Spelling suggestions: "subject:"paraplegia moléculaire"" "subject:"paraplegic moléculaire""
1 |
Axe et rotaxane parapluie : vers de nouveaux transporteurs transmembranaires de chlorures et de médicaments cycliquesChhun, Christine 01 1900 (has links)
La membrane cellulaire est principalement une bicouche phospholipidique constituant une barrière qui régule les échanges entre la cellule et son environnement. Son
intérieur hydrophobe empêche le passage d’espèces hydrophiles, chargées, de grande masse moléculaire et polaires, qui sont généralement transportées par des protéines à travers la bicouche. Dans certains cas de systèmes défectueux (e.g. les canalopathies), l’équilibre des concentrations en ions à l’intérieur et à l’extérieur des cellules est perturbé et les cellules sont compromises. C’est pourquoi le développement de transporteurs transmembranaires synthétiques est nécessaire. De nombreux travaux ont été faits dans le développement de transporteurs synthétiques d’anions (particulièrement du chlorure). Dans cette thèse, nous présentons nos travaux sur un nouveau transporteur d’anion appelé axe parapluie, capable de changer de
conformation dépendamment de la polarité de son environnement. Dans un premier temps,
nous avons conçu le design, puis synthétisé ces axes parapluie qui montrent une importante activité en tant que transporteur de chlorures. Ces composés réunissent deux concepts :
- Le parapluie, constitué d’acides biliaires amphiphiles (une face hydrophile,
une face hydrophobe). La flexibilité des articulations combinée à la grande
surface des acides choliques permettent d’empêcher les interactions
défavorables entre les parties hydrophiles et hydrophobes, ce qui facilite
l’insertion dans la bicouche.
- Un site ammonium secondaire en tant que site de reconnaissance, capable de
former des ponts hydrogène avec des ions chlorure.
De plus, l’axe peut complexer une roue de type éther couronne pour former un
pseudo-rotaxane ou rotaxane parapluie ce qui résulte en l’inhibition partielle de leurs
propriétés de transport.
Ceci nous mène au second objectif de cette thèse, le développement d’un nouveau
moyen de transport pour les médicaments cycliques. Certains macrocycles polaires et
biologiquement actifs tels que les nactines ont besoin d’atteindre leur objectif à l’intérieur de la cellule pour jouer leur rôle. La membrane cellulaire est alors un obstacle. Nous avons imaginé tirer profit de notre axe parapluie pour transporter un médicament cyclique (en tant que roue d’un rotaxane parapluie). Les assemblages des rotaxanes parapluie furent accomplis par la méthode de clipage.
Le comportement de l’axe et du rotaxane parapluie fut étudié par RMN et
fluorimétrie. Le mouvement du parapluie passant d’une conformation fermée à exposée
dépendamment du milieu fut observé pour le rotaxane parapluie. Il en fut de même pour les interactions entre le rotaxane parapluie et des vésicules constituées de phospholipides.
Finalement, la capacité du rotaxane parapluie à franchir la bicouche lipidique pour transporter la roue à l’intérieur de la vésicule fut démontrée à l’aide de liposomes contenant de la α-chymotrypsine. Cette dernière pu cliver certains liens amide de l’axe parapluie afin de relarguer la roue. / The cell membrane is a phospholipid bilayer barrier that controls the exchanges between the cell and its environment. Its hydrophobic core prevents the entrance of hydrophilic, charged or large polar species that are transported through the bilayer by
proteins. In some dysfunctional systems e.g. channelopathies), the balance of ion concentrations between the interior and exterior of the cell is no longer insured and the cell’s health is compromised. That is why the synthesis of synthetic transmembrane transporters is needed.
There have been many synthetic anion carriers (especially chloride) developed in
this area using different strategies. In this thesis we present our work on a new anion transporter, an umbrella thread. First, we designed and synthesized umbrella threads that showed significant chloride transport activity. These compounds combine two concepts:
- the umbrella moiety, made from facial amphiphilic bile acids. The flexibility
and large surface of the cholic acids can shield disfavored interactions between hydrophilic and hydrophobic elements that should ease their insertion into the bilayer.
- a secondary ammonium recognition site on the thread that can form hydrogen bonds with chloride ions.
Furthermore, the thread moiety is able to complex a crown-ether like wheel to form an umbrella pseudo-rotaxane or rotaxane that showed partially inhibited properties for
chloride transport.
This leads us to the second goal of this thesis, i.e. the development of a new vehicle
for drug delivery. Some biologically active polar macrocycles (e.g. nactins) need to reach their target inside the cell to be efficient. The cell membrane also represents an obstacle here. In our work, we imagined using an umbrella thread as the vehicle for the cyclic drug as the wheel of the umbrella rotaxane). The umbrella rotaxanes were successfully assembled by the clipping method.
