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Die Adipositasprävalenz hat in den letzten Jahren in den Industrieländern signifikant zugenommen. Fettleibigkeit ist ein unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten verschiedener Erkrankungen wie Schlaganfall, Lungenembolie, Myokardinfarkt und verschiedene Tumoren. Da kardiovaskuläre Erkrankungen in Industrieländern die häufigste Todesursache darstellen, stellt die Adipositas ein wachsendes Gesundheitsproblem dar und sollte Schwerpunkt intensiver Forschungsarbeit sein. Da die Adipositas in der Mehrzahl der Fälle von einer Hyperleptinämie begleitet ist, war das Ziel der vorliegenden Arbeit, die mögliche Rolle von Leptin als Thrombozytenagonist auf verschiedenen Ebenen zu analysieren. Die durchgeführten Experimente konnten eine Leptin-induzierte Aktivierung des Integrins αIIbβ3, dem thrombozytären Fibrinogenrezeptor, und eine Steigerung der Adhäsion von Thrombozyten an immobilisiertem Fibrinogen zeigen. Leptin ist weiterhin in der Lage, die ADP-induzierte Thrombozytenaggregation signifikant zu steigern. Das Adipokin führt ebenfalls zu einer Steigerung der Thromboxan-B2-Freisetzung aus Thrombozyten. Neben der Untersuchung des Einflusses von Leptin auf die Thrombozytenfunktion sollte in der vorliegenden Studie ebenfalls die thrombozytäre Signalkaskade unter Wirkung des Proteohormons beleuchtet werden. Zentrales Molekül in diesem Signalweg ist JAK2. Für diese Tyrosinkinase konnte eine biologische Relevanz mit Hilfe von in vitro Versuchen zu Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten unter Einfluss von Leptin demonstriert werden. Auch STAT3 wird zeit- und dosisabhängig durch Leptinstimulation in Thrombozyten phosphoryliert, wobei seine Bedeutung für die Thrombozytenaktivierung noch ungeklärt ist. Weitere an der Signaltransduktion in Thrombozyten unter Wirkung von Leptin beteiligte Kinasen sind die Phosphatidylinositol-3-Kinase, AKT, Phospholipase Cγ2 und Proteinkinase C sowie die p42/44-MAP-Kinase, die p38 MAP-Kinase und die Phospholipase A2. Für die Aktivierung von PLCγ2, AKT und der p42/44-MPAK konnte eine Abhängigkeit von der Tyrosinkinase JAK2 gezeigt werden. Für diese intrazellulären Mediatoren konnte ebenfalls unter Verwendung von verschiedenen Tyrosinkinase-Inhibitoren die Bedeutung bei der Thrombozytenadhäsion an immobilisiertem Fibrinogen bzw. der Aggregation nachgewiesen werden. Die in dieser Studie aufgedeckten Kaskaden zeigen somit biologisch relevante Leptin-vermittelte Signalwege in Thrombozyten auf und sollen zu einem besseren Verständnis des Zusammenhangs von Hyperleptinämie und erhöhtem Thromboserisiko bei Adipositas beitragen.

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Die Atherosklerose ist eine progressiv fortschreitende entzündliche Erkrankung der Gefäße. Dem Chemokin CCL5 kommt in der Modulation sowie der Progression eine entscheidende Rolle zu. In der vorliegenden Studie wurde der Einfluss der genetischen CCL5-Defizienz auf dem Boden einer Hypercholesterinämie nach Induktion einer experimentellen Gefäßwandläsion hinsichtlich der arteriellen Thrombose und Bildung einer Neointima untersucht. Diesbezüglich wurden Tiere mit dem doppelten Gen-Knockout für ApoE-/- und CCL5-/- (Versuchsgruppe) sowie Tiere mit dem einzelnen Gen-Knockout für ApoE-/- und CCL5+/+ (Kontrollgruppe) generiert. Im Experiment wurde das FeCl3-Modell zur Induktion einer arteriellen Gefäßwandläsion der A.carotis communis sin. verwendet, in deren Folge innerhalb weniger Minuten eine arterielle Thrombose verursacht wurde und die Bildung einer Neointima innerhalb von drei Wochen zur Folge hatte. In beiden Gruppen führte die Gefäßwandverletzung zu einer Thrombusbildung, ein Unterschied bedingt durch die CCL5-Defizienz konnte nach sieben Tagen nicht gezeigt werden. Hingegen konnte eine signifikante Reduktion der Neointima-Fläche sowie eine signifikant verringerte Lumenstenose in der ApoE-/- x CCL5-/--Gruppe (jeweils p<0,05) bei ähnlicher Media-Fläche mit einer signifikant reduzierten I/M-Ratio (p<0,05) ermittelt werden. Immunhistochemische Analysen zeigten eine signifikante Reduktion der CCR5+-Gesamtfläche und eine Steigerung der CCR1+-Neointima-Fläche in der ApoE-/- x CCL5-/--Gruppe (jeweils p<0,05) sowie einen signifikanten Anstieg der CD45+-Neointima-Fläche, der Mac-+Neointima-Fläche (p<0,05) und der Mac-2+-Media-Fläche und der Mac-2+-Gesamtfläche in der ApoE-/- x CCL5-/--Gruppe (jeweils p<0,05). Darüber hinaus konnte eine signifikante Steigerung des antiatherogen wirkenden Transskriptionsfaktors KLF4 in der KLF4+-Neointima-Fläche in der ApoE-/- x CCL5-/--Gruppe (p<0,05) gezeigt werden, sodass die Hypothese einer gegenseitigen Beeinflussung nahe liegt. Zusammenfassend führt die CCL5-Defizienz zu einer signifikant reduzierten Neointima-Fläche nach Induktion einer Gefäßwandläsion mit der Folge einer arteriellen Thrombose. Hämodynamische und Histologische Analysen ergaben jedoch keinen Hinweis dafür, dass dieser Unterschied auf Veränderungen in der Thrombusformation bedingt durch die CCL5- Defizienz beruht. Möglicherweise könnte der atheroprotektive Effekt der CCL5- Defizienz bedingt durch die Hochregulation des atheroprotektiven Transskriptionsfaktors KLF4 oder durch pleiotrope Effekte im Signalweg, aufgrund der verschiedenen Rezeptoren, vermittelt sein.