• Refine Query
  • Source
  • Publication year
  • to
  • Language
  • 3
  • 1
  • Tagged with
  • 4
  • 4
  • 2
  • 2
  • 2
  • 2
  • 2
  • 2
  • 2
  • 2
  • 2
  • 2
  • 1
  • 1
  • 1
  • About
  • The Global ETD Search service is a free service for researchers to find electronic theses and dissertations. This service is provided by the Networked Digital Library of Theses and Dissertations.
    Our metadata is collected from universities around the world. If you manage a university/consortium/country archive and want to be added, details can be found on the NDLTD website.
1

Synthetic and kinetic investigations into living free-radical polymerisation used in the preparation of polymer therapeutics

Adash, Uma January 2006 (has links)
The aim of this work was to successfully prepare polymers of N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide, (PHPMA) using controlled/"living" free-radical polymerisation technique. For this purpose, atom transfer radical polymerisation (ATRP) and reversible addition-fragmentation (chain) transfer (RAFT) polymerisation were used in preparation of a number of base polymers with the intention of quantitatively converting them into PHPMA. Both methods were applied under varying polymerisation conditions, and the kinetics of the systems investigated. Various rate constants were measured, while computer modelling of the experimental data allowed estimation of other kinetic parameters of interest. Investigations into solvent and ligand effects on the kinetics of ATRP of the activated ester methacryloyloxy succinimide (MAOS) and one of the archetypal methacrylate monomers, methyl methacrylate (MMA) were carried out. The method of RAFT was also employed in polymerisation of MAOS and a number of other monomers in the hope of finding the best synthetic precursor of PHPMA. Polymers of methacryloyl chloride (MAC) and p-nitrophenyl methacrylate (NPMA) were prepared, as well as the polymers of HPMA itself and N-isopropyl methacrylamide. Polymerisation of MMA by RAFT was also attempted in view of adding to current knowledge on the monomer's behaviour and the kinetic characteristics of its RAFT polymerisation. Preparation of PHPMA from PMAOS, PMAC and PNPMA was attempted. Successful preparation of PHPMA from the polymer of the acid chloride was achieved under mild reaction conditions, while displacement of N-hydroxysuccinimide groups of PMAOS resulted in unexpected modification of the polymer under the conditions used. Conversion of PNPMA into PHPMA was not achieved. At this stage these results suggest inadequacy of both PMAOS and PNPMA as reactive polymeric precursors.
2

Synthetic and kinetic investigations into living free-radical polymerisation used in the preparation of polymer therapeutics

Adash, Uma January 2006 (has links)
The aim of this work was to successfully prepare polymers of N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide, (PHPMA) using controlled/"living" free-radical polymerisation technique. For this purpose, atom transfer radical polymerisation (ATRP) and reversible addition-fragmentation (chain) transfer (RAFT) polymerisation were used in preparation of a number of base polymers with the intention of quantitatively converting them into PHPMA. Both methods were applied under varying polymerisation conditions, and the kinetics of the systems investigated. Various rate constants were measured, while computer modelling of the experimental data allowed estimation of other kinetic parameters of interest. Investigations into solvent and ligand effects on the kinetics of ATRP of the activated ester methacryloyloxy succinimide (MAOS) and one of the archetypal methacrylate monomers, methyl methacrylate (MMA) were carried out. The method of RAFT was also employed in polymerisation of MAOS and a number of other monomers in the hope of finding the best synthetic precursor of PHPMA. Polymers of methacryloyl chloride (MAC) and p-nitrophenyl methacrylate (NPMA) were prepared, as well as the polymers of HPMA itself and N-isopropyl methacrylamide. Polymerisation of MMA by RAFT was also attempted in view of adding to current knowledge on the monomer's behaviour and the kinetic characteristics of its RAFT polymerisation. Preparation of PHPMA from PMAOS, PMAC and PNPMA was attempted. Successful preparation of PHPMA from the polymer of the acid chloride was achieved under mild reaction conditions, while displacement of N-hydroxysuccinimide groups of PMAOS resulted in unexpected modification of the polymer under the conditions used. Conversion of PNPMA into PHPMA was not achieved. At this stage these results suggest inadequacy of both PMAOS and PNPMA as reactive polymeric precursors.
3

