Reproduction de : Thèse d'exercice : Pharmacie : Nantes : 2007. / Bibliogr.

Les infections fongiques sont une complication fréquente des patients d’hématologie et en particulier des patients ayant reçu un greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). L’objectif de ce travail était d’identifier les facteurs de risque d’infections fongiques intrinsèques et la transmission.Nous avons d’abord étudié l’aspergillose invasive (AI) qui est l’infection fongique la plus fréquente chez les greffés de CSH en croisant les données du registre européen des greffés ProMise et la base de données de l’étude prospective SAIF. Nous avons mené une étude cas-témoins nichée dans une cohorte de 185 cas et 651 témoins appariés. Les facteurs associés à la survenue d’une aspergillose étaient l’irradiation corporelle totale, une GvH aiguë de grade ≥2 et la rechute de l’hémopathie. Trente-cinq cas étaient précoces (<J40), 33 tardifs (entre J40 et J100) et 117 très tardifs (>J100). Le facteur associé à la survenue d’une AI précoce était l’absence de prise de greffe. Le facteur associé à la survenue d’une AI tardive était la GvH aiguë de grade 3-4. Les facteurs associés à la survenue d’une AI très tardive étaient la GvH aiguë de grade ≥2, la rechute et la neutropénie secondaire. Tous les facteurs pré-greffe étaient effacés par les facteurs post-greffe.Puis nous avons étudié la transmission d’infection fongique par l’étude d’une épidémie de pneumocystose survenue dans le service. Douze cas de pneumocystose sont survenus en 7 mois dans le service soir beaucoup plus qu’au cours des années précédentes. L’analyse moléculaire a permis de montrer que 4 cas appartenaient au même génotype, qui est un génotype rare jamais décrit dans une série de plus de 300 génotypes en Europe. La carte de transmission a permis de constater que ces 4 patients se sont rencontrés uniquement en hôpital de jour. Cette étude est la première démonstration moléculaire d’une épidémie de pneumocystose dans un service d’hématologie. / Fungal infections are a common complication of hematology patients and especially in hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) recipients. The objective of this work was to identify intrinsic risk factors for fungal infections and transmission.We first studied invasive aspergillosis (IA), which is the most common fungal infection after HSCT by crossing data from the European HSCT registry ProMise and the prospective study database SAIF. We conducted a nested case-control study in a cohort of 185 cases and 651 matched controls. Factors associated with onset of aspergillosis were total body irradiation, acute GVHD grade ≥2, and relapse of the underlying disease. Thirty-five IA were early (<D40), 33 late (between D40 and D100) and 117 very late (> D100). The factor associated with the occurrence of an early IA was the absence of engraftment. The factor associated with the occurrence of late IA was acute grade 3-4 GvH. Factors associated with the occurrence of very late IA were acute GVHD grade ≥2, relapse, and secondary neutropenia. All pre-transplant factors were supplanted by post-transplant factors.Then we studied the transmission of fungal infection by studying a pneumocystosis outbreak occurring in the hematology department. Twelve cases occurred within 7 months. Molecular analysis showed that 4 of them belonged to the same genotype, which is a rare genotype never described in a series of more than 300 genotypes in Europe. The transmission map permitted to identify that these 4 patients met only in the daycare center. This study is the first molecular demonstration of a pneumocystis outbreak in a hematology ward.

Depuis la disponibilité des combinaisons antirétrovirales (cART) en 1996, l’incidence des infections opportunistes classantes SIDA (IO), dont la pneumocystose (PCP) a très fortement diminué. Malgré tout, chez les patients infectés par le VIH, la PCP était la 2ème IO la + fréquente en France en 2001-2003 et les infections fongiques, avec 1 million de nouveaux cas/an de cryptococcose, restent un problème de santé publique majeur au niveau mondial. Cependant, depuis l’ère des cART, très peu de recherches épidémiologiques sur les infections fongiques dans les pays industrialisés ont été entreprises. C’est dans ce contexte que nous avons mené une étude épidémiologique de 2 infections fongiques chez les patients infectés par le VIH en France sur la French Hospital Database on HIV ANRS CO4 (FHDH) : la pneumocystose et l’aspergillose invasive. Concernant la pneumocystose, sur la période 2004-2011, dans la base FHDH, la moitié des 1259 cas de PCP étaient survenus chez des patients qui avaient interrompus leur suivi, et, pour ceux qui avaient déjà eu une IO avant la PCP, leur mortalité était de 25% à 3 ans. Pour l’aspergillose invasive (AI), après un retour national aux dossiers des cas déclarés sur 20 ans sur la base FHDH, un comité d’experts a validé 242 cas d’AI. Les données montrent que, chez les patients infectés par le VIH, seulement la moitié des AI validées répondaient aux critères EORTC. La mortalité à 3 mois après une AI s’est améliorée après l’ère des cART et un rôle protecteur du voriconazole sur la survie à 3 mois a également été démontré pour la 1ère fois chez les patients infectés par le VIH. / The advent of combined antiretroviral therapy (cART) in 1996 resulted in a dramatic fall in the incidence of AIDS-defining illness (ADI), including Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP). Nevertheless, PCP was the second most frequent ADI in France in 2001-2003 and fungal infections remain a major threat for HIV-infected individuals worldwide. Epidemiological data on fungal infections in the late cART period in resource-rich settings are scarce. The purpose of our work was to study changes in the epidemiology of fungal infections among HIV-infected individuals in France in the late cART period, focusing on PCP and invasive aspergillosis (IA) in the French Hospital Database on HIV ANRS CO4 (FHDH). In the FHDH, during the 2004-2011 period, half of the 1259 PCP cases occurred among HIV-infected individuals who had waning adherence to care, and for those who had a prior ADI before PCP the 3-year mortality rate was 25%. For the second study on IA, a review committee validated IA cases among all the cases that included a diagnostic code for aspergillosis (ICD-9 or ICD-10) in the FHDH over a 20-year period. Our study demonstrated that only half of validated IA cases among HIV-infected individuals met EORTC criteria. The 3-months survival rate after IA diagnosis improved after the advent of cART and a protective role of voriconazole was observed in the period after 2001.