Le cancer du poumon atteint une large population partout à travers le monde. En plus d'être un cancer qui se détecte souvent très tard et qui métastase fréquemment, certains cas de cancer du poumon répondent très peu à la chimiothérapie. De fait, le tissu pulmonaire normal possède une résistance intrinsèque basale élevée aux xénobiotiques. Cette résistance intrinsèque du tissu pulmonaire, nous a inspirés grandement lors du choix du thème principal de cette thèse de doctorat : la caractérisation de lignées cellulaires cancéreuses du poumon chimiorésistantes. Bien que de nombreux travaux aient étudié la chimiorésistance dans des lignées cellulaires cancéreuses du poumon déjà chimiorésistantes, nos travaux ont plutôt porté sur la caractérisation de lignées cellulaires cancéreuses du poumon A549 lors du développement de cette chimiorésistance. Les premiers concepts abordés seront le cancer en général puis le cancer du poumon. Suivront les différents concepts de fonctionnement de la chimiothérapie. Par la suite, nous aborderons les cavéolines, une famille de gènes dont les membres ont un effet suppresseur de tumeur et dont l'expression est modulée dans des cellules cancéreuses naïves et chimiorésistantes. Nous décrirons aussi le concept de chimiorésistance, à laquelle plusieurs auteurs réfèrent par phénotype MDR (de l'anglais « Multidrug-resistance »). Nous aborderons ainsi les échangeurs multidrogues de la famille ABC (ATP-Binding Cassette), dont certains membres impliqués dans l'efflux d'agents antinéoplasiques, sont surexprimés dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses chimiorésistantes. Finalement, nous traiterons d'un autre type de changement cellulaire observé dans des cellules chimiorésistantes, soit les modifications lipidiques à la membrane plasmatique. Plusieurs études ont démontré que la quantité de certains types de lipides présents à la membrane plasmatique, par exemple le cholestérol et plusieurs sphingolipides, était modulée dans des cellules cancéreuses chimiorésistantes. De plus, plusieurs de ces lipides sont maintenant considérés comme des seconds messagers cellulaires et reconnus pour leur rôle dans la localisation membranaire de plusieurs molécules de la signalisation cellulaire. Nous avons tenté de faire un lien entre la présence de certains lipides dans nos lignées cellulaires chimiorésistantes et leur phénotype MDR.

Le rôle de la matrice extracellulaire (MEC) du microenvironnement médullaire dans la chimiorésistance des leucémies lymphoblastiques aiguës de type T (T-ALL) n’est pas encore établi. Nos travaux ont permis de démontrer que le collagène, mais pas la fibronectine, induit la résistance des cellules T-ALL contre l’apoptose induite par la chimiothérapie. L’effet anti-apoptotique du collagène est induit par l’intégrine α2β1. L’activation par le collagène de la voie MAPK/ERK mais pas PI3K/AKT est requise pour l’inhibition de l’apoptose mitochondriale induite par la doxorubicine et ceci grâce au maintien de la stabilité de la protéine anti-apoptotique Mcl-1 et à l’augmentation de l’expression du transporteur d’efflux des drogues ABCC1 (MRP-1). Le maintien de Mcl-1 par le collagène est dû à l’inhibition de la voie pro-apoptotique Rac1/ JNK induite par la doxorubicine. L’activation de la voie α2β1/ERK/Mcl-1 permet également la survie des cellules T-ALL en absence de facteurs de croissance. En conclusion, nos données suggèrent que l’intégrine α2β1 serait une voie importante dans l’induction de la chimiorésistance et la progression des leucémies T-ALL. / The role of the extracellular matrix (ECM) of the tumor microenvironment in the chemoresistance of T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is not yet established. Through our results, we demonstrate that collagen, but not fibronectin, induces the resistance of T-ALL cells against apoptosis induced by chemotherapy. The anti-apoptotic effect of collagen is mediated by α2β1 integrin and is dependent on the activation of the MAPK/ERK pro-survival pathway but not of the PI3K/AKT pathway. Collagen induced MAPK/ERK pathway is required for the inhibition of the mitochondrial apoptosis induced by doxorubicin through the maintenance of the stability of the anti-apoptotic protein Mcl-1 and the up-regulation of doxorubicin efflux by the drug transporter ABCC1. Mcl-1 stabilization by collagen is du to the inhibition of Rac1/JNK pro-apoptotic pathway induced by doxorubicin. In addition to its role in chemoresistance, α2β1 integrin ligation allows the survival of T-ALL cells in the absence of growth factors via ERK/Mcl-1 pathway. In conclusion, our data indicate that α2β1 integrin may constitute an important pathway favoring T-ALL leukemia chemoresistance and progression.

