La stimulation magnétique répétitive transcrânienne (rTMS) du cortex moteur à visée antalgique réunit deux conditions extrêmement intéressantes: un accès non invasif à une cible corticale éloquente et, par la modulation de son activité, la possibilité d'influencer le transfert et l'intégration du message nociceptif. L'objectif de cette thèse est d'évaluer comment une approche de recherche clinique permet à la fois de progresser dans la compréhension des mécanismes qui sous-tendent l'effet antalgique de la rTMS et d'optimiser cet effet chez le patient. Une première étude paramétrique, concernant la technique de stimulation, a montré que l'orientation du courant était cruciale pour le développement d'un effet antalgique, l'orientation la plus favorable étant celle activant des interneurones corticaux. Nous n'avons toutefois pas objectivé de modification spécifique d'une composante sensorielle de la douleur en rapport avec cet effet local, ni une influence liée au caractère somatotopique de la stimulation. Ainsi, l'efficacité de la stimulation ne semble pas tributaire de sa localisation en regard de la représentation corticale du territoire douloureux. L'action sur la composante sensorielle de la douleur n'expliquant pas à elle seule l'effet antalgique de la rTMS, nous avons analysé les interactions entre effet antalgique et effet placebo : la rTMS a une efficacité propre, indépendante de l'effet placebo et lorsqu'elle est efficace, elle majore l'effet d'une séance placebo réalisée par la suite, par un phénomène de conditionnement. La rTMS active facilite les mécanismes de contrôle central de la douleur grâce à ses connexions à distance et à son action sur les systèmes endorphiniques, également impliqués dans l'effet antalgique du placebo. A la lumière de ces résultats, nous avons analysé les critères cliniques sur lesquels reposent l'efficacité à long terme des procédures de stimulation épidurale antalgique du cortex moteur et la valeur prédictive de la rTMS: l'efficacité de la rTMS apparaît comme un marqueur utile pour prédire l'efficacité au long cours de la stimulation corticale épidurale, lorsque la douleur est évaluée non seulement dans sa dimension sensorielle pure mais également à travers son retentissement psychologique global. L'ensemble de ces travaux suggère une action multiple de la rTMS s'exerçant probablement dans les 3 sphères (sensori-discriminative, affective et cognitive) qui sous- tendent la perception et le vécu de la douleur chronique / Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) of the motor cortex allows a non- invasive access to an eloquent cortical area and, by the modulation of its activity, the possible interference with central integration of pain. ln this thesis we have applied clinical research methods to enhance the understanding of the mechanisms of pain relief by rTMS and to optimize its clinical effect in chronic pain patients. A first parametrical study, concerning technical aspects of the stimulation, showed the crucial role of current orientation to increase the magnitude of analgesic effects, a postero-anterior orientation promoting interneuronal activation being superior to a latero-medial direction. We found neither a selective modification of sensorial component of pain nor a somatotopic effect of the stimulation: indeed, rTMS analgesic efficacy was not dependent upon stimulation being applied to the cortical representation of the painful territory. The impossibility to explain the whole analgesic effect of rTMS by an isolated modulation of sensory components of pain prompted us to study the interactions between real and placebo rTMS analgesic effects. Active rTMS has a specific analgesic effect, and, when efficacious, it was able to enhance the placebo effect of subsequent sham stimulation. The value of rTMS to adequately predict the long-term efficacy of invasive motor cortex epidural stimulation (surgically implanted MCS) was assessed in a further study. The analgesic efficacy of single-point rTMS proved to be useful to predict the long-term outcome of surgically implanted MCS, provided that such outcome assessment was not exclusively founded on pain intensity but also on the psychological consequences of chronic pain. These results suggest that rTMS exerts its analgesic effects at multiple levels, and probably modifies the 3 different spheres (sensori-discriminative, affective and cognitive) at the origin of perception and consequences of chronic pain in daily life

