L’administration du blocage androgénique de façon intermittente pourrait offrir plusieurs avantages dans le traitement du cancer de la prostate. Toutefois, ce mode d’administration demeure controversé. Nous avons donc effectué une revue systématique et méta-analyse d’essais cliniques randomisés afin de comparer l’efficacité et la tolérabilité du blocage androgénique intermittent versus continu. Une analyse de non-infériorité a été effectuée pour la survie avec un seuil préétabli de 1,15 pour la borne supérieure de l’intervalle de confiance (IC). Au total, 15 études étaient éligibles. Le blocage androgénique intermittent était non inférieur au blocage androgénique continu avec un hazard ratio de 1,02 (IC à 95%: 0,93-1,11). Il y avait peu de différence entre les deux groupes pour la qualité de vie globale. Toutefois, plusieurs études ont rapporté une meilleure fonction physique et sexuelle avec le traitement intermittent. Le blocage androgénique intermittent est une alternative thérapeutique acceptable dans le cancer de la prostate. / Intermittent androgen deprivation may offer several advantages over continuous androgen deprivation in the treatment of prostate cancer. However, it remains controversial. We thus conducted a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials to compare the effectiveness and tolerability of intermittent versus continuous androgen deprivation. A non-inferiority analysis was performed for overall survival with a pre specified margin of 1.15 for the upper boundary of the confidence interval (CI). Overall, 15 studies were eligible. Intermittent androgen deprivation was non-inferior to continuous androgen deprivation with a hazard ratio of 1.02 (95% CI: 0.93-1.11). There were minimal differences in global quality of life between the two interventions. However, more of the included studies observed an improvement in physical and sexual functioning with intermittent therapy. Intermittent androgen deprivation can be considered as an alternative option in patients with prostate cancer.

Yes / Background: The HOX genes are a family of transcription factors that help to determine cell and tissue identity during early development, and which are also over-expressed in a number of malignancies where they have been shown to promote cell proliferation and survival. The purpose of this study was to evaluate the expression of HOX genes in prostate cancer and to establish whether prostate cancer cells are sensitive to killing by HXR9, an inhibitor of HOX function. Methods: HOX function was inhibited using the HXR9 peptide. HOX gene expression was assessed by RNA extraction from cells or tissues followed by quantitative PCR, and siRNA was used to block the expression of the HOX target gene, cFos. In vivo modelling involved a mouse flank tumour induced by inoculation with LNCaP cells. Results: In this study we show that the expression of HOX genes in prostate tumours is greatly increased with respect to normal prostate tissue. Targeting the interaction between HOX proteins and their PBX cofactor induces apoptosis in the prostate cancer derived cell lines PC3, DU145 and LNCaP, through a mechanism that involves a rapid increase in the expression of cFos, an oncogenic transcription factor. Furthermore, disrupting HOX/PBX binding using the HXR9 antagonist blocks the growth of LNCaP tumours in a xenograft model over an extended period. Conclusion: Many HOX genes are highly over-expressed in prostate cancer, and prostate cancer cells are sensitive to killing by HXR9 both in vitro and in vivo. The HOX genes are therefore a potential therapeutic target in prostate cancer. / The authors gratefully acknowledge the support of the Prostate Project charity (UK).