OBJECTIFS : Le Bortezomib (Velcade©) est un inhibiteur de protéasome présentement utilisée en chimiothérapie pour soigner les cas de myélomes multiples et de lymphomes. Les tumeurs solides sont souvent résistantes à ce type de traitement. Mon laboratoire d’accueil à récemment déterminé que le traitement de cellules cancéreuses issues de tumeurs solides avec le Bortezomib induit une réponse de stress caractérisée par la phosphorylation du facteur d’initiation à la traduction eIF2α. Cette phosphorylation est médiée par une protéine kinase, nommée Heme Regulated Inhibitor (HRI). La phosphorylation du facteur eIF2α par HRI occasionne la formation de granules de stress (GS); corps cytoplasmiques renfermant les protéines ribosomales, les ARNms, et des molécules de signalisation. La formation des GS est associée à une résistance à la mort cellulaire induite par différents types de stress, tels qu’un choc oxydatif, l’hypoxie ou les radiations. Nous avons ainsi impliqué la formation des GS dans la résistance des cellules cancéreuses au Bortezomib. En effet, nous avons démontré que la suppression des GS en interférant avec l’expression d’HRI sensibilisait les cellules cancéreuses au traitement de Bortezomib. Ce résultat dénote aussi un nouveau rôle potentiel de HRI dans la chimiorésistance. Mon projet consistait donc à tester cette hypothése in vivo en utilisant des cellules cancéreuses déplétées de manière stable en HRI. MÉTHODES : D’abord, en surexprimant de manière transitoire la protéine HRI grâce à un plasmide GFP-HRI, nous avons pu évaluer l’effet de sa surexpression sur la viabilité cellulaire. D’autre part, en créant des lignées stables exprimant des Small hairpin RNA (shRNA) dirigés contre l’ARNm HRI, nous avons pu étudier l’effet de l’absence de cette kinase sur la physiologie cellulaire et ce, en condition normale et en condition de traitement au Bortezomib. RÉSULTATS : La surexpression de la protéine HRI cause l’induction de granules de stress dépendant de la phosphorylation du facteur eIF2α. Ce résultat valide nos résultats de déplétion démontrant un rôle majeur de HRI dans la formation des GS en condition de Bortezomib via la phosphorylation de son substrat eIF2α. De façon surprenante, nous avons également constaté une morphologie cellulaire ainsi qu’un taux de croissance différents en condition non traitée, comparativement aux contrôles shRNA non effecteurs. Ceci suggère un rôle nouveau de HRI dans la croissance cellulaire, indépendamment de la phosphorylation d’eIF2a. L’injection sur la membrane chorioallantoique d’un fœtus de poulet (in ovo) de cellules cancéreuses déplétées en HRI occasionne une diminution de développement tumoral. Inversement, on observe la formation d’une masse apparente pour les contrôles non effecteurs et ce, toujours en condition non traitée. Ceci suggère donc un rôle de HRI dans la croissance tumorale. CONCLUSION : La kinase HRI est impliquée dans la résistance des cellules cancéreuses à la mort cellulaire engendrée par le Bortezomib, mais semble également jouer un rôle physiologique dans la croissance tumorale.

