L'objectif de cette thèse est d'améliorer les traitements du cancer du poumon en radiothérapie par modulation d'intensité (IMRT) réalisés grâce à un logiciel maison (Ballista) et à un logiciel commercial (Pinnacle3 de Philips). Dans un premier temps, nous avons constaté que de mélanger les basses et hautes énergies dans un même plan permettait d'obtenir une meilleure épargne des tissus périphériques tout en conservant la couverture du volume cible et l'épargne des organes sensibles. Ensuite, le système Ballista a été mis à profit pour explorer les limites d'augmentation de la dose à la tumeur pour des plans d'IMRT simples. En explorant des configuration d'angles non coplanaires, la dose à la maladie macroscopique a pu être augmentée à des niveaux supérieurs à 78 Gy dans un nombre important de cas, sans augmentation excessive de la dose aux organes à risque. Finalement, nous avons utilisé des images de perfusion pulmonaire acquises par tomographie par émission monophotonique (TEM) pour caractériser spatialement et quantitativement la fonction pulmonaire et obtenir des plans qui évitent les régions les plus saines. Nous avons cherché à identifier une méthode simple et avantageuse pour générer ces plans. Toutes les méthodes tentées ont permis d'obtenir un gain incrémentiel sur l'épargne des régions fonctionnelles. Nous n'avons cependant pas pu trouver de corrélation possible entre l'épargne fonctionnelle obtenue et divers paramètres géométriques spécifiques à chaque patient. Le grand résultat de cette thèse a été la création d'un cadre d'applications pour un système de planification 5D, combinant ainsi les trois dimensions de l'espace, la dimension temporelle (mouvements intrafraction et interfraction) et la dimension de l'information fonctionnelle. On pourrait ainsi imaginer un logiciel permettant d'optimiser les angles d'incidence des faisceaux en tenant compte de la distribution spatiale de la fonctionnalité (autant tumorale que celle des tissus normaux), avec une définition de volume cible tenant compte du déplacement intrafraction des structures internes et avec un niveau de modulation suffisant pour obtenir une conformité accrue.

La cyclooxygénase-2 (COX-2) a été associée à un mauvais pronostic dans plusieurs cancers. L'objectif de cette étude est d'évaluer si la COX-2 est un facteur pronostique dans le cancer glottique. Cette étude a été effectuée sur des tissus de patients ayant participé à un essai clinique qui évaluait l'efficacité de l'alpha-tocophérol pour réduire la survenue de . seconds cancers primaires (SCP) chez des patients avec un cancer de la tête et du cou. Des analyses immunohistochimiques ont été effectuées sur les biopsies pré-traitement de 301 patients avec un cancer glottique de stade précoce traité par radiothérapie. Les rapports d'incidence (RI) et leurs intervalles de confiance à 95% (le) associés à une surexpression de COX-2 sont de 0,94 (le: 0,55-1,62) pour la récidive et de 1,57 (le: 1,01-2,45) pour la mortalité globale. Pour les SCP, les RI sont de 2,63 (IC : 1,32-5,23) pour les premières 3,5 années de suivi et de 0,55 (IC : 0,22-1,32) pour les 3,5 années subséquentes. En conclusion, la surexpresssion de laCOX-2 dans le cancer du larynx glottique est associée à une augmentation de .la mortalité globale et confère une augmentation du risque de SCP durant les 3,5 premières années de suivi. Des études subséquentes sont nécessaires pour expliquer les effets observés au niveau des SCP. L'expression de la COX-2 pourrait s'avérer utile pour prédire le pronostic d'un patient sur une base individuelle.