In the last decades our knowledge concerning cardiovascular risk factors has grown rapidly through results from longitudinal studies. However, despite new treatment, in Western countries coronary heart disease remains the leading cause of death and stroke is still the leading cause of severe disability. The studies reported in these papers examine the relationships between stroke/transient ischaemic attack (TIA) and a number of different factors measured on two different occasions in men born in Uppsala 1920-1924 and are epidemiological in their character. The findings indicate that in addition to already established risk factors, indices of an unhealthy dietary fat intake and high serum lipoprotein(a) are independent predictors of stroke/TIA. Among different glucometabolic variables a low insulin sensitivity index derived from the euglycaemic insulin clamp and proinsulin carries a high predictive value for later stroke, independently of diabetes. Moreover, cognitive test performance measured with Trail Making Test B at age 70 is a strong and independent predictor of brain infarction, indicating that the risk is already increased in the subclinical phase of milder cognitive dysfunction. Performance at a pre-stroke Trail Making Test is also of predictive value for mortality after first-ever stroke/TIA, but none of the studied pre-stroke variables or cognitive tests was found to be related to dependency after an event. In summary these studies provide further knowledge about predictors of stroke and of mortality after first-ever stroke. They also indicate the possible importance of new markers of risk, such as the level of lipoprotein(a), profile of fatty acids in the diet, low insulin sensitivity derived from clamp investigations, level of proinsulin, and cognitive performance measured with Trail Making Tests.

ICA512/PTPRN is a receptor tyrosine-like phosphatase implicated in the biogenesis and turnover of the insulin secretory granules (SGs) in pancreatic islet beta cells. Previously we found biophysical evidence that its luminal RESP18 homology domain (RESP18HD) forms a biomolecular condensate and interacts with insulin in vitro at close-to-neutral pH, that is, in conditions resembling those present in the early secretory pathway. Here we provide further evidence for the relevance of these findings by showing that at pH 6.8 RESP18HD interacts also with proinsulin—the physiological insulin precursor found in the early secretory pathway and the major luminal cargo of β-cell nascent SGs. Our light scattering analyses indicate that RESP18HD and proinsulin, but also insulin, populate nanocondensates ranging in size from 15 to 300 nm and 10e2 to 10e6 molecules. Co-condensation of RESP18HD with proinsulin/insulin transforms the initial nanocondensates into microcondensates (size >1 μm). The intrinsic tendency of proinsulin to self-condensate implies that, in the ER, a chaperoning mechanism must arrest its spontaneous intermolecular condensation to allow for proper intramolecular folding. These data further suggest that proinsulin is an early driver of insulin SG biogenesis, in a process in which its co-condensation with RESP18HD participates in their phase separation from other secretory proteins in transit through the same compartments but destined to other routes. Through the cytosolic tail of ICA512, proinsulin co-condensation with RESP18HD may further orchestrate the recruitment of cytosolic factors involved in membrane budding and fission of transport vesicles and nascent SGs.

Introdução: O gene TCF7L2 (Transcription Factor 7-Like 2) codifica o fator de transcrição de mesmo nome que, tem importante papel na via Wnt de sinalização intra celular. A via Wnt é constituída por proteínas de integração e ligação dos processos de diferenciação e multiplicação celulares, interagindo com os fatores TCF, e ativando a expressão de genes relacionados ao TCF7L2, sendo este amplamente expresso em vários tecidos. Dados epidemiológicos atuais não deixam dúvidas quanto à forte associação de polimorfismos do gene TCF7L2 com o diabetes tipo 2 (DM2) em diferentes etnias. Apesar de serem pouco conhecidos os mecanismos que envolvem o gene TCF7L2 no DM2, tem sido bem demonstrada a associação do alelo T no rs7903146 com redução da secreção de insulina, redução do efeito das incretinas, principalmente