La production porcine utilisant des antibiotiques, il est primordial d'évaluer son impact sur la présence d'entérobactéries résistantes aux antibiotiques. L'objectif du projet était d'évaluer l'impact d'un traitement de chlortétracycline administré à des porcs trois semaines après le sevrage sur l'abondance des entérobactéries résistantes aux antibiotiques et sur leur contenu en gènes de résistance. Pour y répondre, 600 porcelets ont été séparés en deux groupes à l'entrée en pouponnière. Un groupe a reçu une alimentation supplémentée en chlortétracycline (660 mg/kg d'aliment) pendant 21 jours, alors que l'autre groupe a reçu une alimentation sans antibiotiques. Des échantillons de fèces et des frottis du groin ont été récoltés 16, 38, 45, 98 et 143 jours après le sevrage. Les entérobactéries totales ainsi que celles résistantes à la tétracycline, au cotrimoxazole ainsi qu'au céfotaxime ont été dénombrées. Un sous-ensemble d'entérobactéries a été isolé et testé pour sa susceptibilité à 24 antibiotiques. Le génome bactérien de certains isolats a été séquencé. L'abondance des entérobactéries totales ainsi que celles résistantes au cotrimoxazole étaient plus élevée 16 jours après le sevrage (P < 0,05). Les entérobactéries résistantes au céfotaxime étaient plus abondantes chez tous les porcs en engraissement (jours 98 et 143; P < 0,05). Le profil de résistance des isolats était différent selon le milieu de sélection et le type d'échantillon. Le contenu en gènes de résistance était similaire entre les deux groupes. Les gènes tetA et tetB étaient les déterminants de la résistance à la tétracycline les plus prévalent et ont été identifiés sur des plasmides à proximité d'autres gènes de résistance. L'administration de chlortétracycline en pouponnière n'a pas eu d'impact significatif, sauf pour l'abondance des entérobactéries fécales résistantes au céfotaxime en période de finition. Il est tout de même primordial d'utiliser tous les antibiotiques judicieusement en raison du potentiel de co-sélection de résistances. / Since swine industry uses antibiotics, it is primary to assess the impact of this use on the presence of antibiotic-resistant enterobacteria. The aim of this study was to evaluate the impact of a chlortetracycline treatment given to pigs three weeks after weaning on the abundance of enterobacteria and their antibiotic resistance genes content. To achieve this goal, 600 weaners were split into two groups when arriving in nursery. One group was fed, for 21 days, a diet supplemented with chlortetracycline (660 mg/kg of feed), while the other group received an antibiotic-free diet. Samples of feces and swabs of snouts were collected 16, 38, 45, 98 and 143 days after weaning. Total enterobacteria as well as tetracycline-, co-trimoxazole- and cefotaxime-resistant enterobacteria from samples were counted. A subset of enterobacteria was isolated and tested for its susceptibility to 24 antibiotics. Some of those enterobacteria isolates were whole-genome sequenced. Abundance of total enterobacteria as well as co-trimoxazole-resistant enterobacteria was higher 16 days after weaning (P < 0.05). Cefotaxime-resistant enterobacteria were more abundant for all pigs in fattening (days 98 and 143; P < 0.05). Antibiotic resistance profiles of the isolates were different according to the selection medium used and the sample type. The content of antibiotic resistance genes was similar between both groups. tetA and tetB genes were the most prevalent determinants for tetracycline resistance and were identified on plasmids near other antibiotic resistance genes. The administration of in-feed chlortetracycline in nursery pigs did not have a significant impact, except for the abundance of fecal cefotaxime-resistant enterobacteria found in finishing phase. It is still primary to use all antibiotics wisely since there are risks for co-selection of resistance.

