Purpose Intrinsically photosensitive retinal ganglion cells (ipRGCs) express a unique photopigment called melanopsin. Capable of direct phototransduction, the ipRGCs are also influenced by rods and cones via synaptic inputs.  Thus, the photoinput that mediates the pupil light reflex derives from both outer (rods and cones) and inner (melanopsin-mediated) retinal photoreception. This thesis has aimed to develop a pupillometric test that provides quantitative information about the functional status of outer and inner retinal photoreception in healthy eyes and in eyes with retinal degeneration. In addition to regulating the pupil light reflex, the ipRGCs signal light information for the circadian rhythm, thus, these two non-visual physiologic responses to inner retinal photoreception were examined simultaneously. Methods Pupil responses to a long and short wavelength light over a range of intensities (under conditions of light, mesopic and dark adaptation) were recorded using a customized infrared computerized pupillometer. Results were compared for two groups: patients with retinitis pigmentosa and controls. The response function threshold intensity and a half-max intensity was determined from the rod-weighted and cone-weighted pupil responses and correlated to extent of visual loss. The pupil response to light offset was assessed as a measure of direct melanopsin activation. Lastly, pupil responses to red and blue light at equal photo flux were recorded hourly during a 24-hour period and correlated to salivary melatonin concentrations in healthy subjects. Results In normal eyes, the blue light evoked greater pupil responses compared to equiluminant red light. With increasing intensity, pupil contraction became more sustained which was most apparent with the brightest blue light. In patients with retinitis pigmentosa, the pupil responses mediated predominantly by rod and cone activation were significantly reduced compared to controls, (p<0.001) and the relative decrease in their contribution resulted in a greater influence of melanopsin on the post-stimulus response. Even at endstage retinal degeneration, pupil responses that derived predominantly from residual cone activity were detectable. The threshold intensity of the rod-mediated, but not cone-mediated, pupil response was also significantly reduced (p=0.006) in patients and the half-maximal intensity of rods correlated with severity of visual loss (r2=0.7 and p=0.02). In healthy controls, the melanopsin-mediated pupil response demonstrated a circadian modulation whereas the cone-mediated pupil response did not. Conclusion Early and progressive loss of rod function in mild-moderate stages of retinitis pigmentosa is detectable and quantifiable as a progressive loss of pupillary sensitivity to extremely dim blue lights obtained under conditions of dark adaptation. In advanced stages of retinal degeneration, chromatic pupillometry is more sensitive than standard electroretinography for detecting residual levels of rod and especially cone activity. In addition, selective wavelength pupillometry can assess non-visual light-dependent functions. The timing of the post-stimulus pupil response to blue light is in phase with melatonin secretion, suggesting a circadian regulation of this pupil parameter. / Bakgrund Jätteganglieceller (intrinsically photosensitive retinal ganglion cells, ipRGCs) är en klass av fotoreceptorer som utnyttjar ett unikt vitamin-A-baserat fotopigment som kallas melanopsin. Utöver deras direkta ljuskänslighet, mottar ipRGCs stimulerande och hämmande synaptiska signaler från andra fotoreceptorer (tappar och stavar) som därigenom kan modulera aktiviteten hos ipRGCs. Ögats pupillreflex medieras alltså av ljus både via yttre (stavar och tappar) och inre (melanopsin-medierad) retinal fotoreception, och den gemensamma afferenta pupillomotor-signalen leds till den pretectala nucleus olivarius via axoner från ipRGCs. Arbetet i denna avhandling syftar till att utveckla ett kliniskt pupilltest som ger kvantitativ information om yttre och inre retinala fotoreceptorers funktionella status hos friska försökspersoner och patienter med retinal degeneration. Förutom att styra pupillreflexen, skickar ipRGCs även impulser som påverkar kroppens dygnsrytm. Därför ingår även en delstudie i vilken ipRGCs aktivitet studeras genom att avläsa icke-visuella fysiologiska reaktioner på inre retinal fotoreception. Metoder Ljus av lång (röd) respektive kort (blå) våglängd presenterades med stegvis ökad ljusstyrka för att selektivt stimulera stavar, tappar eller melanopsin. Pupillreaktionerna registrerades med en infraröd datoriserad pupillometer och jämfördes mellan friska kontroller och patienter med retinitis pigmentosa. I uppföljande experiment gjordes mer noggranna tester i syfte att isolera aktiveringen av varje ljusmottagande element. Tröskelintensiteten för stav- eller tapp-medierad pupillreaktion bestämdes med linjär regressionsanalys. Reaktionskurvan för stavmedierad pupillreflex kvantifierades (halv-maximal intensitet) och jämfördes med svårighetsgraden av sjukdomen i två familjer med samma sjukdomsframkallande mutation för retinitis pigmentosa. För att undersöka icke-visuella reaktioner på inre fotoreception från ipRGCs, undersöktes pupillreaktion på rött och blått ljus varje timme under en 24-timmarsperiod och korrelerades till melatoninkoncentration