Die wissenschaftlichen Arbeiten in dieser Habilitationsschrift belegen die phänotypische Heterogenität der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) und zeigen, dass eine erweiterte pathomechanistische und klinische Phänotypisierung geeignet ist um homogenere Subgruppen und Therapieziele zu identifizieren. Eine erweiterte pathomechanistische Charakterisierung mittels kardialer Magnetresonanztomographie und invasiver Druck-Volumenanalyse ermöglichte dabei die Identifikation zweier hämodynamischer Phänotypen, die sich anhand des Ausmaßes der interstitiellen linksventrikulären (LV) Fibrosierung unterscheiden. Eine so durchgeführte Stratifizierung ermöglicht die Individualisierung potentieller Therapien anhand des Vorliegens einer LV Fibrose, wobei aktuelle Studien die Reduktion der myozytären Steifigkeit und Fibroseentwicklung in der einen und eine spezifische Fibrosereduktion in der anderen Gruppe untersuchen. Mittels pathomechanistischer Charakterisierung konnten außerdem potentiell neue Therapieziele identifiziert werden. So konnte gezeigt werden, dass eine Störung der phasischen linksatrialen (LA) Funktion unabhängig von LV Funktionsstörungen mit einer eingeschränkten Belastbarkeit in HFpEF assoziiert ist. Gemeinsam mit Untersuchungen anderer Gruppen wurde so das Konzept der LA Myopathie als maßgeblicher pathophysiologischer Faktor der HFpEF etabliert, auf deren Grundlage aktuell spezifische Therapien zur Modulation der LA Drücke in HFpEF untersucht werden. Außerdem wurde dargelegt, dass eine diastolische rechtsventrikuläre und rechtsatriale Dysfunktion bereits früh im Verlauf einer HFpEF auftreten und maßgeblich zur Unfähigkeit der Steigerung des Herzzeitvolumens unter Belastung beitragen. Dies legt zum einen nahe, dass zukünftig potentielle Therapien auch insbesondere hinsichtlich ihrer Effekte auf diese Funktionsstörungen beurteilt werden sollten und bildet zum anderen den Ausgangspunkt für weitere mechanistische Studien zur Entwicklung spezifischer Therapien. Eine klinische Phänotypisierung anhand der Stratifizierung von HFpEF Patienten nach dem Vorliegen einer hochgradigen Trikuspidalklappeninsuffizienz (TI) identifizierte ein HFpEF Kollektiv mit hoher Symptomlast und eingeschränkter Prognose. Für eine interventionelle Reduktion der TI konnte gezeigt werden, dass diese die biventrikuläre Hämodynamik und das klinische Outcome verbessert und sie damit eine attraktive Therapieoption in dieser Gruppe darstellt. In dieser Habilitationsschrift konnte weiterhin demonstriert werden, dass HFpEF Patienten mit resistenter arterieller Hypertonien einen Phänotyp in einem frühen Erkrankungsstadium darstellen, der durch einen erhöhten Sympathikotonus, eine arterielle und ventrikuläre Steifigkeit sowie eine relative LV Hyperkontraktilität als potentielle Therapieziele charakterisiert ist. Die interventionelle renale Denervation stellt ein vielversprechendes Therapiekonzept für diesen Phänotyp dar. Die dargestellten Arbeiten und Ergebnisse zur Phänotypisierung von HFpEF Patienten bieten neue Einblicke und eröffnen neue Wege für zukünftige Studien auf diesem Gebiet. Offene Fragen verbleiben hinsichtlich der therapeutischen Relevanz pathomechanistisch identifizierter Phänotypen und deren Rolle in der Modulierung des natürlichen Verlaufs der HFpEF. Therapiestudien unter Beachtung der aktuellen Ergebnisse und longitudinale Studien zur Identifizierung von Faktoren, die mit der Entwicklung einer HFpEF beziehungsweise deren Progression einhergehen, werden zur Klärung dieser Zusammenhänge notwendig sein.:1 EINFÜHRUNG IN DIE THEMATIK (5) 1.1 EINLEITUNG (5) 1.2 ZIELSETZUNGEN UND AUFBAU DER ARBEIT (6) 1.3 DIE KLINISCHE PROBLEMATIK DER HERZINSUFFIZIENZ MIT ERHALTENER PUMPFUNKTION (8) 1.3.1 Definition (8) 1.3.2 Epidemiologie und Prognose (9) 1.3.3 Pathophysiologie (11) 