do GLP-1, aumento na secreção de glucagon e a longo prazo, redução da meia vida da célula beta. Em vista destas evidências, aventamos a hipótese de que pacientes com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2, ao ser tratados com GLP-1 mimético, poderiam responder de forma peculiar. Objetivos: Avaliar a resposta hormonal pancreática antes e após tratamento com GLP-1 mimético em indivíduos com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2. Pacientes e Métodos: Foram genotipados162 indivíduos com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2: idade (57,0 &#177; 7,6) anos, IMC (30,5 &#177; 5,1) kg/m2. Dessa amostra, 56 pacientes foram divididos em dois grupos conforme o genótipo, sendo 26 CC x 30 CT/TT, e a seguir tratados com Exenatide durante oito semanas. Os testes de refeição foram realizados antes e após o tratamento, para avaliação das concentrações plasmáticas de: Glicose (mg/dl), Insulina (&#956;U/dl), Pró-insulina (pmol/L), Peptideo-c (ng/ml); Glucagon (pg/ml) e GLP-1(pmol/L). Foram comparadas as áreas sob as curvas e os pontos das curvas durante o teste. Análise estatística por ANOVA com dois fatores e medidas repetidas, nível de significância maior que 5%. Resultados: A distribuição genotípica CC x CT x TT foi 41,4% x 47,5% x 11,1% respectivamente. A influência do alelo T na resposta pancreática durante o teste da refeição mostrou que as concentrações plasmáticas de insulina, pró-insulina e peptídeo-c foram maiores no grupo CT/TT do que no CC (p<0,05) mas, não houve diferença na secreção do glucagon, GLP-1 e na glicemia entre os grupos (NS).Com relação à influência do alelo T na resposta ao tratamento verificou-se que o grupo CT/TT apresentou maior redução da secreção de insulina (p<0,005), peptídeo-c (p<0,05) e pró-insulina (p<0,001) do que o grupo CC durante o teste da refeição após o tratamento. Observou-se diminuição da glicemia, do glucagon e do GLP-1 de forma semelhante em ambos os grupos. Além disso, houve diminuição semelhante do peso e da hemoglobina glicosilada em ambos os grupos. Discussão: Os resultados do presente estudo mostraram que a presença do alelo T em indivíduos com DM2 esteve associada à maior secreção de insulina, pró-insulina e peptídeo-c em relação aos não portadores, com semelhantes concentrações séricas de glucagon e glicose em resposta ao teste da refeição. Este dado demonstra que a função da célula &#946; dos portadores da variante rs7903146 apresenta características diferentes dos não portadores. Após o tratamento com Exenatide, os indivíduos com DM2 e genótipo CT/TT, apresentaram valores estatisticamente menores de insulina, pró-insulina e peptídeo-c do que o grupo CC. Os efeitos do GLP-1 na glicemia pós-prandial são atribuídos a mecanismos de supressão do glucagon, lentificação do esvaziamento gástrico e também a efeitos insulinotrópicos e decorrentes de aumento na sensibilidade periférica à insulina. Além disso, já foi demonstrado que o Exenatide aumenta a captação de glicose de forma insulino-independente em músculo esquelético, pelo estímulo dos transportadores de glicose. Portanto, acredita-se que as características da resposta observada após o tratamento nos portadores do alelo T correspondem ao efeito do Exenatide na célula &#946; melhorando o processamento da pró-insulina, peptídeo-c e insulina e ao aumento da captação periférica da glicose. Sugere-se que esse processo seja resultante da melhor interação com os receptores de GLP-1, tanto em fígado, músculo esquelético e pâncreas. Conclusões: Os dados sugerem que indivíduos com DM2 portadores do alelo T no rs7903146 do gene TCF7L2 apresentam mais benefícios do tratamento com Exenatide, pois a secreção de insulina, pró-insulina e peptídeo-c foram condizentes com maior qualidade na função de célula &#946; nesse grupo após o tratamento. Além disso, o presente estudo proporcionou adicionais evidências clínicas de que os problemas que associam o TCF7L2 ao DM2 estão relacionados à tolerância periférica a glicose. / Introduction:The TCF7L2 gene (Transcription Factor 7-Like 2) encodes the transcription factor of the same name that has an important role in the intracellular Wnt signaling. The Wnt pathway is composed of connecting and integrating proteins of cell proliferation and differentiation process by interacting with TCF factors, and activating