Reproduction de : Thèse de doctorat : Physique de l'atmosphère : Clermont Ferrand 2 : 2005. / Titre provenant de l'écran titre. Bibliogr. p. 197-208.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2007. / Bibliogr. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Les radicaux peroxydes RO2 (avec R = H ou CxHy) jouent un rôle important dans les cycles de photo-oxydation ayant lieu dans la troposphère. Ils sont produits principalement par l’oxydation des hydrocarbones et du monoxyde de carbone par les radicaux OH suivi de la réaction avec O2. Ils peuvent réagir avec NO pour former du NO2 qui est une source importante d’ozone troposphérique. Pour comprendre les mécanismes de génération de l’ozone troposphérique, des mesures précises et reproductibles des concentrations des radicaux peroxydes sont essentielles. A cela, des études de cinétiques, comme la mesure du temps de vie des radicaux peroxydes, sont nécessaires. Des études récentes ont montré des différences importantes entre les concentrations de radicaux peroxydes mesurées en air ambiant et celles calculées grâce aux modèles de chimie atmosphériques. Ceci peut être dû à des chemins réactionnels manquants et à l’incertitude sur les constantes de vitesses. Deux nouvelles techniques ont été développées afin d’examiner ces différences. La première technique permet la mesure sélective des radicaux HO2 et RO2 par la technique PERCA. Les radicaux HO2 sont ôtés sélectivement en utilisant un « glass denuder ». La seconde technique a pour but la mesure de la vitesse totale de disparition des radicaux HO2 dans l’atmosphère en utilisant la combinaison de la photolyse laser avec la FIL pour la détection de HO2. Les radicaux HO2 générés par photolyse laser réagissent avec les espèces réactives présentes dans l’air ambiant comme les NOx. La vitesse de disparition de HO2 est mesurée en utilisant la FIL à 308 nm après conversion chimique des HO2 grâce à l’ajout de NO. / Peroxy radicals RO2 (with R = H or CxHy) play an important role in the photo-oxidation cycles of the troposphere. They are produced mainly via the atmospheric oxidation of hydrocarbons and carbon monoxide by OH radicals and subsequent reactions with O2. They can further react with NO to produce NO2, witch is an important reaction of tropospheric ozone generation. To understand the mechanism of this tropospheric ozone generation, precise and accurate measurements of ambient peroxy radical concentrations are essential. And not only atmospheric concentration measurements but also atmospheric kinetics studies such as lifetime measurements of peroxy radicals are necessary. Recent publications show big differences between measured peroxy radical concentrations and those calculated with chemical models. These could be caused by missing reaction pathways and uncertainties in reaction yields and rate constants. To investigate these missing reactions and the uncertainties in known peroxy radical reactions via ambient measurements, newly developed two instruments as described below are applied. One is a technique for the selective measurement of atmospheric peroxy radical concentrations of HO2 and RO2 using the PERCA technique. HO2 radicals are selectively removed by using a glass denuder to achieve the selective measurement. The other one is a technique for total HO2 loss rate measurement in the atmosphere by using laser-flash photolysis and LIF detection of HO2. Generated HO2 radicals by laser-flash photolysis react with ambient reactive species such as NOX in the reaction tube. HO2 loss is measured using LIF at 308 nm coupled with chemical conversion with NO.