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Introduction : Le syndrome de l’apnée obstructive du sommeil (SAOS) est un trouble très prévalent chez les patients atteints du diabète de type 2 (DT2) et la littérature préconise un lien étroit entre le SAOS et la dysfonction glycémique. Cependant, les essais randomisés actuels évaluant le traitement du SAOS et les effets métaboliques chez les patients diabétiques sont limités au traitement par pression positive continue (PPC) – parcontre, une limitation majeure de ces études est une faible compliance. L’orthèse d’avancée mandibulaire (OAM) est une option de traitement alternative pour le SAOS qui est généralement mieux tolérée et acceptée par les patients que la PPC. Objectifs : L’objectif principal de cette étude est d’évaluer si un traitement de 3 mois avec une OAM améliore le contrôle glycémique chez les patients atteints du SAOS et le DT2 comparé à celui avec un appareil placébo. Les objectifs secondaires sont : 1) d’évaluer la faisabilité d’une OAM comme traitement du SAOS chez une population diabétique, 2) comparer les effets secondaires subjectifs ressentis lors du port de l’OAM ou de l’appareil placébo, 3) comparer les changements subjectifs dans la qualité de vie et sommeil avec les deux appareils, 4) comparer la compliance subjective et objective dans les deux groupes. Méthodes : 17 patients ont participé à cette étude pilote contrôlée et randomisée comparant le traitement du SAOS à l'aide d’une OAM (Somnodent®, n=7) et d'un appareil placébo (appareil Essix® mandibulaire, n=10). Des échantillons de sang mesurant le contrôle glycémique par les taux d'hémoglobine glyquée ont été prélevés avant et après le traitement. Trois polysomnographies ont été réalisées (au départ, après une période de titration de 2 mois et après une période de traitement de 3 mois). Tous les patients ont répondu à un questionnaire sur les effets indésirables après la période de titration. Les questionnaires suivants ont été comparés avant (V1), pendant (V4) et après (V6) le traitement : échelle de somnolence d’Epworth (ESS), questionnaire sur les résultats fonctionnels du sommeil (FOSQ), indice de qualité du sommeil de Pittsburg (PSQI), et l'échelle hospitalière d'anxiété et de dépression (HADS). Les patients ont rapporté leur compliance subjective dans un journal quotidien, et la compliance objective a été mesurée par une micropuce. Résultats : Aucune différence significative n'a été observée pour l’hémoglobine glycquée après 3-mois de traitement entre les deux groupes (p =0.75). L’OAM a présenté une diminution significative du SAOS mesurée par l'indice d'apnée-hypopnée (p =0.02) et l'indice de désaturation en oxygène (p =0.02). Aucune différence significative n'a été constatée lors de la comparaison des questionnaires sur les effets secondaires entre les groupes, plus précisément pour l'inconfort au niveau des mâchoires (p =0.15) et des changements occlusaux (p =0.41). La fréquence des complications était faible dans les deux groupes et n'a montré aucune différence significative (p =1.00). La satisfaction globale des patients était élevée dans les deux groupes et ne montrait aucune différence significative (p =1.00). Les deux groupes ont présenté des améliorations significatives des scores FOSQ (p =0.004 entre V1-4 et p =0.026 entre V1-6), des diminutions significatives pour ESS (p =0.023 entre V1-4), des diminutions significatives des scores d'anxiété (p =0.003 entre V1-4 et p =0.041 entre V1-6), ainsi qu’une diminution significative des scores de dépression (p =0.025 entre V1-6). Les patients du groupe avec OAM ont sur-rapporté de façon significative leur compliance subjective par rapport à la compliance objective mesurée par les micropuces (p =0.02). Conclusion : L’OAM est un traitement faisable pour le traitement du SAOS chez les patients atteints du DT2 et a démontré des effets secondaires minimes et un taux de satisfaction élevé. Un « effet placébo » important a été observé avec l’appareil placébo, ce qui souligne l’importance des études randomisées et contrôlées dans le domaine du traitement du SAOS. Les micropuces utilisées pour mesurer la compliance objective offrent des données