Dopravní systémy na bázi syntetických hydrofilních polymerů pro přenos a řízené uvolňování siRNA / Hydrophilic polymers-based delivery systems for the transport and controlled release of siRNA

Blažková, Jana January 2015 (has links)
Therapeutics based on siRNA represent a promising hope for the treatment of many congenital and acquired disorders. This method is based on posttranscriptional silencing of pathological gene or set of genes (RNAi process), which are responsible for the actual cause of the disease. Access is therefore based on the assumption of treatment options for the disease at the point of origin of the defect intervention at the molecular level, which is different from the conventional, so-called symptomatic therapy, which focuses only on the treatment or suppression of symptoms. Despite rapidly increasing understanding of gene function and cause a number of genetic diseases, the expansion of siRNA therapeutics limited the development of efficient and safe transport systems (vectors). In order to ensure efficient transport of siRNA in vivo conditions, the vectors must sufficiently reduce the size of the siRNA, protect it against degradation during transport, and release in the cytoplasm of the target cell. For this purpose they were developed sophisticated transport systems based on viral and non-viral origin. This diploma thesis is focused on the preparation of new transport systems, siRNA-based synthetic hydrophilic polymers, such as non-viral vectors. For in vitro testing the effectiveness during transport of siRNA...
4

Drug Dellivery to the Brain Using Polymer Therapeutics as an Intranasal Platform for Pediatric Glioblastoma Treatment