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le métabolisme de l'oxygène conduit à la formation d'espèces chimiques oxydantes, capables de provoquer l'oxydation de nombreux composants cellulaires, dont les résidus cystéines des protéines. L'oxydation du résidu cystéine est contrôlée par un système de réduction composé de deux branches distinctes, appelées la voie des thioredoxines et la voie du glutathion. Ces deux voies utilisent la chimie redox du soufre de la cystéine pour réduire les cystéines oxydées, avec des électrons fournis par le NADPH. Notre travail a consisté à étudier l'état d'oxydation des résidus cystéines de la cellule et la contribution respective des mécanismes opérant le contrôle de l'état redox des thiols. Pour cela, nous avons exploité les approches génétiques chez S.cerevisiae, et les avons couplés à une approche protéomique d'identification des thiols oxydés.<br />Ce travail nous a permis d'identifier de nombreuses protéines cytoplasmiques portant un ou plusieurs résidus cystéine oxydés et d'établir une différence frappante entre les voies des thioredoxines et du glutathion dans le contrôle de l'état redox des thiols intracellulaires. Au cours de notre travail, nous nous sommes également intéressés à la superoxyde dismutase, une protéine cytoplasmique, que nous avons identifié comme oxydée constitutivement. Nous avons étudié le mécanisme d'oxydation de Sod1, et avons observé que celui-ci semble se dérouler dans l'espace intermembranaire mitochondrial et fait intervenir une oxydase spécifique des thiols

Les investigations menées après attentat par les services de police technique et scientifique ont pour but d'identifier la composition de la charge explosive employée, mais la tâche peut se révéler particulièrement difficile d'un point de vue analytique. En effet, les résidus de charge explosive sont le plus souvent présents à l'état de traces dans des matrices variées et complexes, d'où la nécessité de disposer de protocoles analytiques performants et rapides. Ces travaux ont donc tout d'abord consisté à développer trois méthodes par électrophorèse capillaire pour l'analyse (i) d'anions inorganiques avec un électrolyte de forte force ionique à base de chromate, puis (ii) de cations inorganiques avec une capillaire modifié par une double couche et un électrolyte à base de guanidine, et enfin (iii) d'anions et de cations inorganiques simultanément qui sont spécifiques à l'analyse des résidus récoltés après explosion d'un mélange acide-aluminium. La seconde partie de ce travail a été dédiée à l'analyse par électrophorèse capillaire de carbohydrates, composés pouvant entrer dans la composition de charges explosives artisanales. Un électrolyte de séparation très alcalin, à base de soude, a permis de séparer, mais aussi de détecter les carbohydrates via une réaction photochimique se déroulant lors du passage des analytes dans la fenêtre du détecteur, l'espèce détectée étant selon nos hypothèses sous la forme de malonaldéhyde ou d'un composé voisin. Une séparation en moins de 20 min de neuf carbohydrates a été finalement optimisée à l'aide d'une approche multivariée et d'une analyse de désirabilité. Cette méthode a été validée et appliquée notamment à des analyses d'échantillons récoltés après une simulation d'attaque suicide. Enfin, le développement d'une méthode d'analyse de l'eau oxygénée, grâce à sa complexation avec les ions borate, a été réalisé. Ce composé entre dans la composition d'explosifs à base de peroxyde et son analyse ouvre des perspectives intéressantes pour l'analyse des explosifs à base de peroxydes par électrophorèse capillaire. Toutes les méthodes, ainsi développées, ont été validées et appliquées avec succès à des échantillons réels. L'électrophorèse capillaire apparaît alors comme une technique de grand intérêt, complémentaire de la chromatographie ionique ou de la chromatographie sur couche mince.