Dans le cadre de mon doctorat j'ai développé des approches appliquées d'analyse de données pour effectuer une analyse multi omique du cancer de la prostate (CaP). Mon projet s'est défini en deux parties distinctes correspondant aux deux articles intégrés dans le corps de mon document. Une première partie du travail a consisté à récupérer des données omiques de différents types (RNA-Seq, Methylation, CNA, SNA, miRNA, données cliniques) associées au CaP et à les préparer avec un pipeline bioinformatique adapté. Ensuite j'ai eu pour objectif de chercher à mettre en avant de nouveaux points de contrôles de l'immunité associés à la récidive biochimique (BCR) dans le CaP au travers de ces données. Pour remplir cet objectif j'ai utilisé une approche particulière basée sur des algorithmes d'analyse en composante principale (PCA) et de régression des moindres carrés (PLS). Cela a permis de faire ressortir une famille spécifique de points de contrôle de l'immunité, la famille des LILR, qui peut potentiellement être une famille cible en immunothérapie. Dans un second temps, j'ai utilisé ces mêmes données pour développer un protocole d'analyse d'apprentissage machine (ML). Le but de ce travail était de montrer qu'il était possible de prédire si des patients allaient récidiver ou pas à partir de données RNA-Seq. J'ai montré que même avec des petits jeux de données on pouvait atteindre des scores de prédiction très bon et que les algorithmes actuels de ML prenaient bien en compte la variabilité technique de la diversité des sources de données dans le CaP. Il est donc possible d'utiliser les biobanques actuelles possédées par les structures de recherches à travers le monde pour créer des jeux de données plus importants. / As part of my PhD, I developed applied data analysis approaches to perform a multi-omic analysis of prostate cancer (CaP). My project was split into two distinct parts corresponding to the two articles integrated into the body of my document. A first part of the work consisted in recovering omics data of different types (RNA-Seq, Methylation, CNA, SNA, miRNA, clinical data) associated with CaP and preparing them with an adapted bioinformatics pipeline. Then, my goal was to seek to highlight new immunity checkpoints associated with biochemical recurrence (BCR) in CaP through these data. To fulfill this objective, I used a special approach based on Principal Component Analysis (PCA) and Partial Least Squares Regression (PLS) algorithms. This has brought out a specific family of immunity checkpoints, the LILR family, which can potentially be a target family in immunotherapy. Second, I used the same data to develop a machine learning (ML) analysis protocol. The aim of this work was to show that it was possible to predict whether or not patients would relapse from RNA-Seq data. I have shown that even with small datasets, one can achieve very good prediction scores and that current ML algorithms take into account the technical variability of the diverse data sources in the CaP. It is therefore possible to use current biobanks owned by research structures around the world to create larger datasets.

Le CaP est fréquent et demeure une cause principale de mortalité et de morbidité chez l'homme. Il persiste un dilemme clinique concernant la prise en charge optimale des patients atteints de CaP en maladie localisée en raison de l'estimation imparfaite du risque de progression. Ainsi, il importe de développer de nouveaux biomarqueurs pour améliorer la classification du risque de progression après un traitement à visée curative. Le CaP est une maladie hormono-sensible pour laquelle les voies des estrogènes demeurent encore peu étudiées. Certaines études récentes supportent une association entre les niveaux des dérivés de l'estradiol et le risque de CaP. Nous croyons que l'estradiol (E₂) et ses dérivés des voies de la 2-, 4- et 16- hydroxylation, pourraient représenter des marqueurs de progression en raison de leurs propriétés de nature proliférative, angiogénique et apoptotique. La quantification absolue et précise de ces dérivés est désormais possible en raison du développement d'une méthode robuste de spectrométrie de masse en tandem avec chromatographie liquide par notre équipe de recherche. Notre étude portait sur l'évaluation de l'association entre les niveaux urinaires des dérivés de l'estradiol et les issues oncologiques défavorables, soient la récidive biochimique, la survenue de métastases et le décès. Des hommes atteints d'un CaP en stade de maladie localisée ont été sélectionnés dans la cohorte prospective et multi-institutionnelle PROCURE pour les étapes de découverte (n=259) et de validation (n=253). Notre étude a montré que la voie de la 16-hydroxylation semble favorable (rapport de risque (HR) entre 0.74-0.75; p<0.006) mettant en évidence un risque plus faible de récidive biochimique. À l'inverse, la voie de la 2-hydroxylation semble défavorable avec un risque accru de développer une maladie métastatique et de décès de près de 1.6 fois (p=0.028). Le potentiel prédictif de ces dérivés de l'estradiol est supporté par la plausibilité biologique. Ces composés stéroïdiens semblent pertinents à étudier plus en détail comme marqueurs pronostiques potentiels en CaP. / Prostate cancer (PCa) is a main and persisting cause of mortality and morbidity in men. A clinical equipoise remains concerning the optimal management of localized PCa. Indeed, the estimation of the risk of progression still needs to be perfected. Hence, the development or improvement of biomarkers to improve the estimation of the risk of progression after curative-aimed treatment is needed. PCa is a hormone-sensible disease in which estrogenic hormones have not been studied extensively. There were recent studies that supported an association between E₂ derivates and PCa risk. We believe that the E₂ derivates of the 2-, 4- and 16-hydroxylation could represent markers of progression risk through their proliferative, angiogenic and apoptotic related properties. The absolute and comprehensive quantification of these derivates was recently made possible with the development, by our research team, of a robust tandem mass spectrometry with liquid chromatography method. Our study aimed to estimate the associations between urinary levels of E₂ derivates and unfavorable oncologic outcomes, namely biochemical recurrence, metastasis, and death. Men with localized PCa were selected in the prospective and multi-institutional PROCURE cohort for the discovery cohort (n=259) and validation cohort (n=253). Our study has demonstrated that the 16-hydroxylation pathway seemed favorable and associated with a decreased risk of biochemical recurrence (hazard ratio between 0.74-0.75; p<0.006). On the contrary, the 2-hydroxylation pathway seemed unfavorable and associated with an increased risk of metastasis or death by close to 1.6-fold (p=0.028). The potential of E₂ derivates as biomarkers of progression is supported by biological plausibility and clinical evidence. Hence, these steroid compounds are most relevant targets that must be further studied as potential prognostic biomarkers of PCa.