the expression of genes related to TCF7L2, which is widely expressed in several tissues. Current epidemiological data leave no doubt as to the strong association of polymorphisms of the TCF7L2 gene with type 2 diabetes (T2DM) in different ethnic groups. Although they are poorly known mechanisms involving TCF7L2 gene in DM2 the association of the T allele of rs7903146 with reduced insulin secretion, reducing effect of incretins, mainly GLP-1, increase in glucagon secretion and long-term reduction in the half-life of the beta cell, have been well demonstrated. In view of this evidences, we hypothesized that patients with DM2 carriers of the variant rs7903146 of the TCF7L2 gene, being treated with GLP-1 mimetic, could respond in a peculiar way. Objectives: Evaluating the pancreatic hormone response before and after treatment with GLP-1 mimetic in individuals with T2DM carriers of rs7903146 variant of TCF7L2 gene. Patients and Methods: We genotyped 162 individuals with T2DM patients with the variant rs7903146 gene TCF7L2: age ( 57.0 &#177; 7.6 ) years old, BMI ( 30.5 &#177; 5.1 ) kg/m2. From this sample, 56 patients were divided into two groups according to the genotype, 26 x 30 CC CT / TT, and then treated with exenatide for eight weeks. Meal tests were conducted before and after treatment to evaluate plasma concentrations of: Glucose ( mg / dl) Insulin ( U / dL ) Proinsulin (pmol / L), C-peptide (ng / ml) , Glucagon (pg / ml) and GLP-1 (pmol / L). The areas under the curves and the points of the curves were compared during the test. Statistical analysis by ANOVA with two factors and repeated measures, significance level greater than 5%. Results: The genotype distribution CC x CT x TT was 41.4% vs. 47.5% vs. 11.1 % respectively. The influence of the T allele in the pancreatic response during the test meal showed that plasma insulin concentrations, pro-insulin and c-peptide were higher in the CT / TT than in CC (p <0.05) but no difference in the glucagon secretion, GLP-1 and glucose in both groups (NS). Regarding to the influence of the T allele in response to treatment has been found that the group CT / TT presented greater reduction in insulin secretion (p <0.005) c-peptide (p <0.05) and proinsulin (p <0.001) than in CC group during the test meal after treatment. There was a decrease in blood glucose, glucagon and GLP-1 similarly in both groups. In addition, there was a similar decrease in weight and glycosylated hemoglobin in both groups. Discussion: The results of this study showed that the presence of the T allele in individuals with T2DM was associated with higher insulin secretion, proinsulin and c-peptide compared to non-carriers, with similar serum concentrations of glucagon and glucose in response to the test meal. This data demonstrates that the function of &#946; cells of carriers of the variant rs7903146 shows different features from non-carriers. After treatment with Exenatide, individuals with T2DM and genotype CT / TT, showed statistically lower values of insulin, proinsulin and c-peptide than the CC group. The effects of GLP-1 on postprandial glycemia mechanisms are attributed to suppression of glucagon, retardation of gastric emptying and also the insulinotropic effects and resulting increase in peripheral sensitivity to insulina. In addition, it was demonstrated that the Exenatide increases glucose uptake independent of insulin in skeletal muscle, the stimulation of glucose transporters way. Therefore, it is believed that the characteristics of the response observed after treatment in patients with the T allele corresponds to the effect of Exenatide in &#946; cell improving the processing of proinsulin, insulin and c-peptide and increasing peripheral glucose uptake. It is suggested that this process is best resulting from the interaction with the GLP-1 receptor in both liver, skeletal muscle and pancreas. Conclusions: These data suggest that individuals with T2DM patients with T allele in rs7903146 of TCF7L2 presents more benefits of treatment with Exenatide, because the secretion of insulin, proinsulin and c-peptide were consistent with higher quality in &#946; cell function in that group after treatment. Moreover, this study provided further evidence that the clinical problems associated with T2DM and TCF7L2 are related to peripheral glucose tolerance.

