Le transfert de prions des aliments dans la muqueuse et leur passage de la muqueuse vers le système nerveux constituent des chaînons manquants dans la compréhension de la pathogenèse des ESST. Ces événements cruciaux se déroulent à des stades très précoces de linfection et restent sans signes cliniques. Lexplication de ces phénomènes permettrait de mieux appréhender les mécanismes infectieux et de mettre en place des traitements. élucidation Ce travail repose sur des observations largement étayées : - lors dune infection orale par des prions, les plaques de Peyer, spécialisées dans léchantillonnage et le traitement déléments transitant dans liléon, sont des zones privilégiées de passage dagents infectieux de la lumière vers la muqueuse intestinale. - lagent responsable des maladies à prions est retenu et répliqué par des cellules du système immunitaire comme les cellules folliculaires dendritiques. Laccumulation de prions est en effet mise en évidence dans les organes lymphoïdes secondaires dorganismes infectés. - en cas dinfection par voie orale par des prions, le processus de neuroinvasion débute dans le système nerveux périphérique et se propage vers le système nerveux central par les fibres sympathiques et parasympathiques. Ces différentes observations sont à la base de notre hypothèse de travail : les cellules dendritiques capteraient les prions au niveau de la lumière des plaques de Peyer, migreraient dans les tissus lymphoïdes drainants et les transmettraient aux cellules folliculaires dendritiques et/ou aux fibres nerveuses périphériques. En véhiculant les prions, elles seraient à la base à la fois de la lymphoinvasion et de la neuroinvasion. Pour vérifier notre hypothèse nous avons investigué plusieurs pistes : létude comparative du phénotype et la localisation des cellules dendritiques des plaques de Peyer chez les souris saines et les souris infectées par les prions. la localisation des zones de contact entre cellules dendritiques et des fibres nerveuses au sein des organes lymphoïdes secondaires de souris infectées versus saines. lélaboration et létude dun modèle in vitro murin de transmission de prions des cellules dendritiques aux cellules nerveuses périphériques. Le phénotype et la localisation des cellules dendritiques des plaques de Peyer durant la phase préclinique dinduction orale dune ESST ont été analysés selon plusieurs paramètres. Les résultats seront décrits et discutés dans le chapitre 1. Lépithélium associé aux follicules lymphoïdes des plaques de Peyer est une zone de transcytose déléments qui transitent dans le tractus intestinal. On y distingue des entérocytes, des cellules M et des cellules dendritiques. Une attention particulière a été portée aux cellules dendritiques localisées dans lépithélium à différents temps durant une infection par des prions. Une analyse quantitative et phénotypique de cette population particulière de cellules a été réalisée dans la perspective de classer cette population parmi les sous-populations de cellules dendritiques connues. Lexpression membranaire de la protéine prion cellulaire et la détection de la forme totale (PrPc + PrPsc) à la surface de ces cellules dendritiques des plaques de Peyer a été examinée. Les zones de contacts entre DC et FDC, lieux possibles de dissémination des prions au sein des organes lymphoïdes, ont été étudiées de façon quantitative. En vue de connaître les sites potentiels de neuroinvasion, nous avons établi dans le chapitre 2 une topographie des fibres nerveuses au sein des plaques de Peyer, des ganglions mésentériques et de la rate. Nous avons comparé les observations faites sur des souris saines, des souris infectées avec prions et des souris transgéniques. Ensuite, nous avons tenté de mettre en évidence des contacts entre les cellules dendritiques et les fibres nerveuses. La localisation des connexions neuro-immunes dans les organes lymphoïdes a particulièrement retenu notre attention. Les connexions entre cellules dendritiques et les fibres nerveuses décrites dans le chapitre 2 fournissent des informations de localisation. Elles permettent donc denvisager des sites potentiels de neuroinvasion mais elles ne renseignent pas sur la transmission des prions dun type cellulaire à lautre. En particulier la dissémination de lagent pathologique des DC aux neurones périphériques. Le chapitre 3 détaille nos travaux consacrés à lélaboration dun modèle in vitro reproduisant des interfaces entre des DC et des cellules nerveuses. Dans un premier temps, nous avons évalué la validité du modèle par rapport à la situation in vivo. Dans un second temps, les cellules dendritiques infectées par les prions ont été cultivées au contact de neurones issus des ganglions de la racine dorsale, ceux-là mêmes qui sont infectés in vivo, pour étudier la transmission des prions des DC aux neurones du système nerveux périphérique.