Contexte: L’inactivation des androgènes est majoritairement régulée par des enzymes du métabolisme de la famille des UDP-glucuronosyltransferase (UGT). Ce procédé métabolique permet de contrôler la biodisponibilité des hormones stéroïdiennes systémiques et locales. Objectif : L’objectif était d’étudier la relation entre l’expression de l’enzyme UDP-glucuronosyltransferase 2B polypeptide 28 (UGT2B28), impliquée dans la biotransformation des hormones, avec les niveaux hormonaux circulants, et les caractéristiques clinico-pathologiques dans le cancer de la prostate (CaP). Conception et participants : Nous avons utilisé dans cette étude la technique d’immunohostochimie à grande échelle (tissue microarray) sur les tissus de 239 patients ayant un CaP localisé. L’étude des 51 patients additionnels ne possédant pas l’enzyme UGT2B28 dans leur génome, a été effectuée pour confirmer l’importance de cette enzyme sur les niveaux hormonaux circulants. Résultats : La surexpression de l’enzyme UGT2B28 a été associée à des niveaux d’antigène prostatique spécifique (APS) au diagnostic plus faibles, à un score de Gleason plus élevé, à des marges et statuts nodaux positifs, et fut associée de façon indépendante au risque de progression. La surexpression de l’enzyme fut également associée à des niveaux circulants de testostérone (T) et dihydrotestostérone (DHT) plus élevés. Les patients n’exprimant pas le gène UGT2B28 avaient des niveaux plus bas de T (19%), de DHT (17%), de métabolites glucuronidés (18-38%), et des niveaux plus élevés du précurseur surrénalien androsténédione (36%). Conclusion : L’enzyme UGT2B28 modifie les niveaux circulants de T et DHT, et sa surexpression est associée avec un CaP à plus haut grade. Notre étude a permis de découvrir un nouveau rôle d’UGT2B28, celui de régulateur de la stéroïdogenèse, et a souligné l’interconnexion entre les capacités de biotransformation hormonale des cellules cancéreuses, des niveaux hormonaux, des caractéristiques clinicopathologiques et du risque de progression. / Background : Androgen inactivation occurs mainly through the glucuronidation conjugative reaction mediated by UDP-glucuronosyltransferases (UGTs). This metabolic process is involved in the control of systemic and local androgen bioavailability. Objective : To examine the relationship among expression of the androgen-inactivating UGT2B28 enzyme, circulating steroid hormone levels, and clinical phenotype in prostate cancer (PCa). Design, setting, and participants : We conducted an analysis of a high-density prostate tumor tissue microarray consisting of 239 localized PCa cases. The study of 51 additional PCa patients with no copies of UDP glucuronosyltransferase 2B subfamily, polypeptide B28 (UGT2B28) in their genomes was performed to confirm the importance of the enzyme on circulating hormone levels. Outcome measurements and statistical analysis : Steroid hormones were measured by mass spectrometry. Multivariate Cox proportional hazard models assessed the influence of UGT2B28 on progression, and general linear model regression evaluated variations in hormone levels. Results and limitations : Tumor overexpression of UGT2B28 was associated with lower prostate-specific antigen levels at diagnosis, higher Gleason scores, margin and nodal invasion status, and it was shown to be an independent prognostic factor associated with progression. Enzyme overexpression correlated with 30% higher circulating levels of testosterone (T) and dihydrotestosterone (DHT). Patients with no copies of UGT2B28 in their genomes have lower levels of T (19%), DHT (17%), its glucuronide metabolites (18–38%), and enhanced levels of the adrenal precursor androstenedione (36%). Conclusions : The UGT2B28 steroid-inactivating pathway modifies circulating T and DHT levels, and UGT2B28 overexpression is associated with high-grade PCa. Our work has uncovered the role of UGT2B28 as a regulator of steroidogenesis and underscores the interconnectivity among the steroid-inactivation capacity of cancer cells, hormone levels, disease characteristics, and the risk of cancer progression.