plus fiables que les rapports subjectifs des patients. D'autres essais randomisés et contrôlés à grande échelle sont nécessaires, et des analyses futures d’un système de mesure de glucose en continue pourrait être plus précis pour évaluer les effets de l’OAM sur le contrôle glycémique ; l’investigation de phénotypes métaboliques chez certains patients qui pourraient mieux répondre au traitement de leur SAOS serait aussi important. / Introduction: Obstructive sleep apnea (OSA) is a disorder that is highly prevalent among patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and the literature supports a strong link between OSA and glucose dysregulation. However, current randomized trials assessing the effect of OSA treatment on metabolic outcomes have been limited to continuous positive airway pressure (CPAP) therapy, and one of the main limitations of these studies is poor compliance. A mandibular advancement device (MAD) is an alternative treatment option for OSA that is generally better tolerated and accepted by patients than CPAP. Objectives: The main objective of this study is to evaluate if 3 months of treatment with a MAD will improve glycemic control in patients with OSA and T2DM as compared to a Placebo Device. Secondary objectives will be: 1) to evaluate the feasibility of a MAD to treat sleep apnea in a diabetic population, 2) to compare subjective side effects of the MAD and Placebo Device, 3) to compare subjective changes in quality of life and sleep with both devices, and 4) to compare subjective and objective compliance in both groups. Methods: 17 patients participated in this randomized controlled pilot study, comparing treatment of OSA using a MAD (Somnodent, n=7) and a placebo device (mandibular Essix, n=10). Blood samples measuring glycemic control by glycated hemoglobin levels were collected before and after treatment. Three polysomnographies were performed (at baseline, after a 2-month titration period and after a 3-month treatment period). All patients answered a side-effects questionnaire after the titration period, and the following questionnaires were compared before (V1), during (V4) and after treatment (V6): Epworth Sleepiness Scale (ESS), the Functional Outcomes of Sleep Questionnaire (FOSQ), the Pittsburg Sleep Quality Index (PSQI), and the Hospital Anxiety and Depression Scale. Patients recorded subjective compliance in a daily journal, and objective compliance was measured by a microchip. Results: No significant difference was found in glycated hemoglobin levels between groups (p=0.75). The MAD group showed a significant decrease in OSA as measured by the Apnea-Hypopnea Index (p=0.02) and the Oxygen Desaturation Index (p=0.02). No significant difference was found when comparing Side Effects Questionnaires between groups, more specifically for discomfort in jaws (p=0.15) and changes in occlusion (p=0.41). Frequency of complications were low in both groups and showed no significant differences (p=1.00). Overall patient satisfaction was high in both groups and showed no significant differences (p=1.00). Both groups showed significant improvements in FOSQ scores (p=0.004 between V1-4, and p=0.026 between V1-6), significant decreases in ESS (p= 0.023 between V1-4), significant decreases in Anxiety scores (p=0.003 between V1-4, and p=0.041 between V1-6), as well as a significant decrease in Depression scores (p=0.025 between V1-6). Patients in the MAD group significantly over-reported their subjective compliance as compared to the objective compliance measured by a microchip (p=0.02). Conclusion: MAD is a feasible treatment for OSA in patients with T2DM as it was able to significantly improve OSA while demonstrating high overall satisfaction and minimal complications. A strong “placebo effect” was noted with the Placebo Device and reinforces the importance of randomized and controlled studies in the field of OSA treatment. Microchips to measure objective compliance should be used as they offer more reliable data than subjective records. Further large-scale randomized and controlled trials are required, as well as future analyses of Continuous Glucose Monitoring Systems which may allow for more precise evaluation of glycemic outcomes; investigating possible metabolic phenotypes in patients which may respond better to OSA treatment will be important.