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2013-2014. / Cette thèse porte sur le développement d’outils de contrôle de qualité pour les traitements de radiothérapie externe. Le but principal vise à incorporer les principes de tomographie à la dosimétrie par scintillateurs plastiques pour concevoir des appareils de haute résolution spatiale et faciles d’utilisation, tout en étant justes et précis. Dans un premier temps, la réponse de longues fibres scintillantes placées dans un champ de radiation est étudiée, et un détecteur de fluence est développé pour la validation en temps réel des traitements de radiothérapie. En utilisant l’information des deux extrémités de chaque fibre simultanément, la position de l’interaction du champ ainsi que l’intégrale de la fluence traversant la fibre peuvent être mesurées, permettant la détection d’erreurs de lames d’au moins 2 mm à l’isocentre. Le modèle théorique de réponse précédemment développé est ensuite appliqué à la reconstruction tomographique d’une distribution de dose mesurée à l’aide d’une matrice rotative de longues fibres scintillantes parallèles. Le dosimètre 2D obtenu parvient à reconstruire la dose calculée par le système de planification de traitement avec un écart maximal de 2% dans les régions de bas gradient de dose. Le concept de dosimétrie tomographique, ou tomodosimétrie, est ensuite appliqué à la mesure de dose en trois dimensions en utilisant des plans de fibres cylindriques et concentriques. En simulant la rotation de ces plans autour de leur axe central et en interpolant en trois dimensions les doses 2D obtenues, le dosimètre 3D parvient à reconstruire la dose de départ à un écart d’au plus 1% en dehors des zones de haut gradient de dose. Finalement, les principes de reconstruction itérative démontrés pour les longues fibres scintillantes sont appliqués à un volume de scintillateurs imagé à l’aide d’une caméra plénoptique. En re-projetant les projections acquises par les pixels de la caméra dans le volume de scintillateurs, le dosimètre 3D parvient à reconstruire en temps réel la dose à un écart d’au plus 3% dans les régions de faible gradient de dose. Cette étude conclut que le mariage de la tomographie et de la dosimétrie permet l’apparition d’une nouvelle génération d’appareils de contrôle de qualité alliant à la fois résolution spatiale et facilité d’utilisation. / This thesis deals with the development of tools for the quality assurance of external beam radiotherapy. The main goal is to incorporate tomography processes to plastic scintillator dosimetry in order to conceive high resolution, precise, accurate and easy-to-use quality assurance devices. First, a long scintillating fiber response to an incoming radiation field is studied, and a fluence monitoring device is developed for the real-time validation of radiotherapy treatments. Using the light signal emitted from both sides of each fiber, both the interaction position of the incoming field and the fluence integral across the fiber can be measured, allowing for the detection of leaf errors of at least 2 mm at isocentre. The theoretical response model previously developed is then applied to the tomographic reconstruction of dose distributions measured using a rotating matrix of long scintillating fibers. The dose reconstructed using this 2D dosimeter is in agreement with the calculations from the treatment planning software up to a maximum difference of 2% in the low dose gradient regions. The concept of tomographic dosimetry, or tomodosimetry, is then applied to 3D dose measurements using concentric, cylindrical planes of fibers. By simulating the rotation of these planes around the dosimeter central axis and by interpolating in three dimensions the obtained 2D doses, the 3D dosimeter is able to reconstruct the initial input dose with a deviation of maximum 1% outside of high dose gradient regions. Finally, the iterative reconstruction principles demonstrated for long scintillating fibers are applied to a scintillator volume imaged using a plenoptic camera. By re-projecting the projections acquired by the camera sensor pixels inside the scintillator volume, the 3D dosimeter is able to reconstruct the dose in real time with a maximal deviation of 3% in the low dose gradient regions. This study concludes that the union of tomography and dosimetry enables the development of a new generation of quality assurance devices, combining both spatial resolution and user-friendliness.