Les antigènes testiculaires du cancer sont des cibles idéales pour l’immunothérapie du cancer car ce sont des protéines immunogéniques dont l’expression est restreinte aux cellules germinales et au cancer. Le but de cette étude est d’évaluer le potentiel de MAGE-A11, un antigène testiculaire du cancer, comme cible pour développer un vaccin contre le cancer de la prostate. Pour ce faire, l’anticorps monoclonal 5C4 qui a la capacité de reconnaître la présence de MAGE-A11 dans les tissus fixés et inclus en paraffine a été produit. De plus, l’expression de MAGE-A11 a été analysée sur plusieurs lignées de cellules cancéreuses. Il a été démontré que MAGE-A11 est exprimé dans plusieurs types de cancers notamment dans le cancer du côlon et du cerveau. Finalement, nous avons identifié trois épitopes du CMH classe II HLA-DR1 dans la protéine MAGE-A11 confirmant ainsi l’immunogénicité de cet antigène et son potentiel comme cible pour l’immunothérapie du cancer. / Cancer/testis antigens are ideal targets for cancer immunotherapy because of their limited expression in normal tissues, aberrant expression in malignancies and their immunogenic properties. The aim of this study was to evaluate the potential of cancer/testis antigen, MAGE-A11, as an immunotherapeutic target for development of a prostate cancer vaccine. To accomplish this, we produced the monoclonal antibody 5C4 that is capable of recognizing MAGE-A11 in formalin-fixed paraffin-embedded tissues. We also investigated the expression of MAGE-A11 in a wide variety of cancer cell lines to determine the scope of its expression in cancer. It was shown that MAGE-A11 is widely expressed in malignancies. The highest MAGE-A11 expression was observed in colon cancer and astrocytoma brain tumors. Finally, we identified three naturally processed MHC class II HLA-DR1 epitopes in MAGE-A11 protein, thus confirming its immunogenicity and its potential as a target for cancer immunotherapy.

Le cancer de la prostate est l'un des cancers les plus fréquemment diagnostiqués chez l'homme. Cette maladie est dite hormono-dépendante, puisqu'elle nécessite l'action du récepteur aux androgènes, un puissant oncogène dans ce contexte, pour son initiation et sa progression. Ce faisant, si le cancer récidive après une première ligne de traitements, les thérapies préconisées pour les patients consistent en des inhibiteurs de la production des androgènes ainsi des antagonistes directs du récepteur aux androgènes. Bien que les cellules tumorales répondent initialement bien à ces thérapies, elles finissent par y devenir résistantes et continuent de proliférer, ce qui souligne la nécessité de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques pour traiter le cancer de la prostate. En plus des androgènes, les estrogènes participent également au développement et à la progression du cancer de la prostate. Les sources de ces hormones sont diverses et peuvent être tant endogènes (synthétisées par les cellules directement) qu'exogènes (suivant le contact avec des perturbateurs endocriniens, soit des composés synthétiques et naturels qui peuvent aussi avoir une action hormonale dans le corps). La réponse estrogénique de la prostate serait contrôlée en grande partie par l'action des récepteurs aux estrogènes α et β, deux facteurs de transcription capables de moduler plusieurs gènes et voies biologiques au sein des cellules. La littérature leur attribue deux rôles distincts en contexte tumoral; l'isoforme α aurait des fonctions oncogéniques, tandis que l'isoforme β agirait en tant que suppresseur de tumeurs. Cependant, la majorité des études publiées à leur sujet sont descriptives et basées sur des analyses d'expression histologique, et n'évaluent donc pas les voies biologiques régulées par les récepteurs aux estrogènes dans le cancer de la prostate. De plus, particulièrement pour l'isoforme β, les quelques outils développés pour l'étudier manquent de fiabilité, ce qui altère la compréhension de ses fonctions dans ce contexte. De nombreux médicaments, notamment utilisés pour traiter le cancer du sein hormono-sensible, ont été développés ces dernières années dans le but de cibler les récepteurs aux estrogènes ainsi que la réponse estrogénique induite par leur activation. Plusieurs de ces composés ont été réutilisés dans le cancer de la prostate soit dans des études précliniques ou cliniques afin d'évaluer leur potentiel pour ralentir la maladie, mais les résultats obtenus étaient pour la plupart mitigés. Il faut savoir cependant que ces études n'étaient pas sans failles; en effet, la majorité d'entre elles ont employé des modèles de cancer de la prostate n'exprimant pas les récepteurs aux estrogènes, et/ou des doses supra-physiologiques de ces médicaments, menant à des effets hors cibles. Ainsi, l'hypothèse principale de ce projet de doctorat était que la réponse estrogénique