Diese Arbeit beschäftigt sich mit dem Zusammenhang zwischen Eisenstoffwechsel, Adipositas, Metabolischem Syndrom und dem Inflammationsprozess peripherer Nerven. Die periphere Neuropathie ist eine Erkrankung, die sich im Rahmen von Stoffwechselentgleisungen entwickeln kann. Bekannt ist der Zusammenhang zwischen Diabetes mellitus und dem Auftreten der peripheren Neuropathie. Bislang gibt es nur wenige Studien, die den Zusammenhang zwischen der peripheren Neuropathie und anderen Stoffwechselsituationen untersuchten. Wir haben uns mit dem gleichzeitigen Auftreten der Adipositas, des MetS und der peripheren Neuropathie beschäftigt. Dabei wurde der Einfluss des Eisenstoffwechsels in diesem Zusammenhang genauer betrachtet. In dieser Studie konnte am Mausmodell gezeigt werden, dass eine Degeneration der Nervenfasern an peripheren Nerven der Fußsohle und des Nervus ischiadicus durch Eisenmangel gefördert wird. Hingegen konnte ein durch exogene Eisenaufnahme entstandener erhöhter Eisengehalt diesen degenerativen Prozess verlangsamen. Unsere Untersuchungen konnten periphere Nervenschäden aufzeigen, wobei es vor allem zu einer Gewebsdegeneration distaler Axone kam. Vermutlich stellt die umgebende Entzündungsreaktion, die wir anhand der hohen Anzahl von Monozyten und autokriner Zytokine detektierten, einen ausschlaggebenden Faktor im Pathomechanismus der peripheren Neuropathie dar. TNF-α wird von den Entzündungszellen oder von Zellen im Fettgewebe sezerniert, die zu Veränderungen an der Blut-Nervenschranke führen. Dadurch kann es zu schädigenden Effekten im Nervengewebe kommen. Außerdem kann TNF-α als Entzündungsmediator weitere immunkompetente Zellen, wie Leukozyten, Makrophagen oder T- Zellen anlocken, die in das Endoneurium eindringen (Baum et al., 2016). Es konnte festgestellt werden, dass die Ausschüttung proinflammatorischer Mediatoren an peripheren Nerven auch ohne gleichzeitigem Auftreten einer Hyperglykämie induziert wird. Des Weiteren sahen wir, dass dieser Pathomechanismus durch freies Eisen beeinflusst werden kann. Bei den ob/ob-Mäusen, die eine Mangeleisendiät bekamen, konnte eine gesteigerte Anzahl proinflammatorischer Zellen, sowie eine vermehrte Expression des TNF-α-Proteins nachgewiesen werden. Dieses Ergebnis lässt uns auf einen proinflammatorischen Einfluss durch Eisenmangel schließen. Ein genauer Zusammenhang dieses Effekts zwischen Eisenmangel und Adipositas bzw. MetS ist noch unklar. Bemerkenswerterweise zeigen neueste Studien, dass Adipositas einen modulierenden Effekt auf den Eisengehalt von Adipozytenmakrophagen und der Ausschüttung von Gewebseisen hat (Orr et al., 2014). Eine hochkalorische Diät erhöhte die absolute Makrophagenzahl im Fettgewebe. Dieser Anstieg konnte vor allem bei geringem Eisengehalt nachgewiesen werden. Eine verminderte Genexpression antiinflammatorischer Faktoren und eine verstärkte Expression proinflammatorischer Mediatoren konnte bei mangelndem Eisen aufgezeigt werden (Orr et al., 2014). Ein gestörter Eisenstoffwechsel bei Makrophagen mit hohem Eisengehalt war mit einer Eisenüberladung in Adipozyten und einem Eisenmangel in der Leber verbunden. Mit zunehmender Eisenkonzentration wurden weniger entzündungsstimulierende Signale durch Makrophagen gesendet. Die Produktion und Sekretion proinflammatorischer Zytokine waren in Gegenwart von Eisen vermindert (Gan et al., 2017). In der Pathologie der peripheren Neuropathie und der modulatorischen Rolle des Eisenstoffwechsels ließ sich kein Zusammenhang zum Blutglukosespiegel herstellen. In unserer Studie konnte auch ohne Vorliegen einer Hyperglykämie eine Inflammation an peripheren Nerven beobachtet werden. Eine chronische Inflammation des Fettgewebes geht mit einer gestörten Signalübertragung des Insulinhaushaltes und einem kompromittierten Triglyzeridspeicher einher (O’Brien et al., 2017). Wir konnten aufzeigen, dass der Funktionsverlust peripherer Nerven bei länger anhaltendem Eisenmangel ausgeprägter ist als bei einer Eisenüberladung. Der Einfluss des Eisenstoffwechsels im peripheren Nervensystem ist noch relativ unklar und wenig beschrieben. Für uns ist es wichtig, die Rolle des Eisens im Entstehungsprozess der peripheren Neuropathie näher zu beleuchten, um adäquate Behandlungsstrategien beim Menschen entwickeln zu können. Um Langzeiteffekte aufzeigen zu können, waren 4 Monate des Experiments nicht ausreichend. Um jedoch Therapiestrategien zur Behandlung von Nervenschädigungen bzw. -entzündungen entwickeln zu können, wären Langzeituntersuchungen über die Wirkung des Eisenstoffwechsels auf Adipositas und MetS wichtig.:Abkürzungsverzeichnis 1. Einleitung 1.1. Adipositas 1.2. Metabolisches Syndrom 1.3. Periphere Neuropathie 1.4. Eisen 1.4.1. Eisen und Adipositas 1.4.2. Eisen und oxidativer Stress 1.4.3. Eisen und neurodegenerative Erkrankungen 2. Ziel der Arbeit 3. Material/Methoden 4. Publikation 5. Zusammenfassung 6. Literaturverzeichnis 7. Anhang 7.1. Tabellenverzeichnis 7.2. Abbildungsverzeichnis 8. Darstellung des eigenen Beitrags 9. Erklärung über die eigene Abfassung der Arbeit 10. Lebenslauf 11. Danksagung