La curiethérapie à haut débit de dose est un traitement anti-cancer utilisé pour différents sites tels les cancers gynécologiques, la prostate, le sein, la tête et le cou. La technique consiste à déposer de la dose de radiation près ou à l'intérieur de la tumeur. Différentes étapes composent ce traitement et des erreurs peuvent s'introduire dans chacune d'entres elles. Par le passé, plusieurs études ont utilisé la dosimétrie in vivo pour détecter et éliminer certaines erreurs de la chaîne. Cette pratique n'est pas uniformisée, puisqu'aucune solution commerciale n'existe sur le marché actuellement. En plus de la dosimétrie, des systèmes de suivi élecromagnétique ont aussi prouvé qu'ils pouvaient être utilisés pour la détection d'erreurs avant le traitement. Ce projet de doctorat explore des erreurs possibles dans la chaîne de traitement et propose le suivi électromagnétique comme étant une solution pour éviter celles-ci. Dans cette thèse, la fabrication d'un dosimètre et l'utilisation du suivi électromagnétique dans le cadre de la curiethérapie à haut débit de dose y sont traitées. Tout d'abord, une étude rétrospective a été complétée pour faire ressortir les performances requises d'un dosimètre in vivo utilisé pendant des traitements du cancer de la prostate. Les positions d'arrêts et les temps d'arrêts de tous les patients ont été extraits des fichiers de chaque traitement. Un dosimètre virtuel a été positionné dans un des cathéters de traitement pour chacun des patients. Une comparaison des temps d'arrêts et des positions d'arrêt sa été complétée pour l'identification des cathéters. Il a été démontré qu'une précision de 1 mm sur la distance source-dosimètre serait idéale. Pour la cohorte de patient utilisée, les temps d'arrêts sont de meilleurs discriminants que les positions d'arrêts. Une précision temporelle de 0,1 s serait idéale. Par la suite, une sélection du capteur électromagnétique pour la construction d'un dosimètre intégrant le suivi électromagnétique de sa position a été réalisée. La dépendance angulaire et la distance capteur-scintillateur ont aussi été étudiées. Parmi les capteurs disponibles, celui possédant le plus petit effet sur la réponse du scintillateur a été utilisé. La reconstruction d'un prototype d'un applicateur blindé pour les cancers gynécologiques a été faite à l'aide du suivi électromagnétique (EM). L'erreur moyenne du capteur sélectionné pour cette étude était de 0,17 mm lorsqu'il se trouvait à 250 mm du générateur de champ. Aucune différence significative sur la mesure n'a été observée à proximité du blindage de cet applicateur. Le suivi EM a aussi été testé lorsqu'il était intégré dans un câble de vérification d'un projecteur de source (Flexitron, Elekta Brachytherapy, Veenendaal, Pays-Bas). Les coordonnées de reconstructions ont été prises lors de la rétraction du câble de vérification. Une comparaison des reconstructions avec différentes vitesses de rétraction du câble a été faite. Les décalages de 5 mm ont tous été identifiés avec une vitesse de reconstruction de 10 cm/s. Néanmoins, il faut une vitesse maximale de 2,5 cm/s pour détecter les décalages de 1 mm. Deux dosimètres avec suivi EM ont été construits, soit un avec une fibre scintillante de plastique(BCF-60) et l'autre avec un scintillateur inorganique (ZnSe:O). Les dosimètres construits ont été calibrés. Les mesures de dose ont été faites en respectant les conditions de diffusion complète et ont été comparées avec le formalisme du TG-43. Par rapport à ce dernier, le dosimètre organique avait une différence de 1,7± 0,2 % alors que l'inorganique possédait une différence de 1,5± 0,7 %pour des distances source-dosimètre allant de 8 mm à 60 mm. Une étude de détection d'erreur a été accomplie. Un gain maximal de 24,0 % est observé pour les déplacements latéraux de 0,5 mm pour le dosimètre inorganique lorsque le suivi EM est utilisé, tandis qu'un gain maximal pour les déplacements longitudinaux (0,5 mm) de 17,4 % a été montré pour ce même scintillateur. Les différents résultats de ce projet quantifient les gains ainsi que les perpectives que l'ajout du suivi EM apportent à la curiethérapie HDR et justifient son introduction dans ce domaine. / High-dose-rate (HDR) brachytherapy is a