Thèse de doctorat : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie : Strasbourg 1 : 2007. Thèse de doctorat : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie : Sofia - Bulgarie : 2007. / Thèse soutenue en co-tutelle. Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 143-155.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Première partie: Synthèse totale des plakortones A, B et E Les plakortones A-G font partie d'une famille de lactones isolées en 1996, 1999 et 2001 des éponges de mer. Toutes les plakortones sont caractérisées par une chaîne latérale de 8 à 12 carbones. De plus, les plakortones A-F possèdent une structure nouvelle et originale composée d'un noyau tétrahydrofuryllactone bicyclique comprenant deux centres asymétriques quaternaires. Notons que la chaîne latérale des plakortones A et B est plus complexe que celle du plakortone D et que celle du plakortone E est la plus courte. En plus de leur structure intéressante, les plakortones A-D sont des activateurs de la pompe ATPase cardiaque SR-Ca21 et pourraient servir de composés guides pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, la première cause de mortalité dans les pays industrialisés Les travaux initiaux effectués dans notre groupe de recherche ont mené à la synthèse du plus simple membre des plakortones A-F, le plakortone D, et ont permis d'en élucider la configuration relative et absolue. Des études de synthèse ainsi que des synthèse totales des plakortones D, E et G ont aussi été effectuées et publiées par d'autres groupes. Cependant, aucune synthèse des plakortones A et B n'ont été rapportée jusqu'à maintenant, tandis que le plakortone E n'a été synthétisé que sous forme racémique. De plus, notons que les synthèses des plakortones D et E sont non stéréosélectives. Cette thèse décrit la première synthèse totale asymétrique des plakortones A, B et E. Leur noyau bicyclique ainsi que chacune des chaînes latérales ont été construits de manière hautement stéréosélective. Pour ce faire, de nouvelles et efficaces méthodologies, ainsi que des améliorations à des méthodes existantes, ont été élaborées. Par exemple, une nouvelle méthode permettant la réduction chimio- et régiosélective des 2,3-époxy alcools a été développée spécifiquement pour la construction de la chaîne latérale du plakortone B. De plus, l'adaptation d'une méthode publiée récemment pour le transfert de chiralité 1,3 a permis la synthèse stéréosélective de la double liaison trisubstituée retrouvée dans la chaîne latérale du plakortone A. Finalement, ces travaux ont permis d'établir sans ambiguïté la stéréochimie relative et absolue des plakortones A, B et E. De plus, ils ont aussi permis la synthèse de quelques nouveaux analogues de ces produits naturels. Deuxième partie: Synthèse de peroxydes cycliques par la réaction de métathèse des oléfines Le nombre grandissant de produits naturels comprenant un peroxyde cyclique et possédant des propriétés biologiques utiles a rapidement capturé l'attention des chimistes travaillant dans le domaine de la synthèse et de la médecine. Cependant, dû à l'instabilité intrinsèque des peroxydes, la synthèse de ces produits demeure un défi de taille, spécialement lorsque le groupement peroxyde est partie prenante d'un cycle de moyenne taille. Au cours des dernières années, la métathèse des oléfines s'est révélée une méthode attrayante pour la synthèse de divers composés cycliques et, en raison de sa tolérance avec plusieurs groupements fonctionnels, a été employée de manière extensive pour la synthèse totale. Une nouvelle route permettant la synthèse de peroxydes cycliques via la réaction de métathèse des oléfines sera présentée. Tirant profit de cette méthode et du catalyseur au molybdène de Shrock, des peroxydes cycliques comprenant de 6 à 8 membres ont été synthétisés avec un rendement atteignant les 95%. Notons que cette méthode s'est avérée particulièrement efficace pour la construction de peroxydes cycliques à 8 membres et qu'une explication de ce phénomène via le mécanisme réactionnel de la métathèse a été fournie dans cette thèse. Finalement, une nouvelle et avantageuse procédure faisant appel à un agent de transfert de phase (Bu4NBr) pour l'allylation et l'alkylation en milieu basique des hydroperoxydes a été développée afin de faciliter l'accès aux précurseurs de la réaction de métathèse. Troisième partie: Synthèse stéréosélective du (+)-zérumin B, un diterpènoïde aux propriétés anticancéreuses La synthèse efficace du (+)-zérumin B, un agent anticancéreux, a été effectuée via l'addition stéréosélective d'un nouveau silyloxyfuryltitanium au y-bicyclohomofarnésal. Des travaux initialement effectués dans notre groupe ont établi la stéréochimie relative au carbone C-12 par une route modestement sélective ayant mené au 12-ép/-zérumin B et au zérumin B à partir du (-)-sclaréol. Le présent travail a résolu ce problème de stéréochimie et a permis d'obtenir l'isomère désiré avec une bonne stéréosélectivité. Une route alternative pour la synthèse rapide et efficace du y-bicyclohomofarnésal à partir du (+)- sclaréolide, un produit commercialement disponible, a aussi été élaborée. En plus de clarifier la stéréochimie du zérumin B, nous avons aussi réussi à corriger la structure d'un prétendu nouveau diterpènoïde isolé de la plante médicinale Renealmia alpinia. La nouvelle procédure