Orientador: Rosângela da Silva de Laurentiz / Resumo: Compostos contendo o núcleo quinolínico apresentam inúmeras propriedades biológicas e estão presentes em muitos fármacos utilizados atualmente contra malária, doenças coronárias e alergias. Existem inúmeras rotas sintéticas para a obtenção de derivados de quinolinas, entretanto, muitas delas são limitadas pelos materiais de partida utilizados e outras não se aplicam, por exemplo, à síntese dos compostos alvos desse trabalho que são lactonas quinolínicas, análogas a lignanas biologicamente ativas. Desta forma, o presente trabalho teve por objetivo propor uma rota sintética mais efetiva para a obtenção de lactonas quinolínicas através do uso de micro-ondas (MO), solventes e reagentes mais adequados reduzindo o tempo de reação e aumentando o rendimento do produto final. Inicialmente foi realizada a síntese dos intermediários anilinolactonas pela reação assistida por micro-ondas entre ácido tetrônico e anilinas. Os produtos foram obtidos após 40 minutos de reação com rendimentos variando de 74 a 98%. Para a obtenção de diferentes lactonas quinolínicas foi realizada a reação entre as várias anilinolactonas e aldeídos aromáticos contendo grupos sacadores e doadores de elétrons. As lactonas quinolínicas foram obtidas com 60 a 97% de rendimento como único produto. Foi testada também a reação para a obtenção de lactonoas dihidroquinolínicas pela reação entre anilinolactonas e aldeídos aromáticos em HCl concentrado. A partir dessa rota foram obtidas as lactonas dihidroquinolínicas com... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Compounds containing the quinoline nucleus have numerous biological properties and are present in many currently used drugs against malaria, coronary diseases and allergies. There are numerous synthetic routes for obtaining quinolines derivatives, however, many of them are limited by the starting materials used and others do not apply, for example to synthesis of the compounds of this work which are quinolinic lactones, analogous to biologically active lignans. The present work propose a more effective synthetic route to obtain quinolinic lactones through the use of microwaves (MW), solvents and reagents more suitable reducing the reaction time and increasing the yield of the final product. Initially the synthesis of the anilinolactones intermediates was carried out by the microwave-assisted reaction between tetronic acid and anilines. The products were obtained after 40 minutes of reaction with yields ranging from 74 to 98%. To obtain different quinolinic lactones the reaction between various anilinolactones and aromatic aldehydes containing electrondonating or electronwithdrawing substituents. The quinolinic lactones were obtained in 60 to 97% yield as the sole product. The reaction for the preparation of dihydroquinolinic lactones by the reaction between anilinolactones and aromatics aldehydes in concentrated HCl was also tested. From this route, the dihydroquinolinic lactones were obtained, as main products, in yields ranging from 55 to 85%. Under these conditions when ... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2016-02-19T13:19:42Z No. of bitstreams: 1 Clarissa Cunha Santana Avaliação... 2015.pdf: 1937824 bytes, checksum: 1d212794cc3bec0caa6b8414a186531b (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2016-02-19T13:19:53Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Clarissa Cunha Santana Avaliação... 2015.pdf: 1937824 bytes, checksum: 1d212794cc3bec0caa6b8414a186531b (MD5) / Made available in DSpace on 2016-02-19T13:19:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Clarissa Cunha Santana Avaliação... 2015.pdf: 1937824 bytes, checksum: 1d212794cc3bec0caa6b8414a186531b (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz, Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / A malária é uma doença causada por cinco espécies de parasitos do gênero Plasmodium que causa anualmente a morte de milhares de pessoas, principalmente em países pobres da África. Muito antiga, uma diversidade de fármacos já foram empregados na tentativa de erradicação da doença, entretanto o aparecimento de cepas resistentes, bem como efeitos adversos gerados pelo tratamento impossibilitou tal ação. Os quinolínicos configuram uma grande parte destes tratamentos, apresentando uma notável atividade antimalárica. Neste trabalho nós avaliamos o potencial antimalárico de três novos derivados quinolínicos BS 260, BS 318 e BS 373 em culturas de Plasmodium falciparum, cepa w2, cloroquina resistente. BS 373 apresentou melhor atividade contra culturas de Plasmodium falciparum e, assim como o BS 318, foi capaz de inibir a biocristalização de hemozoína pelos parasitos. A microscopia eletrônica de transmissão revelou uma desorganização celular, diminuição do tamanho e quantidade de cristais de hemozoína no vacúolo digestivo, bem como vacuolizações citoplasmáticas e presença de estruturas membranares no vacúolo digestivo, o que indica a ocorrência de um processo autofágico nas células tratadas com 10 LM e 20 LM do BS 373. A presença de cristais citoplasmáticos indica a ocorrência de autólise pela ruptura da membrana do vacúolo digestivo. Por fim, o efeito dos tratamentos se mostrou irreversível nos parasitos com 24 horas de tratamento para BS 318 e BS 373, enquanto que para BS 260 essa irreversibilidade só foi observada após 48 horas. Nossos dados mostram que os derivados quinolínicos testados são efetivos contra culturas de P. falciparum, configurando bons candidatos à novas moléculas antimaláricas. / Malaria is a disease caused by five Plasmodium species that cause deaths of thousands of people annually, mostly in poor countries of Africa. Very anccient, a variety of drugs have been used in an attempt to eradicate the disease, however the emergence of resistant strains, as well as adverse effects caused by treatment prevented such action. The quinoline are a large part of these treatments, presenting a remarkable antimalarial activity. In this paper we evaluate the antimalarial potential of three new quinoline derivative BS 260, BS 318 and BS 373 in Plasmodium falciparum chloroquine resistant, w2 strain, cultures. BS 373 showed the best activity against Plasmodium falciparum cultures, while and analogously to BS 318 was able to inhibit the hemozoin formation by parasites. The transmission electron microscopy revealed a cell disorganization, decreased size and amount of hemozoin crystals in the digestive vacuole, cytoplasmic vacuolization and presence of membrane structures in the digestive vacuole, which indicates an autophagic process in cells treated with 10 LM and 20 LM BS 373. Cytoplasmic being crystals indicate parasite cell autolusis caused by digestive vacuole membrane disrupture. Finally, the effect of treatment proved irreversible on parasites at 24 hours of treatment for BS 318 and BS 373, whereas for BS 260 this irreversibility was only observed after 48 hours. Our data show that the quinoline derivatives tested are effective against P. falciparum cultures, setting good candidates for new antimalarial molecules.