i saliv hos friska personer med normal syn. Resultat I normala ögon, gav blått ljus en kraftigare pupillreaktion jämfört med rött ljus av samma ljusstyrka. Med ökande intensitet, blev pupillkontraktionen mer ihållande, vilket var tydligast med starkt blått ljus. Hos patienter med retinitis pigmentosa, var både tapp- och stav-medierad pupillreaktion signifikant reducerad jämfört med kontroller, (p<0,001). Patienter med avancerad sjukdom och icke-reaktivt elektro-retinogram hade fortfarande mätbar pupillreflex, huvudsakligen härrörande från kvarvarande stavaktivitet. I två familjer med retinitis pigmentosa beroende på en enda missense-mutation av NR2E3 genen, var tröskelvärdet för stavmedierad pupillreflex signifikant reducerat (p= 0,006) och korrelerade till sjukdomens svårighetsgrad. Tappmedierad pupillreflex hos dessa patienter skilde sig dock inte signifikant från kontroller, trots att fotopiskt (tapp) elektroretinogram var klart avvikande. Hos friska kontroller visade melanopsinmedierat pupillsvar en dygnsvariation medan tapp-medierat pupillsvar inte gjorde det. Slutsatser Som tillägg till standardundersökningar kan selektiv våglängds-pupillometri (kromatisk pupillometri) vara användbart för utvärdering av funktionen hos stavar och tappar. Denna avhandling visar att tidig och gradvis förlust av stav-funktion i milt-måttligt stadium av retinitis pigmentosa är detekterbar och mätbar som en progressiv förlust av pupillens känslighet för mycket svagt blått ljus, efter mörkeradaptation. I avancerade stadier av retinal degeneration är kromatisk pupillometri känsligare än standardelektroretinografi för att detektera kvarvarande nivåer av stav- och speciellt tapp-aktivitet. Hos unga patienter, där elektroretinografi kan vara tekniskt svårt, är pupillometri en lovande teknik för att värdera yttre retinal fotoreception relaterad till synfunktion. Dessutom kan selektiv våglängdspupillometri ge information om icke-visuella ljusberoende funktioner. Pupillreaktionen på blått ljus varierar med melatoninsekretionen, vilket tyder på en cirkadisk reglering. Ytterligare studier krävs för att undersöka om selektiv våglängds-pupillometri även kan användas i samband med sjukdomar relaterade till störd dygnsrytm, som sömnlöshet och årstidsbunden depression.

Este trabalho introduz um modelo fisiológico para o reflexo pupilar em função das condições de iluminação (Pupil Light Reflex - PLR), e um modelo baseado em imagem para deformação dos padrões da íris. O modelo para PLR expressa o diâmetro da pupila ao longo do tempo e em função da iluminação ambiental, sendo descrito por uma equação diferencial com atraso, adaptando naturalmente o tamanho da pupila a mudanças bruscas de iluminação. Como os parâmetros do nosso modelo são derivados a partir de modelos baseados em experimentos científicos, ele simula corretamente o comportamento da pupila humana para um indivíduo médio. O modelo é então estendido para dar suporte a diferenças individuais e a hippus, além de utilizar modelos para latência e velocidade de dilatação e contração. Outra contribuição deste trabalho é um modelo para deformação realista dos padrões da íris em função da contração e dilatação da pupila. Após capturar várias imagens de íris de diversos voluntários durante diferentes estágios de dilatação, as trajetórias das estruturas das íris foram mapeadas e foi identificado um comportamento médio para as mesmas. Demonstramos a eficácia e qualidade dos resultados obtidos, comparando-os com fotografias e vídeos capturados de íris reais. Os modelos aqui apresentados produzem efeitos foto-realistas e podem ser utilizados para produzir animações preditivas da pupila e da íris em tempo real, na presença de variações na iluminação. Combinados, os dois modelos permitem elevar a qualidade de animações faciais, mais especificamente, animações da íris humana. / This thesis introduces a physiologically-based model for pupil light reflex (PLR) and an image-based model for iridal pattern deformation. The PLR model expresses the pupil diameter as a function of the environment lighting, naturally adapting the pupil diameter even to abrupt changes in light conditions. Since the parameters of the PLR model were derived from measured data, it correctly simulates the actual behavior of the human pupil. The model is extended to include latency, constriction and dilation velocities, individual differences and some constrained random noise to model hippus. The predictability and quality of the simulations were validated through comparisons of modeled results against measured data derived from experiments also described in this work. Another contribution is a model for realist deformation of the iris pattern as a function of pupil dilation and constriction. The salient features of the iris are tracked in photographs, taken from several volunteers during an induced pupil-dilation process, and an average behavior of the iridal features is defined. The effectiveness and quality of the results are demonstrated by comparing the renderings produced by the models with photographs and videos captured from real irises. The resulting models produce high-fidelity appearance effects and can be used to produce real-time predictive animations of the pupil and iris under variable lighting conditions. Combined, the proposed models can bring facial animation to new photorealistic standards.

