名古屋大学博士学位論文 学位の種類 : 博士(医学)(課程) 学位授与年月日:平成24年3月26日 櫛山泰規氏の博士論文として提出された

Deep Learning models are ubiquitous in machine learning. They offer state-of- the-art performance on tasks ranging from natural language processing to image classification. The drawback of these complex models is their black box nature. It is difficult for the end-user to understand how a model arrives at its prediction from the input. This is especially pertinent in domains such as medicine, where being able to trust a model is paramount. In this thesis, ways of explaining a model predicting paroxysmal atrial fibrillation from sinus electrocardiogram (ECG) data are explored. Building on the concept of feature attributions, the problem is approached from three distinct perspectives: time, scale, and frequency. Specifically, one method based on the Integrated Gradients framework and one method based on Shapley values are used. By perturbing the data, retraining the model, and evaluating the retrained model on the perturbed data, the degree of correspondence between the attributions and the meaningful information in the data is evaluated. Results indicate that the attributions in scale and frequency are somewhat consistent with the meaningful information in the data, while the attributions in time are not. The conclusion drawn from the results is that the task of predicting atrial fibrillation for the model in question becomes easier as the level of scale is increased slightly, and that high-frequency information is either not meaningful for the task of predicting atrial fibrillation, or that if it is, the model is unable to learn from it. / Djupinlärningsmodeller förekommer på många håll inom maskininlärning. De erbjuder bästa möjliga prestanda i olika domäner såsom datorlingvistik och bildklassificering. Nackdelen med dessa komplexa modeller är deras “svart låda”-egenskaper. Det är svårt för användaren att förstå hur en modell kommer fram till sin prediktion utifrån indatan. Detta är särskilt relevant i domäner såsom sjukvård, där tillit till modellen är avgörande. I denna uppsats utforskas sätt att förklara en modell som predikterar paroxysmalt förmaksflimmer från elektrokardiogram (EKG) som uppvisar normal sinusrytm. Med utgångspunkt i feature attribution (särdragsattribution) angrips problemet från tre olika perspektiv: tid, skala och frekvens. I synnerhet används en metod baserad på Integrated Gradients och en metod baserad på Shapley-värden. Genom att perturbera datan, träna om modellen, och utvärdera den omtränader modellen på den perturberade datan utvärderas graden av överensstämmelse mellan attributionerna och den meningsfulla informationen i datan. Resultaten visar att attributioner i skala- och frekvensdomänerna delvis stämmer överens med den meningsfulla informationen i datan, medan attributionerna i tidsdomänen inte gör det. Slutsatsen som dras utifrån resultaten är att uppgiften att prediktera förmaksflimmer blir enklare när skalnivån ökas något, samt att högre frekvenser antingen inte är betydelsefullt för att prediktera förmaksflimmer, eller att om det är det, så saknar modellen förmågan att lära sig detta.

Vorhofflimmern ist die häufigste behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörung. Die Erhöhung des Schlaganfallrisikos, die Einschränkung der Herzleistung und nicht zuletzt ein Verlust an Lebensqualität sind bedeutsame Folgen dieser Erkrankung. Bisherige pharmakologische Therapieansätze sind insbesondere beim paroxysmalem Vorhofflimmern nur von unzureichender Wirkung, so dass in letzter Zeit nicht-pharmakologische Therapieoptionen untersucht werden. Elektrophysiologische und klinische Untersuchungen legen nahe, dass bifokale rechtsatriale Schrittmacherstimulation die Rezidivhäufigkeit von paroxysmalem Vorhofflimmern senken kann. In der DUSTI-Studie (DUal-site STImulation for prevention of paroxysmal atrial fibrillation) wurde untersucht, ob bifokale atriale Überstimulation die Rezidivhäufigkeit gegenüber unifokaler Überstimulation und lediglich antibradykarder Stimulation senken kann. Hierzu wurden 19 Patienten (61 ± 12 Jahre, 13 männlich) mit paroxysmalem Vorhofflimmern und einer Indikation zur Schrittmacherimplantation in eine prospektive, einfach-blinde, randomisierte Cross-over-Studie eingeschlossen. Ein herkömmlicher