Submitted by Cleide Dantas (cleidedantas@ufpa.br) on 2014-07-21T16:41:57Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_EstudoTeoricoMecanismo.pdf: 2830037 bytes, checksum: ae7a82304ba39058c29743fd14966f5b (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2014-09-08T16:33:56Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_EstudoTeoricoMecanismo.pdf: 2830037 bytes, checksum: ae7a82304ba39058c29743fd14966f5b (MD5) / Made available in DSpace on 2014-09-08T16:33:56Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_EstudoTeoricoMecanismo.pdf: 2830037 bytes, checksum: ae7a82304ba39058c29743fd14966f5b (MD5) Previous issue date: 2010 / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A malária é um sério problema de saúde pública mundial, acarretando perdas socioeconômicas e contribuindo para o subdesenvolvimento dos países afetados. Neste contexto, faz-se necessário estudar a relação entre as propriedades eletrônicas e a capacidade antioxidante de derivados quinolínicos na atividade antimalárica, o que servirá de subsídio para propor protótipos eficazes na terapêutica da doença. Nesta dissertação, foram utilizadas técnicas de modelagem molecular, no estudo da relação estrutura e atividade antioxidante correlacionada com a atividade antimalárica, no processo de seleção de grupamentos e parâmetros eletrônicos e conformacionais que permitam aperfeiçoar a atividade farmacológica e reduzir a toxicidade dos derivados. A análise dos valores de HOMO e PI indicou que o tautômero imino-quinolina é, provavelmente, melhor antioxidante que o tautômero amino-quinolina. Também se observou que o equilíbrio dos tautômeros é mais deslocalizado para a estrutura amino-quinolina na fase gasosa, e em água e clorofórmio no método PCM, apresentando valores de barreiras de energia da faixa de 10,78 Kcal/mol, 21,65 Kcal/mol e 22,04 Kcal/mol, respectivamente. Assim pôdese observar que nos derivados análogos de quinolina, os grupos elétrons-doadores mostraram destaque na redução do potencial de ionização, como os grupos amina na posição 8 substituído por um grupo alquilamina. Nos derivados da associação de 4- e 8-amino-quinolina notou-se que a presença de um segundo nitrogênio no grupo quinolina diminui seu potencial antioxidante, com exceção da posição 5, representando o grupo de maior destaque na redução do potencial de ionização e conseqüente provável elevada atividade antioxidante. / Malaria is a serious public health problem worldwide, causing socioeconomic deficits and contributing to subdevelopment in affected countries. In this context is important to study electronic properties, quinoline derivatives antioxidant potential and antimalarial activity relationship to design effective antimalariais prototypes. In this dissertation are used molecular modeling methods to study antioxidant and antimalarial structure-activity relationships selecting moieties and eletronic and conformacional parameters to improve farmacological activity and decrease derivatives toxicity. The HOMO and PI values analysis indicates that imino-tautomer is, probably, better antioxidant than amino-tautomer. It also observed that tautomers equilibrium is favored to amino-quinoline in the gas phase, and in water and chloroform using PCM method, with energy barriers values to 10.78 Kcal/mol, 21.65 Kcal/mol and 22.04 Kcal/mol, respectively. Then, may be noted that in quinoline analogues derivatives the electron-donor groups decrease the ionization potential, as exemple of the amino group at 8-position replaced by an alkylamine group. In 4- 8- amino-quinoline derivatives association observed that presence of quinoline moiety second nitrogen decrease its antioxidant activity, except in the 5-position, representing the most prominent group in the reduction of ionization potential and probably high antioxidant activity.