induite par le récepteur aux estrogènes α est impliquée dans la progression du cancer de la prostate, et que cette réponse peut être abrogée par des composés antagonistes de ce récepteur. Pour démontrer cette théorie, quatre objectifs ont été définis et seront répondus dans les trois chapitres qui constituent cette thèse. Le chapitre 1 consiste en une revue de littérature concernant les divers modèles de cancer de la prostate disponibles, dans le but de sélectionner les plus adéquats pour étudier la réponse estrogénique dans ce contexte. Ensuite, le chapitre 2 comprend l'évaluation de l'impact de plusieurs familles de perturbateurs endocriniens, connues pour moduler la réponse estrogénique dans la prostate et le cancer. Finalement, le chapitre 3 porte sur la découverte des fonctions génomiques du récepteur aux estrogènes α dans la prostate et le cancer, ainsi que sur l'évaluation des effets de l'inhibition de ce récepteur sur la progression tumorale. En somme, ce travail a permis de mieux comprendre la réponse estrogénique notamment induite par le récepteur aux estrogènes α dans le cancer de la prostate, ainsi que de mettre en lumière le potentiel de ce récepteur comme nouvelle cible thérapeutique pour soigner cette maladie. / Prostate cancer is one of the most frequently diagnosed cancers in men. It is a hormone-dependent disease, since it requires the action of the androgen receptor, a powerful oncogene in this context, for its initiation and progression. Thus, if the cancer recurs after a first line of treatment, the therapies recommended for patients consist of inhibitors of the androgen production and direct antagonists of the androgen receptor. Although tumoral cells initially respond well to these therapies, they eventually become resistant and continue to proliferate, highlighting the need to discover new therapeutic targets to treat prostate cancer. In addition to androgens, estrogens are also involved in the development and progression of prostate cancer. The sources of these hormones are diverse and can be both endogenous (directly synthesized by the cells) and exogenous (following contact with endocrine-disruptors, i.e. synthetic and natural compounds that can also have a hormonal action in the body). The estrogen response in the prostate is thought to be largely controlled by the action of estrogen receptors α and β, two transcription factors able to modulate several genes and biological pathways within cells. The literature attributes them two distinct roles in the tumoral context; the α isoform is thought to have oncogenic functions, whereas the β isoform acts as a tumor suppressor. However, the majority of studies published about them are descriptive and based on histological expression analyses, and therefore do not evaluate the biological pathways regulated by estrogen receptors in the context of prostate cancer. Moreover, particularly for the β isoform, the few tools developed to study it lack reliability, which impairs understanding of its functions in this context. Numerous drugs, notably used to treat hormone-sensitive breast cancer, have been developed in recent years with the aim of targeting estrogen receptors and the estrogen response induced by their activation. Several of these compounds have been reused in prostate cancer, either in preclinical or clinical studies, to assess their potential for slowing down the disease, but the results obtained were mostly mixed. It should be noted, however, that these studies were not without flaws; indeed, most of them employed prostate cancer models that do not express estrogen receptors, and/or supra-physiological doses of these drugs, leading to off-target effects. Thus, the main hypothesis of this doctoral project was that the estrogen response induced by the estrogen receptor α is involved in prostate cancer progression, and that this response can be abrogated by compounds antagonistic to this receptor. To demonstrate this theory, four objectives have been defined and will be addressed in the three chapters that make up this thesis. Firstly, Chapter 1 consists of a literature review of the various prostate cancer models available, with the aim of selecting the most suitable ones for studying the estrogen response in this context. Then, Chapter 2 assesses the impact of several families of endocrine disruptors, known to modulate the estrogenic response in prostate and cancer. Finally, Chapter 3 focuses on the discovery of the genomic functions of the estrogen receptor α in prostate and cancer, and evaluate the effects of this receptor's inhibition on tumoral progression. Overall, this work has led to a better understanding of the estrogen response particularly induced by the estrogen receptor α in prostate cancer, as well as highlighting the potential of this receptor as a new therapeutic target for treating this disease.