Este trabalho introduz um modelo fisiológico para o reflexo pupilar em função das condições de iluminação (Pupil Light Reflex - PLR), e um modelo baseado em imagem para deformação dos padrões da íris. O modelo para PLR expressa o diâmetro da pupila ao longo do tempo e em função da iluminação ambiental, sendo descrito por uma equação diferencial com atraso, adaptando naturalmente o tamanho da pupila a mudanças bruscas de iluminação. Como os parâmetros do nosso modelo são derivados a partir de modelos baseados em experimentos científicos, ele simula corretamente o comportamento da pupila humana para um indivíduo médio. O modelo é então estendido para dar suporte a diferenças individuais e a hippus, além de utilizar modelos para latência e velocidade de dilatação e contração. Outra contribuição deste trabalho é um modelo para deformação realista dos padrões da íris em função da contração e dilatação da pupila. Após capturar várias imagens de íris de diversos voluntários durante diferentes estágios de dilatação, as trajetórias das estruturas das íris foram mapeadas e foi identificado um comportamento médio para as mesmas. Demonstramos a eficácia e qualidade dos resultados obtidos, comparando-os com fotografias e vídeos capturados de íris reais. Os modelos aqui apresentados produzem efeitos foto-realistas e podem ser utilizados para produzir animações preditivas da pupila e da íris em tempo real, na presença de variações na iluminação. Combinados, os dois modelos permitem elevar a qualidade de animações faciais, mais especificamente, animações da íris humana. / This thesis introduces a physiologically-based model for pupil light reflex (PLR) and an image-based model for iridal pattern deformation. The PLR model expresses the pupil diameter as a function of the environment lighting, naturally adapting the pupil diameter even to abrupt changes in light conditions. Since the parameters of the PLR model were derived from measured data, it correctly simulates the actual behavior of the human pupil. The model is extended to include latency, constriction and dilation velocities, individual differences and some constrained random noise to model hippus. The predictability and quality of the simulations were validated through comparisons of modeled results against measured data derived from experiments also described in this work. Another contribution is a model for realist deformation of the iris pattern as a function of pupil dilation and constriction. The salient features of the iris are tracked in photographs, taken from several volunteers during an induced pupil-dilation process, and an average behavior of the iridal features is defined. The effectiveness and quality of the results are demonstrated by comparing the renderings produced by the models with photographs and videos captured from real irises. The resulting models produce high-fidelity appearance effects and can be used to produce real-time predictive animations of the pupil and iris under variable lighting conditions. Combined, the proposed models can bring facial animation to new photorealistic standards.

Este trabalho introduz um modelo fisiológico para o reflexo pupilar em função das condições de iluminação (Pupil Light Reflex - PLR), e um modelo baseado em imagem para deformação dos padrões da íris. O modelo para PLR expressa o diâmetro da pupila ao longo do tempo e em função da iluminação ambiental, sendo descrito por uma equação diferencial com atraso, adaptando naturalmente o tamanho da pupila a mudanças bruscas de iluminação. Como os parâmetros do nosso modelo são derivados a partir de modelos baseados em experimentos científicos, ele simula corretamente o comportamento da pupila humana para um indivíduo médio. O modelo é então estendido para dar suporte a diferenças individuais e a hippus, além de utilizar modelos para latência e velocidade de dilatação e contração. Outra contribuição deste trabalho é um modelo para deformação realista dos padrões da íris em função da contração e dilatação da pupila. Após capturar várias imagens de íris de diversos voluntários durante diferentes estágios de dilatação, as trajetórias das estruturas das íris foram mapeadas e foi identificado um comportamento médio para as mesmas. Demonstramos a eficácia e qualidade dos resultados obtidos, comparando-os com fotografias e vídeos capturados de íris reais. Os modelos aqui apresentados produzem efeitos foto-realistas e podem ser utilizados para produzir animações preditivas da pupila e da íris em tempo real, na presença de variações na iluminação. Combinados, os dois modelos permitem elevar a qualidade de animações faciais, mais especificamente, animações da íris humana. / This thesis introduces a physiologically-based model for pupil light reflex (PLR) and an image-based model for iridal pattern deformation. The PLR model expresses the pupil diameter as a function of the environment lighting, naturally adapting the pupil diameter even to abrupt changes in light conditions. Since the parameters of the PLR model were derived from measured data, it correctly simulates the actual behavior of the human pupil. The model is extended to include latency, constriction and dilation velocities, individual differences and some constrained random noise to model hippus. The predictability and quality of the simulations were validated through comparisons of modeled results against measured data derived from experiments also described in this work. Another contribution is a model for realist deformation of the iris pattern as a function of pupil dilation and constriction. The salient features of the iris are tracked in photographs, taken from several volunteers during an induced pupil-dilation process, and an average behavior of the iridal features is defined. The effectiveness and quality of the results are demonstrated by comparing the renderings produced by the models with photographs and videos captured from real irises. The resulting models produce high-fidelity appearance effects and can be used to produce real-time predictive animations of the pupil and iris under variable lighting conditions. Combined, the proposed models can bring facial animation to new photorealistic standards.