Introdução: O gene TCF7L2 (Transcription Factor 7-Like 2) codifica o fator de transcrição de mesmo nome que, tem importante papel na via Wnt de sinalização intra celular. A via Wnt é constituída por proteínas de integração e ligação dos processos de diferenciação e multiplicação celulares, interagindo com os fatores TCF, e ativando a expressão de genes relacionados ao TCF7L2, sendo este amplamente expresso em vários tecidos. Dados epidemiológicos atuais não deixam dúvidas quanto à forte associação de polimorfismos do gene TCF7L2 com o diabetes tipo 2 (DM2) em diferentes etnias. Apesar de serem pouco conhecidos os mecanismos que envolvem o gene TCF7L2 no DM2, tem sido bem demonstrada a associação do alelo T no rs7903146 com redução da secreção de insulina, redução do efeito das incretinas, principalmente do GLP-1, aumento na secreção de glucagon e a longo prazo, redução da meia vida da célula beta. Em vista destas evidências, aventamos a hipótese de que pacientes com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2, ao ser tratados com GLP-1 mimético, poderiam responder de forma peculiar. Objetivos: Avaliar a resposta hormonal pancreática antes e após tratamento com GLP-1 mimético em indivíduos com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2. Pacientes e Métodos: Foram genotipados162 indivíduos com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2: idade (57,0 &#177; 7,6) anos, IMC (30,5 &#177; 5,1) kg/m2. Dessa amostra, 56 pacientes foram divididos em dois grupos conforme o genótipo, sendo 26 CC x 30 CT/TT, e a seguir tratados com Exenatide durante oito semanas. Os testes de refeição foram realizados antes e após o tratamento, para avaliação das concentrações plasmáticas de: Glicose (mg/dl), Insulina (&#956;U/dl), Pró-insulina (pmol/L), Peptideo-c (ng/ml); Glucagon (pg/ml) e GLP-1(pmol/L). Foram comparadas as áreas sob as curvas e os pontos das curvas durante o teste. Análise estatística por ANOVA com dois fatores e medidas repetidas, nível de significância maior que 5%. Resultados: A distribuição genotípica CC x CT x TT foi 41,4% x 47,5% x 11,1% respectivamente. A influência do alelo T na resposta pancreática durante o teste da refeição mostrou que as concentrações plasmáticas de insulina, pró-insulina e peptídeo-c foram maiores no grupo CT/TT do que no CC (p<0,05) mas, não houve diferença na secreção do glucagon, GLP-1 e na glicemia entre os grupos (NS).Com relação à influência do alelo T na resposta ao tratamento verificou-se que o grupo CT/TT apresentou maior redução da secreção de insulina (p<0,005), peptídeo-c (p<0,05) e pró-insulina (p<0,001) do que o grupo CC durante o teste da refeição após o tratamento. Observou-se diminuição da glicemia, do glucagon e do GLP-1 de forma semelhante em ambos os grupos. Além disso, houve diminuição semelhante do peso e da hemoglobina glicosilada em ambos os grupos. Discussão: Os resultados do presente estudo mostraram que a presença do alelo T em indivíduos com DM2 esteve associada à maior secreção de insulina, pró-insulina e peptídeo-c em relação aos não portadores, com semelhantes concentrações séricas de glucagon e glicose em resposta ao teste da refeição. Este dado demonstra que a função da célula &#946; dos portadores da variante rs7903146 apresenta características diferentes dos não portadores. Após o tratamento com Exenatide, os indivíduos com DM2 e genótipo CT/TT, apresentaram valores estatisticamente menores de insulina, pró-insulina e peptídeo-c do que o grupo CC. Os efeitos do GLP-1 na glicemia pós-prandial são atribuídos a mecanismos de supressão do glucagon, lentificação do esvaziamento gástrico e também a efeitos insulinotrópicos e decorrentes de aumento na sensibilidade periférica à insulina. Além disso, já foi demonstrado que o Exenatide aumenta a captação de glicose de forma insulino-independente em músculo esquelético, pelo estímulo dos transportadores de glicose. Portanto, acredita-se que as características da resposta observada após o tratamento nos portadores do alelo T correspondem ao efeito do Exenatide na célula &#946; melhorando o processamento da pró-insulina, peptídeo-c e insulina e ao aumento da captação periférica da glicose. Sugere-se que esse processo seja resultante da melhor interação com os receptores de GLP-1, tanto em fígado, músculo esquelético e pâncreas. Conclusões: Os dados sugerem que indivíduos com DM2 portadores do alelo T no rs7903146 do gene TCF7L2 apresentam mais benefícios do tratamento com Exenatide, pois a secreção de insulina, pró-insulina e peptídeo-c foram condizentes com maior qualidade na função de célula &#946; nesse grupo após o tratamento. Além disso, o presente estudo proporcionou adicionais evidências clínicas de que os problemas que associam o