Jusqu'à ce jour, très peu de travaux empiriques ont évalué les aspects psychologiques associés au cancer de la prostate. Cette étude transversale vise donc à comparer la prévalence des difficultés psychologiques (i.e., anxiété et dépression), psychophysiologiques (i.e., insomnie, fatigue) et des difficultés sexuelles en fonction de trois modalités de traitement pour le cancer de la prostate (radiothérapie, curiethérapie et prostatectomie radicale) et du temps écoulé depuis le diagnostic. L'échantillon est composé de 861 hommes ayant complété une batterie de questionnaires. Les résultats démontrent que les difficultés sexuelles constituent le problème le plus fréquent suivies de l'insomnie et de l'anxiété. De plus, les symptômes psychologiques et psychophysiologiques restent relativement stables dans le temps alors que les symptômes physiques tendent à se résorber. Enfin, les patients ayant reçu de la radiothérapie ont un risque plus élevé de souffrir d'humeur dépressive, de détresse psychologique globale et de fatigue comparativement aux patients n'ayant pas reçu ce traitement.

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Thesis (MSc)--Stellenbosch University, 2015. / ENGLISH ABSTRACT: Targeted therapy for prostate cancer may offer potential improvement over current conventional therapies because of its specificity. Although conventional treatments are effective, they are not curative and have several limitations. In prostate cancer, activation of both the epidermal growth factor receptor (EGFR) and the phosphatidylinositol 3 – kinase (PI3K)/Akt/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway have been implicated in tumorigenesis and resistance to both conventional and targeted anticancer therapies. Having a better understanding of the molecular mechanisms involved in PCa development, progression and resistance to therapy, could assist in the design of novel therapeutic strategies. The objective of this study was to inhibit key molecular targets of the human epidermal growth factor receptor signalling pathway and expose prostate cell lines to doses of radiation, so as to establish potential therapeutic targets that may be amenable to combined modality therapy, and formulate a cocktail of inhibitors to evaluate its radiosensitising capability. The EGFR/PI3K/mTOR pathway plays an important role in the radiosensitivity of the human prostate carcinoma cell line (DU145) and the normal cell line (1542N). In our study we have shown that AG-1478, an EGFR inhibitor, and BEZ-235, a dual inhibitor of the PI3K/mTOR pathway, singly or in combination, at low and relatively high radiation doses, resulted in radiosensitisation of DU145 cells. Radio-protection was achieved in 1542N cells. AG-1478 had no effect on radiosensitivity. / AFRIKAANSE OPSOMMING: Geteikende terapies wens hul spesifisiteit teenoor konvensionele terapies vir prostaat kanker, mag potensieel verbetering offer. Konvensionele behandeling is wel effektief maar nie genesend nie wens ‘n aantal beperkings, sowel as die toksisiteit vir normale selle. In prostaat kanker is die aktivering van beide die epidermiese groei faktor reseptor (EGFR) en fosfatidielinositol 3-kinase/Akt/soogdier teiken vir rapamisien (mTOR) seingewing baan sterk betrek by tumor groeisel en weerstand teen konvensionele en geteikende anti-kanker terapies. Beter begrip van die molekulêre meganismes betrokke by prostaat kanker ontwikkeling, bevordering en weerstand teen terapie, kan die ontwerp van nuwe terapeutiese strategies ondersteun. Die doelwit van hierdie studie was om sleutel molekulêre teikens van die epidermiese groei faktor reseptor seingewing baan te inhibeer en om prostaat selle bloot te stel aan dosisse bestraling, om potensiële terapeutiese teikens te vestig wat vatbaar is vir gekombineerde modaliteit terapie, om ‘n mengsel van stremmiddels te formuleer, en om die straling gevoeligmaking bekwaamheid daarvan te evalueer. Die EGFR/PI3K/mTOR seingewingbaan speel ‘n belangrike rol in the radiosensitiwiteit van die menslike prostaat kanker sellyn (DU145) en die normale prostaat sellyn (1542N). Die studie bevind dat AG-1478, ‘n EGFR stremmer, en BEZ-235, ‘n tweevoudige beperker van die fosforinositied 3-kinase (PI3K) en soogdier teiken vir rapamisien (mTOR) seingewingbaan, enkel of in kombinasie die DU145 selle radiosensitiseer vir straling dosisse van 2 en 6 Gy. Stralings beskerming was verkry met die 1542N sellyn. AG-1478 het geen effek getoon op radiosensitiwiteit nie.