The behavior of both the umbrella thread and umbrella rotaxane was extensively studied by NMR and fluorimetry. The umbrella motion from a shield conformation to an exposed one depending on the environment was observed for the rotaxane. Interactions between the umbrella rotaxane and phospholipid vesicles were also noticed.
Finally, its ability to cross the lipid bilayer to deliver the wheel inside the vesicle was shown with α-chymotrypsin-filled liposome assays. This enzyme was able to cleave amide bonds on the umbrella thread to release the wheel.
|
2 |
Axe et rotaxane parapluie : vers de nouveaux transporteurs transmembranaires de chlorures et de médicaments cycliquesChhun, Christine 01 1900 (has links)
La membrane cellulaire est principalement une bicouche phospholipidique constituant une barrière qui régule les échanges entre la cellule et son environnement. Son
intérieur hydrophobe empêche le passage d’espèces hydrophiles, chargées, de grande masse moléculaire et polaires, qui sont généralement transportées par des protéines à travers la bicouche. Dans certains cas de systèmes défectueux (e.g. les canalopathies), l’équilibre des concentrations en ions à l’intérieur et à l’extérieur des cellules est perturbé et les cellules sont compromises. C’est pourquoi le développement de transporteurs transmembranaires synthétiques est nécessaire. De nombreux travaux ont été faits dans le développement de transporteurs synthétiques d’anions (particulièrement du chlorure). Dans cette thèse, nous présentons nos travaux sur un nouveau transporteur d’anion appelé axe parapluie, capable de changer de
conformation dépendamment de la polarité de son environnement. Dans un premier temps,
nous avons conçu le design, puis synthétisé ces axes parapluie qui montrent une importante activité en tant que transporteur de chlorures. Ces composés réunissent deux concepts :
- Le parapluie, constitué d’acides biliaires amphiphiles (une face hydrophile,
une face hydrophobe). La flexibilité des articulations combinée à la grande
surface des acides choliques permettent d’empêcher les interactions
défavorables entre les parties hydrophiles et hydrophobes, ce qui facilite
l’insertion dans la bicouche.
- Un site ammonium secondaire en tant que site de reconnaissance, capable de
former des ponts hydrogène avec des ions chlorure.
De plus, l’axe peut complexer une roue de type éther couronne pour former un
pseudo-rotaxane ou rotaxane parapluie ce qui résulte en l’inhibition partielle de leurs
propriétés de transport.
Ceci nous mène au second objectif de cette thèse, le développement d’un nouveau
moyen de transport pour les médicaments cycliques. Certains macrocycles polaires et
biologiquement actifs tels que les nactines ont besoin d’atteindre leur objectif à l’intérieur de la cellule pour jouer leur rôle. La membrane cellulaire est alors un obstacle. Nous avons imaginé tirer profit de notre axe parapluie pour transporter un médicament cyclique (en tant que roue d’un rotaxane parapluie). Les assemblages des rotaxanes parapluie furent accomplis par la méthode de clipage.
Le comportement de l’axe et du rotaxane parapluie fut étudié par RMN et
fluorimétrie. Le mouvement du parapluie passant d’une conformation fermée à exposée
dépendamment du milieu fut observé pour le rotaxane parapluie. Il en fut de même pour les interactions entre le rotaxane parapluie et des vésicules constituées de phospholipides.
Finalement, la capacité du rotaxane parapluie à franchir la bicouche lipidique pour transporter la roue à l’intérieur de la vésicule fut démontrée à l’aide de liposomes contenant de la α-chymotrypsine. Cette dernière pu cliver certains liens amide de l’axe parapluie afin de relarguer la roue. / The cell membrane is a phospholipid bilayer barrier that controls the exchanges between the cell and its environment. Its hydrophobic core prevents the entrance of hydrophilic, charged or large polar species that are transported through the bilayer by
proteins. In some dysfunctional systems e.g. channelopathies), the balance of ion concentrations between the interior and exterior of the cell is no longer insured and the cell’s health is compromised. That is why the synthesis of synthetic transmembrane transporters is needed.
There have been many synthetic anion carriers (especially chloride) developed in
this area using different strategies. In this thesis we present our work on a new anion transporter, an umbrella thread. First, we designed and synthesized umbrella threads that showed significant chloride transport activity. These compounds combine two concepts:
- the umbrella moiety, made from facial amphiphilic bile acids. The flexibility
and large surface of the cholic acids can shield disfavored interactions between hydrophilic and hydrophobic elements that should ease their insertion into the bilayer.
- a secondary ammonium recognition site on the thread that can form hydrogen bonds with chloride ions.