cancer treatment used for various sites such as gynecological, prostate, breast, head and neck cancers. The technique consists in delivering a dose of radiation by having one or multiple sources in close proximity or with in a tumor. This is a multi-step process and errors can happen at any step during its execution. Several studies have used in vivo dosimetry to detect and avoid possible errors. This practice is not standardized, as no commercial solution currently exists on the market. In addition to dosimetry, electromagnetic (EM) tracking systems have also proven to be useful for the detection of some pre-treatment errors. This thesis explores errors that can occur during the treatment process and suggests a solution based on electromagnetic tracking. The construction of a dosimeter and the use of an EM tracking will be studied in the context of high-dose-rate (HDR) brachytherapy. First, a retrospective study was completed to highlight the required performance of an in vivo dosimeter during prostate cancer treatments. Dwell positions and dwell times for all patients were extracted from each treatment file. A virtual dosimeter was positioned in one of the treatment catheters for each patient. A comparison of each dwell times and dwell positions was completed for the identification of catheters. It has been shown that an accuracy of 1 mm would be ideal on the source-dosimeter distance. For the studied patient cohort, dwell times are better discriminators than dwell positions. This study showed that it is important to avoid placing the dosimeter near the center of the implant. Then, a selection of components for the construction of the dosimeter was performed. Among the available sensors, the one with the smallest impact on the scintillator response was chosen for the work quantifying the gain of EM tracking. The angular dependence and the sensor-scintillator distance were also studied. The reconstruction of a shielded applicator prototype for gynecological cancer was made using EM tracking. An average error of the selected sensor for this study was 0.17 mm when it was 250 mm from the field generator. EM tracking was also tested when integrated into the check cable of an after loader (Flexitron, Elekta Brachytherapy, Veenendaal, Netherlands). The reconstruction coordinates were taken during retraction of the check cable. A comparison of the reconstructions for different cable speeds was made. From this study, the speed for a linear path reconstruction is recommended at 5 cm/s. The 5-mm shifts were all identified with a reconstruction speed of 10 cm/s. Nevertheless, a maximum speed of 2.5 cm/s was needed to detect 1-mm shifts. Two dosimeters were constructed, one with a plastic scintillating fiber (BCF-60) and one with an inorganic scintillator(ZnSe:O). All dose measurements were made in full scatter conditions and were compared with the TG-43 formalism. Compared to the latter, the organic dosimeter had a difference of 1.7± 0.2 % while the inorganic had a difference of 1.5± 0.7 % over an interval of 8 mm to 60 mm from the source. An error detection study was performed and a comparison was made to determine the gain provided by the EM tracking. A maximum gain of 24.0 % was observed with a lateral displacement of 0.5 mm for the inorganic dosimeter. For longitudinal displacements (0.5 mm), a maximum gain of 17.4 % was shown for this same scintillator. The different results obtained in this project will quantify the performance for the construction of an in vivo dosimeter for HDR brachytherapy. The gains from the addition of EM monitoring to HDR brachytherapy will justify its use in this field.

