Thèse : Médecine : Paris : 1870.

Hypersensitivity pneumonitis (HP) is a pulmonary disease caused by repetitive exposure to some components of bioaerosols. HP is characterized by neutrophil recruitment in the airways, B cell-enriched tertiary lymphoid tissue formation in the lung and antigen-specific antibody accumulation that can lead to pulmonary fibrosis. HP diagnosis is challenging since causal agent cannot be identified in 30% of cases and there is no distinct clinical sign for the disease. Given the late diagnosis and the inability of current treatment to restore normal lung function in chronic HP, there is no effective treatment for chronic HP. The objective of this thesis was to improve the knowledge on persistent inflammation mechanisms in HP and to identify new therapeutic targets. Sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1P₁) modulators control lymphocyte migration between lymphoid organs and are currently used or under investigation to treat some inflammatory diseases. The objective of the first study was to determine the impact of S1P₁ modulators on experimental HP progression. Mice were exposed three consecutive days a week for three weeks to the immunogen archaea Methanosphaera stadtmanae (MSS) and treated with an S1P₁ agonist, RP001. In experimental HP, RP001 prevents neutrophil recruitment, TLT reactivation and antigen-specific antibody accumulation induced by MSS rechallenge. Because HP is caused by environmental agents, patients are exposed to both T-dependent and T-independent antigens. Thereby, in a second study, the objective was to evaluate the impact of T-independent antigen on experimental HP. In MSS-sensitized mice, lipopolysaccharide (LPS) challenge induces an increase in neutrophilic inflammation, activates pulmonary lymphocytes and induces MSS-specific IgG1 accumulation in the bronchoalveolar lavage. Since we showed that S1P₁ ligands interfere with antigen-specific antibody accumulation, the second objective of this study was to determine the impact of S1P₁ ligands on T-independent antigen-induced B cell activation and functions. An S1P₁ agonist inhibits LPS-induced cytokine release and co-stimulatory molecule increase leading to a decrease in their ability to activate T cells. Even though it is assumed that B cells and their production of soluble mediators are central to HP pathogenesis, few studies were interested in their regulation in this disease. In a third study, the objectives were to characterize circulatory lymphocyte sub-populations in HP and to determine the impact of S1P₁ ligands on human B cell activation induced by T-independent antigens. Venous blood of ten chronic HP patients and ten control subjects paired for age, sex and smoking status were analyzed. The proportion of circulating memory B cells are reduced, and B cell-related soluble mediators are increased in chronic HP patients compared to control subjects, while T cell populations were similar between the two groups. Furthermore, an S1P₁ ligand prevents co-stimulatory molecule increase and cytokine release (TNF, IL-6), which is insensitive to dexamethasone. In conclusion, we unravel circulating B cell alterations in chronic HP patients. We also identify two potential actors implicated in HP pathogenesis, the T-independent response and the S1P₁ modulators. We showed that an S1P₁ agonist prevents the reactivation of experimental HP and inhibits T-independent antigen induced B cell functions. Thus, this thesis improves the knowledge regarding persistent inflammation in HP and identifies the S1P₁ receptor as a potential target to interfere with HP-related B cell functions.

Thèse d'exercice : Médecine. Pneumologie : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 45-49.

Pas de résumé français / Pas de résumé anglais

La pneumopathie d'hypersensibilité (PHS) est une maladie pulmonaire interstitielle caractérisée par des poussées d'inflammation neutrophilique. Les lymphocytes T auxiliaires(CD4) sont suffisants pour le développement de la PHS et, de ce fait, une majorité des études sur la maladie porte sur ce type cellulaire. Malgré tout, les connaissances dans la PHS n'ont pas permis le développement de thérapies efficaces dans les stades chroniques de la maladie et un manque dans les connaissances est présent quant aux autres cellules immunes impliquées dans la PHS comme les lymphocytes B. Ce mémoire visait donc à approfondir les contributions respectives des lymphocytes B et leur collaboration avec les lymphocytes T dans le développement et l'exacerbation de la PHS expérimentale. En utilisant des modèles de transferts de lymphocytes fonctionnels à des souris sans lymphocytes matures, de déplétion partielle des lymphocytes B aux poumons et d'injections d'anticorps déplétants ou bloquants en phase d'exacerbation, ce mémoire met en évidence que les lymphocytes B sont nécessaires à l'induction et à l'exacerbation maximale de la PHS. De plus, il fait ressortir que la réduction partielle des lymphocytes B ne permet pas d'interférer avec le développement de la PHS ni de réduire l'inflammation lors des exacerbations. Cependant, quand la PHS est déjà établie, la co-modulation des lymphocytes T et B permet de mieux inhiber son exacerbation, comparativement à la modulation des lymphocytes T seule. / Hypersensitivity pneumonitis (HP) is an interstitial lung disease characterized by flare-ups of neutrophilic inflammation. T-helper cells (CD4) are sufficient for HP development and therefore, a majority of studies of the disease focus on this cell type. However, the knowledge in HP has not allowed the development of effective therapies in the chronic stages of the disease and a gap in the comprehension of other immune cells involved in HP such as B cells is present. This master's thesis, therefore, aimed to further investigate the respective contributions of B cells and their collaboration with T cells in the development and exacerbation phases of experimental HP. Here, using models of functional lymphocyte transfers to mice without mature lymphocytes, of partial B-cell depletion in the lungs, and of depleting or blocking antibody injections in the exacerbation phase, we demonstrate that although B-cells are required for the induction and maximal exacerbation of HP, partial B-cell depletion does not reduce the HP-associated inflammation. However, co-modulation of T and B cells better inhibits its exacerbation.

