Les ciliopathies rétiniennes sont un groupe de maladies rares causés par des mutations de gènes ciliaires. Les défauts des gènes ciliaires peuvent causer des défauts de trafic de protéines et induit l'apoptose des cellules photoréceptrices causés par le stress du réticulum endoplasmique (RE). On a étudié ciliopathies rétiniennes par modèle mourin, amaurose congénitale de Leber, rétinopathie pigmentaire liée à l’X, syndrome de Bardet-Biedl, syndrome d’Alström. Les souris Bbs1-/- , Bbs10-/- et CEP290-/- ont monté une diminution de la fonction rétinienne et sont causée par ER stress. Les souris Rd9/y et Alms1foz/foz présentent une apparition tardive et avec un faible taux de dégénérescence rétinienne et ils pourrait être causée par d'autres mécanismes. Le traitement GV-Ret basé sur le stress du RE pourrait sauver à la fois la fonction de et la morphologie de la rétine dans souris BBS. / Retinal ciliopathies are a group of rare diseases caused by mutations of ciliary genes. Defects in ciliary genes can cause defects in proteins traffics and induces apoptosis of photoreceptor cells caused by stress of the endoplasmic reticulum (ER) .We studied retinal ciliopathies by mice models, Leber congenital amaurosis, Xlinked retinitis pigmentosa, Bardet-Biedl syndrome and Alström Syndrome. The Bbs1-/-, Bbs10-/- and CEP290-/- mice exhibited a decrease in retinal function caused by ER stress. Rd9/y and Alms1foz/foz mice showed a late onset and a low rate of retinal degeneration and they could be caused by other mechanisms. The GV-Ret treatment based on ER stress could save both the function and morphology of the retina in BBS mice .

L'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) est une monocouche formée de cellules hautement spécialisées et uniques dont les nombreuses fonctions servent à maintenir une vision adéquate. En revanche, ces fonctions spécifiques rendent les cellules de l’EPR particulièrement vulnérables au stress oxydant. Avec le vieillissement, les cellules de l’EPR peuvent dégénérer et devenir non-fonctionnelles, donnant lieu à plusieurs maladies telles que la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Dans les pays occidentaux, la DMLA est la principale cause de cécité et de déficience visuelle chez les personnes âgées. En fait, environ 90 % des patients atteints de la DMLA souffrent de la forme sèche, pour laquelle il n'existe aucun traitement. Des années de recherche ont établi que le stress oxydant est un contributeur majeur à la pathogenèse de la DMLA sèche. De nombreuses études ont montré que le stress oxydant induit les cellules de l’EPR à libérer des vésicules extracellulaires (VEs). Nos propres travaux ont démontré que les VEs peuvent induire le stress oxydant et la sénescence chez les cellules de l’EPR. Comme d'autres, nous avons constaté que les VEs étaient enrichis en microARNs. Grâce au séquençage d’ARN, nous avons identifié le let-7f comme étant l'un des microARNs les plus abondants contenus dans ces vésicules. L'objectif de ce mémoire a été l’exploration entre la relation let-7f et la dégénérescence des cellules de l’EPR. Nos résultats ont démontré une régulation et une augmentation de l’expression du let-7f dans les cellules de l’EPR sous stress oxydant, in vitro et in vivo. De plus, la surexpression du let-7f a généré un stress oxydant, le dysfonctionnement et la sénescence des cellules humaines de l’EPR (ARPE-19). De plus, l’inhibition du let-7f à protéger ces cellules contre les conséquences néfastes induites par l’iodate de sodium. En somme, les résultats de ce travail suggèrent fortement que le let-7f est impliqué dans la dégénérescence des cellules de l’EPR et pourraient aider à la découverte de nouveaux processus pertinents dans la pathogenèse de la DMLA sèche. / The retinal pigment epithelium (RPE) is a highly specialized and unique monolayer of cells whose many functions are vital for maintaining proper vision. In turn, these specific functions render RPE cells particularly vulnerable to oxidative injury. With age, RPE cells can degenerate and become dysfunctional, giving rise to various disorders such as age-related macular degeneration (AMD). In western countries, AMD is the primary cause of blindness and visual impairments in the elderly. In fact, approximately 90% of all AMD patients suffer from the dry form of the disease, for which there exist no approved treatment. Decades of research have established that chronic oxidative stress is a major contributor to the pathogenesis of dry AMD. Numerous studies have shown that oxidative stress induces RPE cells to release extracellular vesicles (EVs) which participate in cell-to-cell communication. Our recent work has demonstrated that EVs alone were sufficient in inducing oxidative stress and senescence in RPE cells. Consistent with others, we found that EVs released by RPE cells were enriched in microRNAs. RNA-sequencing identified let-7f as one of the most abundant miRNAs contained in these vesicles. Despite being one of the first miRNAs to be discovered, the role of let-7f in RPE cells has remained essentially unexplored. The aim of this dissertation was to investigate the relationship between let-7f and RPE cells in regards to their degeneration and dysfunction. Our results revealed that the expression of let-7f increased and was regulated by oxidative stress in RPE cells, in vitro and in vivo. In addition, let-7f overexpression promoted oxidative stress, cellular dysfunction and senescence in human RPE (ARPE-19) cells. Finally, inhibition of let-7f exhibited protective effects against sodium iodate-induced oxidative injury. Overall, the findings in this work provide strong evidence that let-7f is implicated in the degeneration of RPE cells and further mechanistic investigation may help to uncover novel insights into the genesis of dry AMD.

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