Le rêve ultime du radiothérapeute a toujours été d’avoir à disposition des technologies capables de délivrer avec une parfaite précision des doses élevées aux volumes tumoraux sans irradier les tissus sains avoisinants. Ce rêve ne deviendra jamais réalité, mais tous les efforts des physiciens, médecins et industriels doivent être combinés pour que la réalité s’approche le plus possible de cette utopie. Depuis le début des années 60 et l’avènement des accélérateurs linéaires d’électrons montés sur des unités de traitement, la technologie en thérapie par photons a évolué énormément. Aujourd’hui, les traitements les plus à la pointe incluent la radiothérapie par modulation d’intensité (« Intensity-Modulated Radiation Therapy » ou IMRT) avec l’aide d’outils d’imagerie hautement sophistiqués. L’IMRT est une technique complexe qui requiert un excellent contrôle de la précision dans toutes les étapes du processus du traitement. Ces étapes peuvent être résumées en trois catégories qui sont 1) l’étalonnage et la stabilité de l’unité de traitement, 2) le positionnement et la qualité des données associées au patient et 3) la précision du calcul de dose effectué lors de la planification du traitement. Pour améliorer l’incertitude globale d’un traitement donné, des efforts de recherche sont nécessaires dans les trois catégories. Cette thèse se concentre sur le processus de calcul de dose. Durant les dernières décennies, la complexité et la précision des algorithmes de dose ont augmenté fortement grâce aux énormes progrès de l’informatique. Malgré cela, l’immense majorité des algorithmes utilisent des méthodes analytiques impliquant des approximations importantes au niveau de la physique de transport des particules. Il est cependant possible de concevoir des algorithmes qui évitent ces approximations en se basant sur des méthodes dites de Monte Carlo (MC) qui simulent fidèlement la réalité physique et qui sont considérées aujourd’hui comme les plus précises de calcul de la dose dans les tissus humains. Malheureusement, jusqu’à récemment, la vitesse des simulations MC était trop lente pour être compatible avec les contraintes de temps liées à la routine clinique. Mais les progrès continus en puissance de calcul combinés avec l’introduction de simplifications pertinentes dans les codes MC permettent d’envisager l’introduction d’algorithmes MC en routine clinique, ce qui est déjà le cas pour plusieurs systèmes de planification de traitement commerciaux. L’objectif de cette thèse était d’évaluer la valeur ajoutée du MC comparé à des algorithmes analytiques modernes pour des traitements IMRT complexes de tumeurs entourées de nombreuses inhomogénéités de densité. Ces évaluations ont été effectuées pour deux techniques de traitement IMRT : « step-and-shoot » et tomothérapie hélicoïdale. Pour l’IMRT « step-and-shoot » délivrée par une unité de traitement Elekta SL25, des simulations MC avec BEAMnrc ont été comparées avec un algorithme commercialisé récemment par la firme Varian appelé « Anisotropic Analytical Algorithm » (AAA). Pour la tomothérapie, une étude similaire a été accomplie mais pour le code utilisé dans le système fourni par « Tomotherapy Incorporated » et basé sur un algorithme de type convolution/superposition utilisant l’approximation « collapsed-cone ». Durant cette seconde étude, la modélisation MC au moyen du code MC PENELOPE était un aspect très important étant donné que c’est la première fois qu’un code MC complet pour la tomothérapie était construit avec tous les détails techniques de la machine fournis par le constructeur. De plus, le modèle MC, appelé TomoPen, a été conçu en vue d’une introduction future dans le système clinique. La vitesse de la simulation était donc une contrainte importante. La stratégie utilisée pour la simulation et adoptée dans TomoPen consiste principalement à simplifier drastiquement le transport des photons dans le collimateur multilames et permet de calculer des distributions de dose dans une tumeur bilatérale de la sphère tête et cou en à peu près 10 heures sur un processeur de 2 GHz, sans perte de précision significative. En utilisant le groupe d’ordinateurs fourni avec chaque unité de traitement de tomothérapie, ce temps de simulation peut être réduit d’un facteur 32, correspondant au nombre de processeurs. Durant cette thèse, la correspondance entre algorithmes analytiques et MC était en général satisfaisante pour la majorité des cas cliniques et expérimentaux étudiés. Cependant, des différences ont pu être observées pour des situations critiques, comme des petites tumeurs pulmonaires ou des tumeurs ethmoïdes. Même si ces déviations n’étaient pas « dramatiques », elles ont pu démontrer clairement le potentiel des algorithmes MC dans la pratique clinique afin d’améliorer la qualité globale et la précision des traitements.