expérimentale ayant permis l'addition stéréosélective du silyloxytitanium au y-bicyclohomofarnésal a aussi servi à améliorer l'efficacité globale de notre deuxième génération de la synthèse totale du dysidiolide. Finalement, la première synthèse totale du produit naturel villosin a été accomplie en deux étapes à partir du y-bicyclohomofarnésal par l'aldolisation régiosélective d'un 2-furanolate de bore généré in situ, suivi d'une élimination p. Notons que cette synthèse a été effectuée dans le contexte d'investigations parallèles ayant pour but l'assemblage stéréocontrôlé du zérumin B. / Part One: Total Synthesis of Plakortones A, B and E Plakortones A-G are a family of bioactive lactones isolated from marine sponges in 1996, 1999 and 2001. Ail plakortones feature an 8 to 12-carbon side chain, while plakortones A-F share a novel bicyclic tetrahydrofuryllactone core containing two quaternary stereocenters. Plakortones A and B possess more complex side-chains than plakortone D, while plakortone E has a shorter side chain than the others. Significantly, plakortones A-D are potent activators of cardiac SR-Ca2+-pumping ATPase, and may thus represent new leads for the treatment of heart failure which is the leading cause of death in most industrialized countries. Previous work in our group led to the total synthesis of plakortone D which is the simplest member among plakortones A—F. This synthesis allowed the complete elucidation of the stereostructure (absolute and relative configuration) of plakortone D. Model studies and total syntheses of plakortones D, E and G have been published by other groups. However, no total synthesis of plakortones A or B has been reported thus far, while plakortone E has only been synthesized in racemic form. Moreover, the published syntheses of plakortones D and E are non-stereoselective. This thesis describes the first enantioselective total synthesis of plakortones A, B and E. Both the bicyclic core and individual side-chains are constructed in highly enantioselective fashion. Powerful new methodologies along with some improvements over previous methods are described. For example, a new method for chemo- and regioselective reduction of the 2,3-epoxy alcohol moiety was developed specifically for constructing the plakortone B side-chain. Moreover, adaptation of a recently published method for 1,3-chirality transfer allowed the stereocontrolled elaboration of the E-disposed trisubstituted double bond found in the side-chain of plakortone A. The present work unambiguously established the relative and absolute stereochemistry of plakortones A, B and E. It also made available some new analogues of the natural products. Part Two: Synthesis of Cyclic Peroxides by Ring Closing Metathesis The growing inventory of naturally occurring cyclic peroxides with potentially useful biological properties has captured the attention of synthetic and medicinal chemists. Due to the inherent instability of the peroxide group, the synthesis of such compounds is a challenging undertaking, especially when the peroxide moiety is part of a medium-sized ring. Ring closing metathesis (RCM) has emerged in recent years as an attractive avenue to various types of cyclic compounds, and is finding extensive applications in total synthesis due to the tolerance of many functional groups. A new pathway to cyclic peroxides based on RCM is described. Using Shrock's Mo based catalyst, a number of 6 to 8-membered cyclic peroxides were synthesized in yields of up to 95%. This method proved especially efficient for constructing 8-membered cyclic peroxides. A mechanistic rationale for this is provided in the thesis. A new, advantageous procedure for the allylation/alkylation of hydroperoxides under basic conditions, that makes use of a phase transfer catalyst (Bu4NBr), was developed in order to facilitate access to the requisite RCM-precursors. Part Three: Synthesis and Stereochemistry of (+)-Zerumin B & Beyond An efficient synthesis of the antitumor diterpenoid (+)-Zerumin B was achieved through the stereoselective addition of a new silyloxyfuryltitanium reagent to y-bicyclohomofarnesal. Previous work in our group established the relative stereochemistry at C-12 by a modestly stereoselective route to 12-ep/-zerumin B and zerumin B, starting from (-)- sclareol. The present work solved the stereochemical problem, allowing stereocontrol in the desired direction, and further established an alternative, highly efficient route to the penultimate intermediate (y-bicyclohomofarnesal) from commercially available (+)- sclareolide. In addition to clarifying the stereostructure of zerumin B, we were also able to correct the proposed structure of a purportedly new, unnamed diterpenoid from the medicinal plant Renealmia alpinia. The new expérimental procedure developed for attaining stereoselectivity in the silyloxyfuryltitanium addition to y-bicyclohomofarnesal, also served to improve the overall efficiency of our second generation total synthesis of dysidiolide. Finally, the first synthesis of the natural product villosin was achieved in only two steps from y-bicyclohomofarnesal by regiocontrolled aldolization with an in situ generated boron 2-furanolate, and p-elimination. This particular synthesis was carried out in the context of parallel investigations toward the stereocontrolled assembly of zerumin B.