Le projet de maîtrise consistait à développer une base de données (BD) sur la résistance bactérienne aux antibiotiques et de l’utiliser dans les analyses bio-informatiques de deux projets de génomiques. La BD MERGEM (« Mobile Elements and Resistance Genes Enhanced for Metagenomics ») mettait l’emphase sur la bonne nomenclature des gènes et la fiabilité de l’annotation de leurs séquences, qui s’avère un réel problème dans les BD publiques en biologie. La BD MERGEM mit aussi de l’avant l’utilisation de technologies du Web sémantique et de développementWeb pour enrichir et publier son contenu. De plus, un pipeline bio-informatique d’annotations fonctionnelles fut réalisé dans le but de correctement identifier les éléments de MERGEM et leur contexte génomique dans deux projets de séquençages importants : 264 métagénomes du microbiote intestinale et 390 génomes de Pseudomonas aeruginosa. Les résultats démontrent l’utilité de développer des BD spécialisées en génomique. / The current Master’s project consist of the development of a database (DB) on bacterial antibiotic resistance and its use in bioinformatic analyses for two major genomic projects. The DB is called MERGEM (Mobile Elements and Resistance Genes Enhanced for Metagenomics) and puts a particular emphasis on a good genes nomenclature and the reliability of the annotation of their sequences, which is a real problem in biological public databases. The MERGEM database also adopts technologies of the SemanticWeb and utilizesWeb development to enrich and publish its content. Furthermore, a bioinformatic annotation pipeline was developed in order to correctly identify MERGEMs’ genes and their contexts in two important sequencing projects : one with 264 metagenomes from the human gut microbiome and another one consisting of 390 Pseudomonas aeruginosa genomes. The results of this project proves the usefulness of specialized databases in genomic studies.

Ce projet de recherche présente les résultats d'une étude qualitative explorant la possible relation entre la distance temporelle perçue et l'intention d'adoption du camion à l'hydrogène, du camion électrique et du camion autonome par les parties prenantes de l'industrie du camionnage canadienne. Le camion à l'hydrogène et le camion électrique se présentent comme alternative aux carburants fossiles pour l'industrie du camionnage tandis que le camion autonome pourrait être une solution à la pénurie de main-d'œuvre. Les facteurs explorés furent la distance temporelle, la résistance aux changements du PDG ou de l'équipe de direction, l'attitude envers les solutions de remplacement proposées et le type de transport effectué ou consommé. Afin de collecter les données, une entrevue individuelle semi-dirigée d'environ une heure fut réalisée auprès de 31 experts de l'industrie du camionnage. La perception de la distance temporelle (élevée vs faible) a semblé être positivement liée à l'intention d'adoption pour le camion électrique ainsi que le camion autonome. Dans le cas du camion à l'hydrogène, la possible relation ne put être explorée dû à un manque de connaissance de la part des répondants. / This research project presents the results of a qualitative study exploring the possible relationship between perceived temporal distance and the intention to adopt the hydrogen truck, the electric truck and autonomous truck by stakeholders of the Canadian trucking industry. The hydrogen truck and the electric truck are presented as an alternative to fossil fuels for the trucking industry while the autonomous truck could be a solution to the labour shortage. Factors explored were temporal distance, CEO or management team resistance to change, attitude toward the proposed alternatives and the type of transport performed or consumed. In order to collect the data, an individual semi-structured interview lasting approximately one hour was conducted with 31 trucking industry experts. The perception of temporal distance (high vs. low) seemed to be positively related to the intention to adopt for the electric truck as well as the autonomous truck. In the case of the hydrogen truck, the possible relationship could not be explored due to a lack of knowledge on the part of the respondents.