Melnyk, Tetiana 07 March 2025 (has links)
[ES] Los tumores malignos del cerebro y del sistema nervioso central representan el 21% de los tumores en niños y son la segunda causa principal de muerte por cáncer pediátrico después de la leucemia. Los gliomas de alto grado siguen siendo incurables y poseen altas tasas de mortalidad: una supervivencia a cinco años del 4,7 % para pacientes con glioblastoma multiforme (GBM) y menos de un año en pacientes con glioma pontino intrínseco difuso (DIPG). Los bajos niveles de penetración del fármaco a través de la barrera hematoencefálica y la baja tasa de supervivencia asociada resaltan en la necesidad de nuevas propuestas de tratamiento para esta necesidad clínica no cubierta. La administración intranasal ofrece un enfoque no invasivo prometedor que elude el metabolismo hepato-gastrointestinal y la barrera hematoencefálica, constituyendo una ruta directa de la nariz al cerebro. Los poliglutamatos (PGA) representan excelentes candidatos para la administración de agentes terapéuticos en el cerebro debido a su biodegradabilidad y multivalencia, lo que permite la unión covalente de fármacos y grupos directores que puedan contribuir a cruzar las diferentes barreras biológicas existentes desde la nariz hasta el cerebro. La conjugación covalente del agente terapéutico a la cadena polimérica ofrece una estabilidad prolongada en la circulación sanguínea y un mayor control sobre la liberación del fármaco en el microambiente tumoral. Esta tesis se centra en el diseño racional y desarrollo de nuevos conjugados PGA-fármaco y una plataforma intranasal segura y eficiente para la administración dirigida y la liberación del fármaco en el cerebro como tratamiento del glioma pediátrico. Se desarrolló una familia de conjugados de poliglutamatos que incorporan palbociclib, un inhibidor de CDK, utilizando diferentes espaciadores sensibles a estímulos, así como diferente carga de fármacos. Estudiamos el efecto de la carga y conjugación de un fármaco sobre la conformación en solución de PGAs lineales y en forma de estrella. Con dispersión de rayos X de ángulo pequeño y dicroísmo circular, demostramos la evolución del conjugado polipeptídico al aumentar la carga de fármaco. Además, establecimos el vínculo entre la conformación de los conjugados y su actividad biológica en células GBM y DIPG derivadas de pacientes. Nuestros hallazgos ilustran la necesidad de una comprensión profunda de las propiedades fisicoquímicas de los nanosistemas estudiados que pueden ayudar a predecir su resultado biológico. Para el cribado rápido y la validación de la formulación intranasal, establecimos con éxito una plataforma de detección ex vivo basada en células de difusión verticales de Franz con mucosa nasal de oveja. Varios sistemas basados en PGA lineal y en forma de estrella modificadas con diferentes ligandos (incluyendo el ácido docosahexaenoico, ácido hialurónico (HA), odorranalectina), así como sistemas entrecruzados del PGA en forma de estrella y la mezcla física con un HA entrecruzado (HA-CP®). A continuación, se realizó estudios de biodistribución mediante administración intranasal de los candidatos seleccionados, seguidos de la cuantificación ex vivo con la técnica IVIS y el ensayo de fluorescencia estándar después de la homogeneización de órganos y los estudios histológicos del cerebro. Los datos obtenidos mostraron claramente la presencia de las diferentes plataformas en el cerebro e, su internalización en células del bulbo olfativo y una buena difusión en el cerebro a través de diferentes áreas, llegando incluso a detectarse en el hipocampo. Los candidatos seleccionados se han escalado y en la actualidad su evaluación biológica en un modelo in vivo está en curso. En conclusión, se ha diseñado, desarrollado y validado diferentes plataformas basadas en PGA capaces de llegar al cerebro a través de la administración intranasal, constituyendo una base prometedora para el tratamiento de múltiples trastornos relacionados con el cerebro. / [CA] Els tumors malignes del cervell i del sistema nerviós central representen el 21% dels tumors en nens i són la segona causa principal de mort per càncer pediàtric després de la leucèmia. Els gliomes d'alt grau que continuen sent incurables amb taxes de mortalitat altes: una supervivència a cinc anys del 4,7 % per a pacients amb glioblastoma multiforme (GBM) i menys d'un any en pacients amb glioma pontí intrínsec difús (DIPG). Els nivells baixos de penetració del fàrmac a través de la barrera hematoencefàlica i la baixa taxa de supervivència associada ressalten en la necessitat de noves propostes de tractament per a una necessitat clínica no satisfeta. L'administració intranasal ofereix un enfocament no invasiu prometedor que eludeix el metabolisme hepatogastrointestinal i la barrera hematoencefàlica, cosa que permet l'administració directa del nas al cervell. Els poliglutamats (PGA) representen excel·lents candidats per a l'administració al cervell a causa de la seva biodegradabilitat i multivalència, la qual cosa dóna suport a la introducció covalent de fàrmacs i grups objectiu i pot facilitar la transició del nas al cervell. La conjugació covalent de l'agent terapèutic a la cadena polimèrica ofereix una estabilitat prolongada en la circulació sanguínia i un major control sobre l'alliberament del fàrmac al microambient tumoral. Aquesta tesi se centra en el desenvolupament de nous conjugats PGA-fàrmac dissenyats racionalment i una plataforma intranasal segura i eficient per a l'administració dirigida i l'alliberament del fàrmac al cervell com a tractament del glioma pediàtric. Es va desenvolupar una família de conjugats de poliglutamat que incorporen l'inhibidor de CDK palbociclib, utilitzant diferents enllaçadors sensibles a estímuls i nivells variables de càrrega de fàrmacs. Estudiem l'efecte del fàrmac hidrofòbic conjugat sobre