1.3.3.1 Morphologische linksventrikuläre Veränderungen (11) 1.3.3.2 Diastolische linksventrikuläre Dysfunktion (12) 1.3.3.3 Systolische linksventrikuläre Dysfunktion (15) 1.3.3.4 Linksatriale Veränderungen (16) 1.3.3.5 Pulmonale Hypertonie und rechtsventrikuläre Dysfunktion (16) 1.3.3.6 Arterielle Hypertonie und vaskuläre Veränderungen (17) 1.3.3.7 Periphere Veränderungen (19) 1.3.3.8 Zelluläre Mechanismen (19) 1.3.4 Diagnose der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (21) 1.3.4.1 Klinische Diagnose (21) 1.3.4.2 Echokardiographie (22) 1.3.4.3 Natriuretische Peptide (22) 1.3.4.4 Nicht-invasive Diagnose (23) 1.3.4.5 Invasive Diagnose (24) 1.3.5 Therapeutische Konzepte (25) 1.4 PHÄNOTYPISIERUNG ALS WEG ZUR ETABLIERUNG EFFEKTIVER THERAPIEN (27) 1.4.1 Pathomechanistische Charakterisierung (29) 1.4.1.1 Hämodynamische Charakterisierung mittels Konduktanzmessung (29) 1.4.1.2 Kardiale Magnetresonanztomographie (30) 1.4.2 Klinische Phänotypisierung (31) 1.4.2.1 Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion und Trikuspidalklappeninsuffizienz (31) 1.4.2.2 Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion und resistenter arterieller Hypertonie (33) 2 PUBLIKATIONEN (35) 2.1 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG DER HERZINSUFFIZIENZ MIT ERHALTENER PUMPFUNKTION (35) 2.1.1 Identifikation hämodynamischer Phänotypen mittels kardialer Magnetresonanztomographie (35) 2.1.2 Identifikation einer unabhängigen linksatrialen Kardiomyopathie als pathomechanistischer Faktor der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (47) 2.1.3 Identifikation einer eingeschränkten rechtsventrikulären diastolischen Reservefunktion als Pathomechanismus der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (57) 2.1.4 Identifikation einer unabhängigen rechtsatrialen Kardiomyopathie als pathomechanistischer Faktor der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (69) 2.2 ENTWICKLUNG EINES THERAPEUTISCHEN KONZEPTES FÜR PATIENTEN MIT HERZINSUFFIZIENZ UND ERHALTENER PUMPFUNKTION UND TRIKUSPIDALKLAPPENINSUFFIZIENZ (83) 2.2.1 Biventrikuläre hämodynamische Effekte einer katheterbasierten Trikuspidalklappenrekonstruktion (83) 2.2.2 Effekt einer katheterbasierten Trikuspidalklappenrekonstruktion auf die Hospitalisierungsrate von Herzinsuffizienzpatienten (96) 2.2.3 Bedeutung der pulmonalen Hypertonie für die katheterbasierte Trikuspidalklappenrekonstruktion (109) 2.2.4 Klinische Effektivität einer katheterbasierten Trikuspidalklappenrekonstruktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Pumpfunktion (122) 2.3 ENTWICKLUNG EINES THERAPEUTISCHEN KONZEPTES FÜR PATIENTEN MIT HERZINSUFFIZIENZ UND ERHALTENER PUMPFUNKTION UND RESISTENTER ARTERIELLER HYPERTONIE (132) 2.3.1 Übersicht über physiologische Effekte einer katheterbasierten Modulation des renalen Sympathikotonus (132) 2.3.2 Hämodynamische Effekte einer katheterbasierten Modulation des renalen Sympathikotonus (144) 2.3.3 Klinische Effektivität einer katheterbasierten Modulation des renalen Sympathikotonus bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Pumpfunktion (152) 3 SCHLUSSFOLGERUNGEN (163) 3.1 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER MYOKARDIALEN FIBROSE (164) 3.2 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DER LINKSATRIALEN FUNKTION (167) 3.3 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DER RECHTSVENTRIKULÄREN UND RECHTSATRIALEN FUNKTION (170) 3.4 KLINISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER HOCHGRADIGEN TRIKUSPIDALKLAPPENINSUFFIZIENZ (174) 3.5 KLINISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER RESISTENTEN ARTERIELLEN HYPERTONIE (180) 3.6 LIMITATIONEN DIESER ARBEIT UND AUSBLICK (184) 4 LITERATUR (187) 5 ERKLÄRUNGEN (201) 6 LEBENSLAUF (202) 7 DANKSAGUNG (203)

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