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / La résistance aux antibiotiques chez les bactéries pathogènes représente un obstacle majeur dans notre bataille contre les maladies infectieuses. La cause principale est la production par les bactéries de β-lactamases, des enzymes capables de cliver les antibiotiques à noyau β-lactame. TEM-1 est la β-lactamase la plus fréquemment en cause et elle est la source prédominante de résistance aux pénicillines et céphalosporines. Bien que cette protéine soit très étudiée, certaines subtilités de son mécanisme d’action demeurent incomprises. Cette thèse présente les résultats obtenus de sa caractérisation par RMN. Nous avons effectué l’attribution des déplacements chimiques des résonances des atomes de cette protéine qui compte 263 résidus (28,9 kDa). Comme l’analyse de la dynamique interne des enzymes est essentielle à la compréhension des processus impliqués dans leurs mécanismes d’action, nous avons étudié les propriétés dynamiques de TEM-1. Les données expérimentales enregistrées (R1, R2 et NOE {¹H}-15N) nous ont permis de calculer les paramètres caractérisant les mouvements internes de la protéine. Nos résultats mettent en évidence l’extrême rigidité de TEM-1 sur l’échelle de temps des picosecondes-nanosecondes. Par ailleurs, nous avons observé la présence de mouvements lents (μs-ms) affectant la relaxation de résidus présents dans la boucle Ω ainsi que dans le site actif. La détermination de la structure de TEM-1 en solution nous a fourni d’autres indices de la présence de ces mouvements qui sont probablement impliqués dans la catalyse. Comme il a été proposé que la Tyr105 ait un rôle à jouer dans la reconnaissance et la fixation des substrats chez TEM-1, nous avons étudié les effets de différentes mutations de ce résidu par RMN. Nos résultats indiquent que l’environnement ainsi que les mouvements de plusieurs autres résidus ont été altérés suite à ces mutations. Comme certains de ces résidus sont éloignés du site actif, nous croyons que des mouvements concertés entre les résidus situés à proximité et ceux éloignés du site actif puissent jouer un rôle important pour la fonction de TEM-1. Ces travaux apportent de toutes nouvelles données sur TEM-1 et possiblement sur les autres β-lactamases de classe A, contribuant ainsi significativement à l’amélioration des connaissances dans le domaine de la résistance aux antibiotiques. / Antibiotic resistance in pathogenic bacteria represents a major obstruction in our struggle against infectious diseases. The main cause of this resistance is the production by bacteria of enzymes called β-lactamases which possess the ability to hydrolyse the amide bond of β lactam antibiotics. TEM-1 β-lactamase is the most frequently implicated and is the major source of resistance to penicillins and cephalosporins. Although being extensively studied, subtleties in the mechanism of action of this protein remain misunderstood. This thesis presents the results obtained from TEM-1 characterisation by NMR. We carried out resonance assignment for this 263 residues protein (28.9 kDa). As the analysis of internal dynamics of enzymes is essential for the understanding of processes implicated in their mechanism of action, we studied the dynamic properties of TEM-1. Experimental data (R1, R2, and {¹H}-15N-NOE) allowed us to characterize internal motions. Our results highlight the extreme rigidity of TEM-1 on the picosecond to nanosecond timescale. In addition, we observed the presence of slow motions (μs-ms) affecting the relaxation of residues located in the Ω-loop and in the vicinity of the active site. Elucidation of TEM-1’s 3-D structure in solution provided us with additional evidences of the presence of these movements which may be involved in catalysis. As it was proposed that Tyr105 could play a role in substrate recognition and binding in TEM-1, we studied the effects of several mutations at this position. Our results indicate that the environment as well as motions of several other residues were affected by these changes. As some of these residues are far from the active site, we believe that concerted motions between residues located in the vicinity and those further from the active site can play an important functional role in TEM-1. This work brings new data on TEM-1 and possibly on other class A β-lactamases, thus contributing significantly to the improvement of knowledge in the domain of antibiotic resistance.

