troisième néoplasie en importance chez la femme mondialement. Plusieurs études cliniques et épidémiologiques démontrent que le virus du papillome humain (HP V) est un agent étiologique impliqué, nécessaire au développement des néoplasies du col. Par contre, de plus en plus d'évidences suggèrent une interaction de multiples cofacteurs dans la progression vers le cancer. Nous avons démontré précédemment que des cellules cotransfectées par HPV-16 et la séquence Xho-2 du virus herpès simplex type 2 (HSV-2) induisaient des tumeurs dans des souris athymiques, contrairement à des cellules transfectées par HPV-16 ou HSV-2 seuls. Nous nous proposons d'étudier dans cette étude transversale le rôle de HSV-2, ainsi que de Chlamydîa trachomatis (CT) et du virus herpès humain type 6 (HHV-6) comme cofacteurs aux HPV dans la progression des lésions néoplasiques du col. Une cohorte de femmes a été recrutée consécutivement dans une clinique de colposcopie. Des cellules exfoliées du col ont été soumises à des tests PCR standardisés pour la présence de CT et de HHV-6. 27 génotypes de HPV ont été identifiés avec le Line Blot assay. La région transformante Bgl IIC de HSV-2 a été détectée par PCR. La région Xho-2 de HSV-2 a été détectée par une technique de détection par PCR déjà bien établie (PCR Xho-2) auparavant. Parmi les 439 femmes recrutées, 244 étaient normales, 80 avaient des lésions du col de bas grade (LSIL), 65 avaient des lésions de haut grade (HSIL) et 50 avaient im cancer du col. Des HP V à haut risque étaient détectées dans 93.3% des femmes avec HSIL et 20% des femmes normales. HPV-16 était le plus fréquemment détectés parmi les génotypes de HPV. Tous les spécimens étaient négatifs pour les régions transformantes Xho-2 et Bgl IIC de HSV-2. HHV-6 a été détecté dans 10 spécimens toutes lésions confondues. 3 spécimens de femmes avec un cancer étaient positifs pour CT, contrairement à aucun des spécimens de femmes sans lésions (p<0.031). En conclusion, notre étude a démontré que même si la séquence Xho-2 de HSV-2 transformes des cellules in vitro, elle n'a pas été détectée chez des femmes avec des lésions de haut grade du col. Cependant, C. trachomatis et HHV-6 ont été associés significativement avec les lésions de haut grade et cancer du col et pourraient être des cofacteurs aux HPV.

L'infection au papillomavirus humain (HPV) est connue pour être le principal facteur causal d'une série de maladies aussi bien bénignes (condylomatose ano-génitale, papillomatose lyringée, et autres) que malignes (cancer du col de l'utérus, certains cancers ORL, et autres). Deux vaccins prophylactiques (Gardasil® et Cervarix®) sont sur la marché depuis à peu près quatre ans pour prévenir cette infection. Le présent travail de thèse comportait trois objectifs principaux : i) étudier in-silico l'immunogénicité du vaccin Gardasil® ; ii) étudier in-silico l'histoire naturelle d'une infection à HPV et iii) évaluer in-silico le potentiel de l'hypothèse thérapeutique suivante : l'administration intramusculaire du vaccin Gardasil® chez des patients atteints d'une papillomatose laryngée induirait un effet bénéfique car l'arrivée des immunoglobulines au tissu affecté empêcherait l'HPV de compléter son cycle de vie et, par conséquent, la maladie de se propager. Les principales conclusions sont : i) pour qu'une papillomatose laryngée ne s'étende pas il faudrait, d'après nos simulations, que le taux d'IgGs sériques soit maintenu au-dessus de 200 mMU/mL ; ii) pour rester, sur une période de 10 ans, le plus longtemps possible au-dessus de ce seuil (d'effet thérapeutique), en administrant la quantité minimale de vaccin, il faudrait, d'après nos simulations, suivre le protocole suivant : l'immunisation de base (à 0, 2 et 6 mois), suivie de trois rappels successifs tous les six mois jusqu'au 24ème mois, suivis d'un rappel 18 mois plus tard ; iii) par ailleurs, il semble inutile (voire contreproductif), d'après nos simulations, de modifier le schéma traditionnel de base (0-2-6 mois)

L’infection au papillomavirus humain (HPV) est connue pour être le principal facteur causal d’une série de maladies aussi bien bénignes (condylomatose ano-génitale, papillomatose lyringée, et autres) que malignes (cancer du col de l’utérus, certains cancers ORL, et autres). Deux vaccins prophylactiques (Gardasil® et Cervarix®) sont sur la marché depuis à peu près quatre ans pour prévenir cette infection. Le présent travail de thèse comportait trois objectifs principaux : i) étudier in-silico l’immunogénicité du vaccin Gardasil® ; ii) étudier in-silico l’histoire naturelle d’une infection à HPV et iii) évaluer in-silico le potentiel de l’hypothèse thérapeutique suivante : l’administration intramusculaire du vaccin Gardasil® chez des patients atteints d’une papillomatose laryngée induirait un effet bénéfique car l’arrivée des immunoglobulines au tissu affecté empêcherait l’HPV de compléter son cycle de vie et, par conséquent, la maladie de se propager. Les principales conclusions sont : i) pour qu’une papillomatose laryngée ne s’étende pas il faudrait, d’après nos simulations, que le taux d’IgGs sériques soit maintenu au-dessus de 200 mMU/mL ; ii) pour rester, sur une période de 10 ans, le plus longtemps possible au-dessus de ce seuil (d´effet thérapeutique), en administrant la quantité minimale de vaccin, il faudrait, d’après nos simulations, suivre le protocole suivant : l’immunisation de base (à 0, 2 et 6 mois), suivie de trois rappels successifs tous les six mois jusqu’au 24ème mois, suivis d’un rappel 18 mois plus tard ; iii) par ailleurs, il semble inutile (voire contreproductif), d’après nos simulations, de modifier le schéma traditionnel de base (0-2-6 mois) / Two prophylactic vaccines have demonstrated to prevent infections with the human papillomavirus (HPV). Thus, they have been in the market for the last four years, or so. The three main objectives of the present project were: i) to study in-silico the immunogenicity of one of these vaccines (Gardasil®); ii) to study in-silico the natural history of an HPV infection, and iii) to assess in-silico the potential of the following therapeutic hypothesis : the intramuscular administration of Gardasil® to patients already suffering from a recurrent respiratory papillomatosis would result in a better prognosis thanks to the fact that the HPV-specific immunoglobulins that would bathe the affected tissue would impede the virus to complete its life cycle and, therefore, the disease to progress. The main conclusions are: i) according to our simulations, the minimum serum IgG titer required for hampering the progression of a recurrent respiratory papillomatosis would be 200 mMU/mL ; ii) in order to keep, within a time window of ten years, the anti-HPV IgG titer over the just-mentioned therapeutic-effect threshold, the biggest possible fraction of time and through the administration of the smallest possible number of booster doses, it would be necessary, according to our simulations, to adopt the following vaccination schedule: the basic three doses (at months 0, 2 and 6), followed by three successive booster doses, every six months, until reaching the 24th month, followed by a late final booster dose, 18 months later. iii) incidentally, it would seem to be inappropriate, according to our simulations, to modify the original initial vaccination schedule (at months 0, 2 and 6)