La pneumopathie d'hypersensibilité (PHS) est une maladie pulmonaire interstitielle caractérisée par des poussées d'inflammation neutrophilique. Les lymphocytes T auxiliaires(CD4) sont suffisants pour le développement de la PHS et, de ce fait, une majorité des études sur la maladie porte sur ce type cellulaire. Malgré tout, les connaissances dans la PHS n'ont pas permis le développement de thérapies efficaces dans les stades chroniques de la maladie et un manque dans les connaissances est présent quant aux autres cellules immunes impliquées dans la PHS comme les lymphocytes B. Ce mémoire visait donc à approfondir les contributions respectives des lymphocytes B et leur collaboration avec les lymphocytes T dans le développement et l'exacerbation de la PHS expérimentale. En utilisant des modèles de transferts de lymphocytes fonctionnels à des souris sans lymphocytes matures, de déplétion partielle des lymphocytes B aux poumons et d'injections d'anticorps déplétants ou bloquants en phase d'exacerbation, ce mémoire met en évidence que les lymphocytes B sont nécessaires à l'induction et à l'exacerbation maximale de la PHS. De plus, il fait ressortir que la réduction partielle des lymphocytes B ne permet pas d'interférer avec le développement de la PHS ni de réduire l'inflammation lors des exacerbations. Cependant, quand la PHS est déjà établie, la co-modulation des lymphocytes T et B permet de mieux inhiber son exacerbation, comparativement à la modulation des lymphocytes T seule. / Hypersensitivity pneumonitis (HP) is an interstitial lung disease characterized by flare-ups of neutrophilic inflammation. T-helper cells (CD4) are sufficient for HP development and therefore, a majority of studies of the disease focus on this cell type. However, the knowledge in HP has not allowed the development of effective therapies in the chronic stages of the disease and a gap in the comprehension of other immune cells involved in HP such as B cells is present. This master's thesis, therefore, aimed to further investigate the respective contributions of B cells and their collaboration with T cells in the development and exacerbation phases of experimental HP. Here, using models of functional lymphocyte transfers to mice without mature lymphocytes, of partial B-cell depletion in the lungs, and of depleting or blocking antibody injections in the exacerbation phase, we demonstrate that although B-cells are required for the induction and maximal exacerbation of HP, partial B-cell depletion does not reduce the HP-associated inflammation. However, co-modulation of T and B cells better inhibits its exacerbation.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2004. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 71-72.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine générale : Nancy 1 : 2002. / Thèse : 2002NAN11055. Titre provenant de l'écran-titre.

L'alvéolite allergique extrinsèque (AAE) est une maladie pulmonaire inflammatoire causée par l'inhalation répétée d'antigènes environnementaux. L'AAE se caractérise par une réponse immune exacerbée et une infiltration de lymphocytes dans les poumons. Seulement un faible pourcentage des individus exposés va développer la forme active de la maladie. Le rôle des cellules dendritiques (CD) dans le développement de cette maladie et dans la tolérance aux antigènes responsables est mal connu. Le but de cette étude était de vérifier si les fonctions des CD étaient altérées chez les sujets asymptomatiques. Pour ce faire, des souris ont été traitées pendant 12 semaines avec un agent responsable de l'AAE, Saccharopolyspora rectivirgula (SR), et les CD ont été isolées et caractérisées. Cette étude a permis de déterminer que les CD de souris exposées au SR étaient faiblement matures, n'induisaient pas la prolifération des lymphocytes T, exprimaient activement l'indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO) et exprimaient moins de Toll-like receptors (TLRs), des caractéristiques reliées à l'induction de la tolérance. Les CD pourraient donc avoir un rôle important dans le phénomène de tolérance observé chez les sujets exposés asymptomatiques.