Streptococcus pneumoniae est le pathogène bactérien le plus important des voies respiratoires (pneumonie, bronchite et otite moyenne) chez les adultes et les enfants. Cette bactérie est responsable d’une morbidité et une mortalité importantes. Bien que la pénicilline présente une activité contre de nombreux isolats de S. pneumoniae, la résistance à cet antibiotique est aujourd'hui, fréquemment rencontrés à la fois à l'hôpital et dans la communauté. La résistance à la pénicilline chez Streptococcus pneumoniae est causée par un bloc de gènes codant pour des versions altérées de protéines liant la pénicilline (PLP). Néanmoins, S. pneumoniae a également développé des mécanismes de résistance à la pénicilline indépendants des PLPs altérées. L'objectif principal de cette thèse était d’utiliser des approches génomiques pour comprendre le génotype et le phénotype de résistance aux ß-lactamines chez S. pneumoniae. Le travail présenté dans cette thèse a indiqué que des mutations dans les PLPs ne sont pas suffisantes pour obtenir une résistance de haut niveau à la pénicilline et au céfotaxime. Cette étude a indiqué également que la sélection de la résistance à la pénicilline chez S. pneumoniae peut impliquer l’acquisition de mutations conférant une tolérance à l’accumulation d’oxydants causée par les antibiotiques. Cette tolérance peut se traduire par une augmentation de la survie qui permet possiblement la sélection des déterminants majeurs de résistance tels que des mutations dans les PLPs. Dans le cas des souches cliniques résistantes à la pénicilline, nous présentons également un nouveau rôle pour une alpha-amylase cytoplasmique conférant une résistance modérée à la pénicilline en présence d'altération des PLPs. Par ailleurs, nos travaux sur la résistance au céfotaxime chez S. pneumoniae a permis la découverte de nouveaux gènes impliquées dans la résistance au céfotaxime, y compris les gènes spr1333, spr0981, spr1704 et spr1098 qui codent respectivement pour un peptidoglycan GlcNAc déacetylase, une glycosyltransférase, un transporteur ABC et une sortase. Nos travaux génomiques ont permis de découvrir de nouveaux gènes de résistance aux β-lactamines chez S. pneumoniae. / Streptococcus pneumoniae is the most important bacterial pathogen of the respiratory tract (pneumonitis, bronchitis and otitis media) in adults and children resulting in significant morbidity and mortality. Although penicillin shows activity against many isolates of S. pneumoniae, resistance to this antibiotic is now frequently encountered, both at the hospital and in the community. Penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae is mediated by a mosaic of genes encoding altered penicillin-binding proteins (PBPs). Nonetheless, S. pneumoniae has also developed non-PBP mechanisms implicated in penicillin resistance. The principal objective of this thesis was to use global sequencing approaches to understand ß-lactam resistance genotype and phenotype in S. pneumoniae. The work presented in this thesis indicated that mutations in PBPs are not sufficient to achieve high level resistance to penicillin and cefotaxime. This study also indicates that the selection of resistance to penicillin in S. pneumoniae involves the acquisition of mutations conferring tolerance to the antibiotic-induced accumulation of oxidants. This tolerance can translate into an increased survival that putatively enables the selection of major resistance determinants such as mutations in PBPs. In the case of clinical isolates, we also report a new role for a cytoplasmic alpha amylase in conferring moderate resistance to penicillin in the presence of altered PBPs. Furthermore, our works on cefotaxime resistance has allowed the discovery of novel cefotaxime resistance genes in S. pneumoniae including spr1333, spr0981, spr1704 and spr1098 coding respectively for a peptidoglycan GlcNAc deacetylase, a glycosyltransferase, an ABC transporter, and a sortase were implicated in resistance to cefotaxime. Our genomic approaches were useful to discover novel β-lactam resistance genes in S. pneumoniae.