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Die Basis der vorliegenden kumulativen Arbeit bilden vier wissenschaftliche Publikationen. Im Mittelpunkt steht dabei die Vibrationssensibilität des Menschen. Diese Modalität der Hautwahrnehmung besitzt insbesondere am Fuß eine große Relevanz für jegliche Bewegung und Haltung. Die ersten zwei Publikationen thematisieren Anpassungen der Haut der Fußsohle an physiologische Belastungen bei Gesunden (Publikation 1) und erkrankungsbezogene Prozesse im Zuge eines Diabetes mellitus bzw. einer diabetischen peripheren Neuropathie (Publikation 2) und deren Zusammenhänge mit der Vibrationssensibilität. Da die Vibrationssensibilität im Anwendungsfall Diabetes mellitus zur Diagnose neuronaler Abbauprozesse dient, diskutiert Publikation drei das Potential zusätzlicher, niedriger und hoher Vibrationsfrequenzen zur Frühdiagnose neurodegenerativer Prozesse. Die vierte Publikation beleuchtet schließlich die Wirkung einer nicht spürbaren, elektrischen Rauschstimulation auf die durch Diabetes mellitus herabgesetzte Vibrationssensibilität. Die übergreifende Diskussion im Rahmen dieser Arbeit verbindet genannte Veröffentlichungen und leitet praxisbezogene Schlussfolgerungen ab.:Inhaltsverzeichnis Bibliografische Beschreibung III Abstract IV Inhaltsverzeichnis V Abbildungsverzeichnis VI Tabellenverzeichnis VII Abkürzungsverzeichnis VIII 1. Einleitung 2 1.1 Struktur der Arbeit 9 2. Theorie der Arbeit 11 2.1 Diabetes mellitus 11 2.2 Diabetische periphere Neuropathie 13 2.3 Die unbehaarte Haut 17 2.4 Die kutane Sensibilität 20 2.5 Die Mechanorezeptoren der unbehaarten Haut (LTMR) 21 Merkel-Zellen-Neuriten-Komplex (SA I-LTMR) 21 Ruffini-Körperchen (SA II-LTMR) 22 Meissner-Körperchen (FA I-LTMR) 22 Pacini-Körperchen (FA II-LTMR) 23 2.6 Reizleitung und zentrale Verschaltung der Mechanorezeptoren 24 3. Methodische Hinweise 27 3.1 Das Shaker- Messsystem 27 3.2 Die Erfassung der mechanischen Hauteigenschaften 30 4. Eigene Beiträge 33 4.1 Erste Publikation 33 4.2 Zweite Publikation 37 4.3 Dritte Publikation 41 4.4 Vierte Publikation 46 5. Diskussion 52 5.1 Biomechanische Hauteigenschaften und Vibrationssensibilität 53 5.2 Biomechanische Beiträge zur Früherkennung 63 5.3 Unterschwelliges, elektrisches Rauschen 73 6. Schlussbemerkung 81 Literaturverzeichnis 83 Anhang 104 / This cumulative dissertation is based on four scientific publications. The focus hereby is on vibration sensitivity. This modality of skin perception, especially at the foot, has a great relevance for any movement and posture. The first two publications address adaptations of plantar skin to physiological load in healthy subjects (publication 1) and disease-related processes in the course of diabetes mellitus and diabetic peripheral neuropathy (publication 2) and their correlations with vibration sensitivity. Since vibration sensitivity is used to diagnose neural degeneration processes in diabetes mellitus, publication three discusses the potential of additional low and high vibration frequencies for the early diagnosis of neurodegenerative processes. Finally, the fourth publication highlights the effect of subliminal electrical noise stimulation on vibration sensitivity, which is decreased by diabetes mellitus. The overarching discussion in this work connects the publications mentioned and derives practice-related conclusions.:Inhaltsverzeichnis Bibliografische Beschreibung III Abstract IV Inhaltsverzeichnis V Abbildungsverzeichnis VI Tabellenverzeichnis VII Abkürzungsverzeichnis VIII 1. Einleitung 2 1.1 Struktur der Arbeit 9 2. Theorie der Arbeit 11 2.1 Diabetes mellitus 11 2.2 Diabetische periphere Neuropathie 13 2.3 Die unbehaarte Haut 17 2.4 Die kutane Sensibilität 20 2.5 Die Mechanorezeptoren der unbehaarten Haut (LTMR) 21 Merkel-Zellen-Neuriten-Komplex (SA I-LTMR) 21 Ruffini-Körperchen (SA II-LTMR) 22 Meissner-Körperchen (FA I-LTMR) 22 Pacini-Körperchen (FA II-LTMR) 23 2.6 Reizleitung und zentrale Verschaltung der Mechanorezeptoren 24 3. Methodische Hinweise 27 3.1 Das Shaker- Messsystem 27 3.2 Die Erfassung der mechanischen Hauteigenschaften 30 4. Eigene Beiträge 33 4.1 Erste Publikation 33 4.2 Zweite Publikation 37 4.3 Dritte Publikation 41 4.4 Vierte Publikation 46 5. Diskussion 52 5.1 Biomechanische Hauteigenschaften und Vibrationssensibilität 53 5.2 Biomechanische Beiträge zur Früherkennung 63 5.3 Unterschwelliges, elektrisches Rauschen 73 6. Schlussbemerkung 81 Literaturverzeichnis 83 Anhang 104