Dans ce mémoire de thèse sont décrits nos efforts synthétiques qui ont conduits à la première synthèse totale de deux produits naturels isolés d’éponges marines du genre Plakortis. Deux approches synthétiques des plakortolides ont été successivement étudiées pour finalement aboutir à la synthèse de la plakortolide I qui comporte un cycle endoperoxide à 6 chainons (1,2-dioxane). La première approche qui est une extension d’une méthode développée au laboratoire consistait à créer le cycle 1,2-dioxane par une ouverture intramoléculaire d’un époxyde vinylique par un groupement hydroperoxyde en β de l’époxyde. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la préparation d’un intermédiaire de synthèse, un alkoxyméthylhexa-2,5-dien-1-ol. Nous avons aussi tenté de créer le cycle 1,2-dioxane par une double ouverture d’un di époxyde 1,5 par de l’eau oxygénée. Nous avons ensuite modifié notre stratégie de synthèse en introduisant au début de la synthèse la chaine latérale de la plakortolide I en partant de la R-épichlorhydrine commerciale. Nous avons ainsi synthétisé le β-hydroperoxy vinyl époxyde trisubstitué, précurseur du cycle 1,2-dioxane. Lors de cette synthèse, nous avons mis au point une méthode efficace et chimiosélective de méthylenation d’une cétone en présence d’un ester utilisant le réactif de Nysted catalysé par Ti(OiPr)2Cl2. La seconde approche du système bicyclique peroxylactone fait appel à une addition de Michael intramoléculaire d’un hydroperoxyde sur la double liaison d’un buténolide. Cette voie fut couronnée de succès car la (-)-ent-plakortolide I et la seco-plakortolide E ont été synthétisées / In this thesis manuscript are described our synthetic efforts and the first total synthesis of two natural products isolated from the sponges of the genus Plakortis. In total, two different synthetic approaches were studied to finally accomplish the synthesis of plakortolide I. The first approach is an extension of the method developed by our group which consists in the creation of the 1,2-dioxane cycle by intramolecular opening of vinyl epoxide with β-hydroperoxy group. Firstly, we was interested in the preparation of alkoxymethylhexa-2,5-dien-1-ol. We have also tried to create the 1,2-dioxane cycle by double opening of bis-1,5-epoxide with hydrogen peroxide. Further more we have synthesised trisubstituted β-hydroperoxy vinyl epoxide, precursor of 1,2-dioxan ring, from R-epichlorohydrin. During this synthesis a procedure of chemoselective methylenation of ketone in the presence of epoxide by Nysted reagent and Ti(OiPr)2Cl2 was developed. Finally, (-)-ent-plakortolide I and seco-plakortolide E were synthesised by intramolecular Michael addition of hydroperoxide to double bond of the butenolide moiety