Furthermore, the thread moiety is able to complex a crown-ether like wheel to form an umbrella pseudo-rotaxane or rotaxane that showed partially inhibited properties for
chloride transport.
This leads us to the second goal of this thesis, i.e. the development of a new vehicle
for drug delivery. Some biologically active polar macrocycles (e.g. nactins) need to reach their target inside the cell to be efficient. The cell membrane also represents an obstacle here. In our work, we imagined using an umbrella thread as the vehicle for the cyclic drug as the wheel of the umbrella rotaxane). The umbrella rotaxanes were successfully assembled by the clipping method.
The behavior of both the umbrella thread and umbrella rotaxane was extensively studied by NMR and fluorimetry. The umbrella motion from a shield conformation to an exposed one depending on the environment was observed for the rotaxane. Interactions between the umbrella rotaxane and phospholipid vesicles were also noticed.
Finally, its ability to cross the lipid bilayer to deliver the wheel inside the vesicle was shown with α-chymotrypsin-filled liposome assays. This enzyme was able to cleave amide bonds on the umbrella thread to release the wheel.
|
3 |
Synthèse de précurseurs et assemblages supramoléculaires : études de leurs propriétés de transport transmembranaireKempf, Julie 08 1900 (has links)
Le développement de composés permettant le passage de molécules à travers la membrane cellulaire constitue un domaine de grand intérêt de la chimie et de la biochimie. Certaines maladies, comme la fibrose kystique, sont le résultat d'un dysfonctionnement du transport d'ions chlorure et bicarbonate à travers la bicouche lipidique. Ces dernières années, de nouvelles familles de transporteurs synthétiques ont fait leur apparition comme solution de remplacement aux transporteurs naturels. Cependant, la synthèse de systèmes supramoléculaires permettant le transport de larges molécules de part et d’autre de la bicouche lipidique reste, quant à elle, un défi. Ainsi nous présentons dans cette thèse deux systèmes différents: l’un permettant le transport d’ions chlorures et le second capable de combiner transport anionique et transport de macrocycles biologiquement actifs.
Dans un premier temps, nous avons étudié le potentiel ionophore d’un dérivé benzimidazole. Des études mécanistiques ont été menées sur le 2,4,7-triphénylbenzimidazole afin de déterminer son mode d’assemblage dans la membrane phospholipidique, responsable de son efficacité à transporter les anions. Basé sur ces résultats, des analogues de cette molécule possédant des sites de complexation métallique ont été synthétisés afin d’augmenter l’efficacité de ces transporteurs benzimidazole et de contrôler leur auto-assemblage. Ces complexes ont été testés dans des membranes bactériennes afin d’étudier leur capacité à inhiber la croissance des bactéries et à diminuer la tolérance d’une souche bactérienne résistante envers les antibiotiques.
Dans le second volet de cette thèse, nous avons étudié l’utilisation de dérivés parapluies capables de changer de conformation dépendamment de la polarité du solvant, pour le transport d’anions et de macrocycles. La synthèse et la caractérisation d’un nouvel axe et son dimère parapluie sont rapportées dans cette partie. Leur capacité à transporter les anions à travers la membrane des liposomes ou leur insertion dans des membranes bactériennes ont été étudiées. Les premiers essais de synthèses de rotaxanes à partir de ces dérivés parapluies pour le transport de macrocycle biologiquement actif sont rapportés. / The development of compounds able to transport molecules through cellular membranes is an emerging area of chemistry and biochemistry. Several diseases, such as cystic fibrosis, are the result of a dysfunction of chloride and bicarbonate transport across cellular membranes. In the last few years, new families of synthetic transmembrane transporters were developed in order to restore chloride transport. However, the synthesis of supramolecular systems for the transport of large molecules from one side to the other one of the lipid bilayer remains a challenge. Herein we present two different systems: one for chloride transport and a second one that combines the transport of ions and biologically active macrocycles through cellular membranes.
We first present the anionophoric potential of benzimidazole derivatives. Mechanistic studies were conducted on 2,4,7-triphenylbenzimidazole to determine its self-assembly in a phospholipid membrane and its capacity to transport anions. Two analogues possessing metal coordination sites were also developed and studied for their anion transport properties, as well for the formation of metal-organic assemblies. These complexes were studied in bacterial membranes for their ability to inhibit bacterial growth and to reduce the tolerance of a resistant strain to antibiotics.
In the second part of this thesis, we present the use of umbrella compounds that are able to change their conformation depending on the polarity of the environment. The synthesis and characterization of a new umbrella thread and its dimer are reported in this section. Their ability to transport anions through liposomal membranes or their insertion into more complex bacterial membranes are studied. The first attempts to assemble rotaxanes with the umbrella compounds and an active macrocycle are presented.
|
Page generated in 0.1032 seconds