la conformació en solució de PGA lineals i en forma d'estrella. Amb dispersió de raigs X d'angle petit i dicroisme circular, demostrem l'evolució del sistema conjugat en augmentar la càrrega de fàrmac. A més, establim el vincle entre la conformació dels conjugats i la seva activitat biològica provada en cèl·lules GBM i DIPG derivades de pacients. Les nostres troballes van il·lustrar la necessitat d'una comprensió profunda de les propietats fisicoquímiques dels nanosistemes estudiats que poden ajudar a predir-ne el resultat biològic. Per a la detecció ràpida de la formulació intranasal basada en els portadors de PGA, vam establir amb èxit una plataforma de detecció ex vivo basada en cèl·lules de difusió verticals de Franz amb mucosa d'ovella. Diversos sistemes basats en PGA lineal i en forma d'estrella amb fraccions conjugades (inclòs l'àcid docosahexaenoic, àcid hialurònic (HA), odorranalectina), així com partícules reticulades (a través de cicloaddició azida-alquí o enllaços disulfur) i la barreja física amb un HA es van provar els polímers creuats (HA-CP®). Els estudis de biodistribució després de l'administració intranasal es van fer en candidats seleccionats, seguits de la quantificació ex vivo amb la tècnica IVIS i l'assaig de fluorescència estàndard després de l'homogeneïtzació d'òrgans i els estudis histològics del cervell. Les dades obtingudes van mostrar clarament el transport del nas al cervell, la internalització cel·lular dels conjugats al bulb olfactiu i, el que és més interessant, una bona difusió del cervell a través de diferents àrees, arribant fins i tot a l'hipocamp. Els sistemes seleccionats es van ampliar i la preparació per a l'avaluació biològica en un model in vivo està en curs. En general, vam ser capaços de dissenyar, desenvolupar i validar diferents plataformes basades en PGA capaces d'arribar al cervell mitjançant l'administració intranasal, la qual cosa podria ser la base per al tractament de múltiples trastorns relacionats amb el cervell. / [EN] Malignant brain and central nervous system tumors account for ~21% of tumors in children and represent the second leading cause of pediatric cancer deaths after leukemia. Standard chemotherapy allows a ~95% five-year survival rate for patients with low-grade gliomas. Unfortunately, high-grade gliomas remain generally incurable and suffer from high mortality rates - a 4.7% five-year survival for glioblastoma multiform (GBM) patients and less than one year in patients with diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG). Low levels of drug delivery through the blood-brain barrier (BBB) and the associated poor survival rate highlight the necessity for novel treatment approaches for an unmet clinical need. Intranasal administration offers a promising non-invasive approach that circumvents hepato-gastrointestinal metabolism and the BBB, thereby enabling direct nose-to-brain delivery. Polyglutamates (PGAs), represent excellent candidates for brain delivery due to their biodegradability and multivalency, which supports the covalent introduction of drugs and targeting moieties to facilitate the nose-to-brain transition. Covalent conjugation of therapeutic agents to the polymeric main chain offers prolonged stability in the blood circulation and increased control over the drug release in the tumor microenvironment if adequately designed considering endogenous triggers, including acidic pH, an increased reductive environment, or the overexpression of specific proteases. This thesis focuses on developing novel, rationally-designed PGA-drug conjugates as a safe and efficient intranasal platform for targeted delivery and drug release in the brain as a pediatric glioma treatment. We developed a family of PGA-drug conjugates incorporating the CDK inhibitor palbociclib that employed different stimuli-responsive linkers and varying drug loading levels and studied the effect of drug loading on the solution conformation of linear and star-shaped PGAs. We demonstrated system evolution upon increased drug loading with SAXS and CD. Moreover, we established a link between conjugate conformation and their biological activity, as evaluated in patient-derived GBM and DIPG cells. Our findings illustrated the necessity of a deep understanding of the physico-chemical properties of studied nanosystems that can aid in predicting their biological outcome. For the development of an intranasal formulation, we successfully established an ex vivo screening platform based on vertical Franz diffusion cells with sheep mucosa. We evaluated several systems based on linear and star-shaped PGA with conjugated moieties (including docosahexaenoic acid, hyaluronic acid, odorranalectin), crosslinked particles (via azide-alkyne cycloaddition or disulfide bonds), and physical mixtures with a hyaluronic acid cross polymer (HA-CP®). After intranasal administration with selected candidates, we performed biodistribution studies, followed by ex vivo quantification with the IVIS spectrum in vivo imaging system and fluorescent assays after organ homogenization and brain histological studies. The obtained data demonstrated nose-to-brain transportation, internalization of conjugates in the olfactory bulb and robust diffusion through different brain areas, even reaching the hippocampus. We also scaled up selected systems and preparations for biological evaluation in an in vivo model that is currently ongoing. Overall, we were able to design, develop, and validate different PGA-based platforms capable of arriving at the brain via intranasal, which might be the base for the treatment of multiple brain-related disorders. / Melnyk, T. (2024). Drug Dellivery to the Brain Using Polymer Therapeutics as an Intranasal Platform for Pediatric Glioblastoma Treatment [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/203498

Page generated in 0.0736 seconds