Titre de l'écran-titre (visionné le 26 avril 2023) / L'amarante tuberculée (Amaranthus tuberculatus var. rudis), une mauvaise herbe envahissante introduite depuis 2017 au Québec, est résistante à cinq groupes d'herbicides de synthèse utilisés couramment en agriculture. Des tests moléculaires diagnostiques sont actuellement disponibles pour détecter la résistance de l'amarante à plusieurs herbicides et adapter au besoin les stratégies de désherbage en contexte agricole. Toutefois, aucun test n'est disponible encore pour tester la résistance de cette plante aux herbicides du Groupe 27 ou encore à l'un des deux mécanismes identifiés qui confèrent la résistance aux herbicides du Groupe 5. Afin de développer éventuellement des tests diagnostiques pour la résistance aux herbicides des Groupes 5 et 27 chez l'amarante tuberculée, ce projet avait pour objectif de caractériser le profil transcriptomique de clones d'amarante résistants à l'atrazine, un herbicide du Groupe 5, ou à la mésotrione, un herbicide du Groupe 27. Les objectifs spécifiques du projet étaient (1) d'établir un portrait transcriptomique sommaire de la plante en réaction à l'atrazine ou à la mésotrione; et (2) d'identifier des gènes marqueurs éventuellement utiles pour la mise au point de tests de résistance aux deux mêmes herbicides. Des plantes-mères confirmées résistantes ont été pulvérisées avec les deux herbicides et des échantillons foliaires ont été prélevés avant et après traitements. Un séquençage de type RNAseq a été réalisé ensuite pour caractériser le profil transcriptomique des individus résistants et sensibles, à l'aide d'algorithmes bio-informatiques pour l'identification des gènes exprimés différentiellement. En bref, aucune réponse compensatoire généralisée n'a été constatée chez les individus résistants en réponse aux traitements herbicides. En revanche, la surexpression constitutive d'une glutathion-S-transférase ('At.05g111120') possiblement impliquée dans la métabolisation du composé toxique a été a été observée chez les clones résistants à l'atrazine. De manière similaire, la surexpression du gène d'une cytochrome P450 ('At.00g045440') en réponse à l'herbicide et la surexpression constitutive de deux autres isoformes de la même enzyme ('At.00g045450' et 'At.02g067460') ont été observées chez les clones résistants à la mésotrione. Des études complémentaires seront maintenant bienvenues pour confirmer le potentiel des gènes identifiés comme marqueurs moléculaires pour la mise au point de tests de résistance moléculaires diagnostiques pour l'atrazine et la mésotrione.

La leucémie lymphoblastique aigüe à lymphocyte T (T-ALL) est un cancer découlant de la transformation des progéniteurs lymphoïdes T. La chimiothérapie reste le traitement privilégié pour cette pathologie, mais le taux de récidive dû au développement de la chimiorésistance demeure important. Le site principal de développement des cellules T-ALL est la moelle osseuse, où le collagène représente la protéine de la matrice extracellulaire la plus abondante. Le collagène, via ses récepteurs, notamment les intégrines, est un acteur majeur dans la progression tumorale, et ses interactions avec les cellules cancéreuses sont associées à la chimiorésistance dans divers types de cancer. Notre laboratoire a précédemment démontré que le collagène favorise la chimiorésistance des cellules T-ALL via l'intégrine α2β1. Récemment, un autre récepteur du collagène, le récepteur à domaine discoïdine 1 (DDR1), a été décrit comme pouvant jouer un rôle dans plusieurs cancers. Cependant, son rôle dans la chimiorésistance des T-ALL n'a pas encore été étudié. Dans ce projet de maîtrise, nous avons étudié la contribution de DDR1 in vitro dans la chimiorésistance des cellules T-ALL induite suite à leur adhésion sur des matrices de collagène. Nous avons pu démontrer que DDR1 est exprimé sur les cellules T-ALL et que son inhibition permet de sensibiliser les cellules T-ALL à l'apoptose induite par la chimiothérapie. L'inhibition de DDR1 réduisait l'adhésion des cellules T-ALL au Matrigel et au collagène, mais pas à la fibronectine, montrant son action spécifique pour ces ligands. Ces résultats suggèrent que DDR1 participe à la chimiorésistance des T-ALL en partie en favorisant l'adhésion des cellules T-ALL au collagène, et pourrait donc représenter une cible thérapeutique intéressante pour le développement de thérapies combinatoires afin de réduire la chimiorésistance dans ce type de leucémie.