TCF7L2 ao DM2 estão relacionados à tolerância periférica a glicose. / Introduction:The TCF7L2 gene (Transcription Factor 7-Like 2) encodes the transcription factor of the same name that has an important role in the intracellular Wnt signaling. The Wnt pathway is composed of connecting and integrating proteins of cell proliferation and differentiation process by interacting with TCF factors, and activating the expression of genes related to TCF7L2, which is widely expressed in several tissues. Current epidemiological data leave no doubt as to the strong association of polymorphisms of the TCF7L2 gene with type 2 diabetes (T2DM) in different ethnic groups. Although they are poorly known mechanisms involving TCF7L2 gene in DM2 the association of the T allele of rs7903146 with reduced insulin secretion, reducing effect of incretins, mainly GLP-1, increase in glucagon secretion and long-term reduction in the half-life of the beta cell, have been well demonstrated. In view of this evidences, we hypothesized that patients with DM2 carriers of the variant rs7903146 of the TCF7L2 gene, being treated with GLP-1 mimetic, could respond in a peculiar way. Objectives: Evaluating the pancreatic hormone response before and after treatment with GLP-1 mimetic in individuals with T2DM carriers of rs7903146 variant of TCF7L2 gene. Patients and Methods: We genotyped 162 individuals with T2DM patients with the variant rs7903146 gene TCF7L2: age ( 57.0 &#177; 7.6 ) years old, BMI ( 30.5 &#177; 5.1 ) kg/m2. From this sample, 56 patients were divided into two groups according to the genotype, 26 x 30 CC CT / TT, and then treated with exenatide for eight weeks. Meal tests were conducted before and after treatment to evaluate plasma concentrations of: Glucose ( mg / dl) Insulin ( U / dL ) Proinsulin (pmol / L), C-peptide (ng / ml) , Glucagon (pg / ml) and GLP-1 (pmol / L). The areas under the curves and the points of the curves were compared during the test. Statistical analysis by ANOVA with two factors and repeated measures, significance level greater than 5%. Results: The genotype distribution CC x CT x TT was 41.4% vs. 47.5% vs. 11.1 % respectively. The influence of the T allele in the pancreatic response during the test meal showed that plasma insulin concentrations, pro-insulin and c-peptide were higher in the CT / TT than in CC (p <0.05) but no difference in the glucagon secretion, GLP-1 and glucose in both groups (NS). Regarding to the influence of the T allele in response to treatment has been found that the group CT / TT presented greater reduction in insulin secretion (p <0.005) c-peptide (p <0.05) and proinsulin (p <0.001) than in CC group during the test meal after treatment. There was a decrease in blood glucose, glucagon and GLP-1 similarly in both groups. In addition, there was a similar decrease in weight and glycosylated hemoglobin in both groups. Discussion: The results of this study showed that the presence of the T allele in individuals with T2DM was associated with higher insulin secretion, proinsulin and c-peptide compared to non-carriers, with similar serum concentrations of glucagon and glucose in response to the test meal. This data demonstrates that the function of &#946; cells of carriers of the variant rs7903146 shows different features from non-carriers. After treatment with Exenatide, individuals with T2DM and genotype CT / TT, showed statistically lower values of insulin, proinsulin and c-peptide than the CC group. The effects of GLP-1 on postprandial glycemia mechanisms are attributed to suppression of glucagon, retardation of gastric emptying and also the insulinotropic effects and resulting increase in peripheral sensitivity to insulina. In addition, it was demonstrated that the Exenatide increases glucose uptake independent of insulin in skeletal muscle, the stimulation of glucose transporters way. Therefore, it is believed that the characteristics of the response observed after treatment in patients with the T allele corresponds to the effect of Exenatide in &#946; cell improving the processing of proinsulin, insulin and c-peptide and increasing peripheral glucose uptake. It is suggested that this process is best resulting from the interaction with the GLP-1 receptor in both liver, skeletal muscle and pancreas. Conclusions: These data suggest that individuals with T2DM patients with T allele in rs7903146 of TCF7L2 presents more benefits of treatment with Exenatide, because the secretion of insulin, proinsulin and c-peptide were consistent with higher quality in &#946; cell function in that group after treatment. Moreover, this study provided further evidence that the clinical problems associated with T2DM and TCF7L2 are related to peripheral glucose tolerance.