Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass in dieser Arbeit 15 neu entwickelte Substanzen zur selektiven und hochaffinen Blockade der Aldosteronsynthase untersucht werden konnten. Es wurden mehrere neue aufeinander aufbauende Testsysteme etabliert, um die neuen Substanzen auf ihre Selektivität und Affinität gegenüber der Aldosteronsynthase zu untersuchen. Eine Testung der Inhibition der humanen Aldosteronsynthase und der 11β-Hydroxylase zuerst in getrennten Zellkulturansätzen, die die humanen Enzyme stabil exprimieren, und anschließend in der NCI-h295 Zelllinie, die beide Enzyme und zusätzlich die meisten anderen Enzyme der Steroidbiosynthese stabil exprimieren, ist eine gute Voraussetzung, um selektive und hochaffine Aldosteronsynthaseinhibitoren zu finden. Hier konnten sechs Inhibitoren ausgewählt werden, die hochaffin und selektiv an die Aldosteronsynthase binden und diese inhibieren. Die weitere Testung der [18F] markierten Substanzen zeigte für eine Substanz eine hochaffine und selektive Bindung an humanes adrenales Gewebe und keine unspezifische Bindung an andere humane Gewebe. Hier liegt die Voraussetzung vor, den Tracer weiteren in vivo Studien zuzuführen, um am humanisierten Mausmodell zu untersuchen, ob eine Bindung in vivo entsprechend den vielversprechenden Ergebnissen in vitro abläuft. Auch die ex vivo Studie an Nebennieren einer gegenüber der CYP11B2 humanisierten Maus bekräftigte diese Ergebnisse. Mit Hilfe dieser Untersuchungsmethoden lassen sich in Zukunft noch weiter entwickelte Substanzen umfangreich auf ihre Selektivität, Spezifität und Affinität testen. Dies dient als Grundlage für weitere Untersuchungen zur Entwicklung eines PET-Tracers für die Differentialdiagnostik bei primärem Hyperaldosteronismus. Eine Erkrankung, die häufiger ist als vermutet, und bei der die Differentialdiagnostik die entscheidende Voraussetzung für die Einleitung einer Therapie ist, die sich entweder operativ oder medikamentös darstellt. Bisherige differentialdiagnostische Vorgehensweisen beim primären Hyperaldosteronismus bieten aktuell keine zufriedenstellenden Ergebnisse; dies kann sich mit der Einführung eines neuen PET Tracers ändern. / In this thesis 15 newly developed aldosterone synthase inhibitors were investigated for the selectivity and affinity for the human aldosterone synthase over the human 11β-hydroxylase. Different test systems were evaluated for this aim. Testing all inhibitors for the inhibition of aldosterone synthase in a cell line expressing the human aldosterone synthase and 11β-hydroxylase, respectively, and in the NCI-h295 cell line expressing both enzymes and most other enzymes of the steroidogenesis is a suitable tool to identify potent aldosterone synthase inhibitors. 6 inhibitors were selected showing an affine and selective binding and inhibition of the aldosterone synthase. By further investigation of the radiolabeled [18F] tracers one compound showed high and specific binding to human adrenocortical tissue and no unspecific binding to other human tissues. This is the requirement to proceed to in vivo studies using a humanized mouse model investigating the binding of the tracers in vivo. The ex vivo experiments using the adrenals towards the aldosterone synthase humanised mice confirmed the results seen in vitro. With the help of these testing systems more compounds can be investigated for the selectivity, affinity and specifity towards the inhibition of the aldosterone synthase in future. This is the requirement for the evaluation of a PET tracer for the subtype differentiation of primary hyperaldosteronism.

Die vorliegende Dissertation befasst sich mit der Diagnostik und Therapie des primären Hyperaldesteronismus und im speziellen mit der selektiven Nebennierenvenenkatheteruntersuchung (NNVK). Hierfür wurden alle Patienten die innerhalb des Zeitraums von 2002-2017 am Universitätsklinikum Leipzig eine NNVK Untersuchung erhalten haben nachbeobachtet und der Therapieerfolg beurteilt. Zudem wurden systematisch klinische und präklinische Daten der Patienten analysiert um Rückschlüsse auf diagnostische Abläufe, den Stellenwert der NNVK Untersuchungen und Verbesserungsmöglichkeiten in der Patientenversorgung für Patienten mit einem primären Hyperaldosteronismus zu beurteilen.:Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung 1 1.1. Pathophysiologie 1 1.2. Ätiologie 4 1.3. Epidemiologie 5 1.4. Diagnostik 6 1.4.1. Aldosteron-Renin-Quotient 7 1.4.1.1. Testbedingungen für ARQ 8 1.4.2. Bestätigungstest 9 1.4.3. Bildgebung 9 1.4.4. Selektive Nebennierenvenenkatheter-Untersuchung 10 1.4.4.1. Kontroverse zum NNVK 13 1.4.5. Orthostasetest 15 1.4.6. PET-CT Untersuchungen 16 1.5. Therapie 16 1.5.1. Kriterien für den Therapieerfolg 17 1.6. Komplikationen 18 2. Aufgabenstellung 19 3. Patienten und Methoden 20 3.1. Patienten vor NNVK-Untersuchung 21 3.2. Patienten in der Nachbeobachtung 22 3.3. Methoden 23 4. Ergebnisse 24 4.1. Eingangsdiagnostik 24 4.1.1. Fallerfassung 24 4.1.2. ARQ 25 4.1.3. Bestätigungstest 26 4.1.4. Bildgebung 26 4.1.5. Orthostasetest 27 4.2. Auswertung der NNVK-Untersuchung 28 4.2.1. Erfolgsquote und angewandter Selektionsindex 28 4.2.2. Angewandter Lateralisationsindex 30 4.2.3. Kongruenz von Bildgebung und NNVK 30 4.2.4. Therapieentscheidung 31 4.2.5. Komplikationen 32 4.2.6. Strahlenbelastung 33 4.3. Outcome der operativ behandelten Patienten 35 4.3.1. Blutdruck 37 4.3.2. Blutdruckmedikation 38 4.3.3. Kardiovaskuläre Ereignisse 39 4.3.4. Niedrigster gemessener Kaliumwert 40 4.3.5. ARQ 40 4.4. Outcome der konservativ behandelten Patienten 41 4.4.1. Blutdruck 41 4.4.2. Blutdruckmedikation 43 4.4.3. Kardiovaskuläre Ereignisse 43 4.4.4. Niedrigster gemessener Kaliumwert 44 4.4.5. ARQ 44 4.5. Vergleich Outcome Operativ vs. Konservativ 45 4.5.1. Blutdruck 45 4.5.2. Blutdruckmedikation 46 4.5.3. Niedrigster gemessener Kalium Wert 47 4.6. Besondere Patientengruppen 48 5. Diskussion 49 5.1. Diagnostischer Ablauf 49 5.2. Divergenz zwischen Bildgebung und NNVK-Ergebnis 50 5.3. Erfolgsquote des NNVK 51 5.4. Komplikationsrate des NNVK 51 5.5. Strahlenbelastung 52 5.6. Therapieentscheidung 53 5.7. Outcome 55 5.8. Limitationen 60 6. Zusammenfassung 62 Literaturverzeichnis 66 Anlagen 77