Zwei-Kammer-Schrittmacher, eine ventrikuläre Sonde und zwei über einen Y-Konnektor verbundene rechtsatriale Sonden, eine septal, die andere lateral wurden implantiert. Alle Patienten wurden zunächst 12 Wochen durch Programmierung einer Interventionsfrequenz von 50/min möglichst wenig atrial stimuliert. Danach wurden alle Patienten möglichst immer atrial stimuliert (Überstimulation mit 10/min über der Eigenfrequenz), in zufälliger Reihenfolge 12 Wochen bifokal (septal und lateral) und 12 Wochen unifokal (septal oder lateral). Unter bifokaler Stimulation war die Vorhofflimmerlast ebenso groß wie unter unifokaler Stimulation (6,20% ± 9,91% vs. 6,15% ± 11,09%, Intention-to-treat-Analyse) In den Überstimulationsphasen zeigte sich ein Trend zur Abnahme der Vorhofflimmerlast gegenüber der Phase mit geringen atrialen Stimulationsraten (6,15% ± 10,32% vs. 8,84% ± 11,34%, p=0,09, Intention-to-treat-Analyse). Hinsichtlich der Anzahl der Vorhofflimmerepisoden, der Zeit bis zum Vorhofflimmerrezidiv und der Symptomatik fanden sich signifikante Unterschiede weder zwischen uni- und bifokaler Stimulation, noch zwischen Überstimulation und geringer atrialer Stimulation. Die verwendeten Methoden waren gut durchführbar und sicher. Die schrittmacherbasierte Vorhofflimmerdiagnostik erwies sich, vor allem durch die zusätzliche atriale Elektrode, als technisch kompliziert und teilweise fehlerbehaftet. In einem nicht selektierten Patientenkollektiv ist die bifokale rechtsatriale Schrittmacherstimulation zur Rezidivprophylaxe des paroxysmalen Vorhofflimmerns nicht besser geeignet als unifokale Stimulation. Der höhere Aufwand der Implantation einer zweiten atrialen Sonde scheint nicht gerechtfertigt. Andere Studien müssen zeigen, ob bestimmte Patienten-Subgruppen von der bifokalen rechtsatrialen Stimulation profitieren / Atrial fibrillation is the most common sustained cardiac arrhythmia. It substantially increases the risk of stroke, impairs cardiac output and may lower the quality of life. Because pharmacotherapeutic approaches often yield unsatisfactory results - especially with paroxysmal atrial fibrillation, various non-pharmacological therapies have been studied. Electrophysiological and clinical research suggests, that dual-site atrial stimulation may suppress paroxysms of atrial fibrillation. The DUSTI trial was designed to test the hypothesis that dual-site stimulation prevents atrial fibrillation better than single-site stimulation or support pacing. Nineteen patients (61 ± 12 years, 13 male) with paroxysmal atrial fibrillation and a standard indication for pacemaker implantation were included in a prospective, single-blinded, randomized cross-over-trial. A conventional dual-chamber pacemaker with one ventricular and two atrial leads was implanted. Atrial leads were placed at the atrial septum and at the right atrial wall, and connected via a Y-connector to the atrial port. For the first twelve weeks patients only received support pacing (at 50 bpm). Afterwards patients received continuous atrial pacing (at 10 bpm above the intrinsic heart rate), 12 weeks dual-site pacing (septal and lateral) and 12 weeks single-site pacing (septal or lateral) in random order. Atrial fibrillation burden was the same between dual-site pacing and single-site pacing (6.20% ± 9.91% vs. 6.15% ± 11.09%, intention-to-treat-analysis). A trend towards less atrial fibrillation with continuous pacing compared to support pacing was observed (6.15% ± 10.32% vs. 8.84% ± 11.34%, p=0.09, intention-to-treat-analysis). There was no significant difference in number of atrial fibrillation episodes, time to recurrence and symptoms, neither between dual- and single-site pacing, nor between continuous and support pacing. Dual-site pacing proved to be feasible and safe. The detection of atrial fibrillation by the pacemaker''s diagnostic algorithms was, however, troubled by the additional atrial lead. Dual-site pacing offers no further advantage to single-site pacing for prevention of atrial fibrillation recurrences in unselected patients. The implantation of an additional atrial lead in patients with paroxysmal atrial fibrillation, requiring a pacemaker, seems to be not justified. Future trials will investigate whether certain subgroups of patients will benefit from dual-site atrial pacing.