Titre de l'écran-titre (visionné le 12 janvier 2024) / La curiethérapie est une modalité de traitement du cancer utilisant le rayonnement ionisant d'une source radioactive. En curiethérapie à haut débit de dose (HDR), un appareil motorisé blindé est utilisé pour guider la source radioactive à proximité ou à l'intérieur de la tumeur par l'intermédiaire d'applicateurs intracavitaires (IC) et/ou de cathéters interstitiels (IS). En s'arrêtant un certain temps (temps d'arrêt) à des positions spécifiques (positions d'arrêt), une dose de rayonnement conforme peut être adminisitrée à la tumeur tout en épargnant les organes à risque (OARs) avoisinants. Cependant, en raison de la nature du rayonnement ionisant, il est impossible d'administrer une dose de radiation curative à la tumeur sans exposer les OARs. Ces objectifs contradictoires doivent donc être optimisés simultanément. Par conséquent, le problème de planification de traitement en curiethérapie est intrinsèquement un problème d'optimisation multicritère (MCO), où de nombreuses solutions optimales (solutions Pareto-optimales) caractérisent les compromis cliniquement importants. Actuellement, les algorithmes commerciaux de planification en curiethérapie sont limités à l'ajustement manuel d'un objectif et/ou des temps d'arrêt. À cet égard, les algorithmes de planification inverse ne peuvent générer qu'un seul plan de traitement par cycle d'optimisation (en quelques secondes de temps de calcul) sans garantie de rencontrer les critères cliniques lors du premier cycle. Cette approche peut rendre la tâche de planification itérative et fastidieuse pour les planificateurs/planificatrices. Par conséquent, la qualité du plan peut dépendre des compétences de l'utilisateur/utilisatrice. En outre, la génération itérative d'un plan de traitement par cycle d'optimisation, comme c'est le cas en clinique, ne permet pas au planificateur/ planificatrice d'explorer facilement les compromis entre le tumeur cible et les OARs. La littérature présente également une lacune importante en ce qui concerne les méthodes d'optimisation permettant d'intégrer efficacement les applicateurs IC/IS complexes récents (par exemple, l'applicateur Venezia fabriqué par Elekta, Veenendaal, Pays-Bas) pour la curiethérapie du cancer du col de l'utérus. Le principal défi pour ces applicateurs complexes est de déterminer automatiquement le nombre optimal de cathéters, leur position et leur profondeur compte tenu du grand nombre de degrés de liberté dans le problème d'optimisation et des grandes variations dans la forme des tumeurs. Pour résoudre ces problèmes, cette thèse propose une nouvelle génération d'algorithmes d'optimisation et de planification interactive pour la curiethérapie. Pour atteindre cet objectif, un algorithme MCO (gMCO) basé sur une unité de processeur graphique (GPU) est d'abord mis en œuvre et comparé à un algorithme de planification inverse standard utilisé en clinique. gMCO met en œuvre un nouveau schéma d'optimisation des plans en parallèle sur l'architecture GPU permettant d'optimiser des milliers de plans Pareto-optimaux en quelques secondes. Ensuite, pour tirer pleinement profit de MCO en clinique, une interface graphique interactive appelée gMCO-GUI est développée. Cette interface permet au planificateur/planificatrice de naviguer et d'explorer les compromis en temps réel à partir des plans Pareto-optimaux générés par gMCO. gMCO-GUI permet entre autre d'afficher les indices dose-volume histogram (DVH), les courbes DVH et les lignes d'isodose pendant la navigation. Pour intégrer le flux de travail MCO dans la clinique, la mise en service de gMCO et de gMCO-GUI est effectuée en comparaison avec Oncentra Prostate et Oncentra Brachy, deux systèmes de planification de traitement largement utilisés. Suite à la mise en service, afin de caractériser l'utilisation de la planification interactive MCO en clinique, une étude inter-observateurs est menée. Deux physiciens/physiciennes expérimentés sont invités à replanifier 20 cas de cancer de la prostate chacun à l'aide de la planification interactive MCO. La qualité des plans préférés (obtenus par navigation) est comparée entre les deux physiciens/ phyciennes et le temps de planification MCO est enregistré. De plus, trois radio-oncologues sont invités à comparer l'aveugle les plans MCO (générés par les physiciens/physiciennes) et les plans cliniques afin d'établir le meilleur plan pour chaque patient. Finalement, motivé par le manque d'algorithmes d'optimisation des cathéters et de la dose dans le traitement du cancer du col de l'utérus dans les logiciels commerciaux et dans la littérature, un nouvel algorithme d'optimisation multicritère des cathéters pour les applicateurs IC/IS complexes tels que l'applicateur Venezia est conçu. Le problème d'optimisation avec l'applicateur Venezia est difficile car les composants de l'applicateur ne sont pas coplanaires. Le gain dosimétrique de l'optimisation simultanée des cathéters et MCO est comparé à MCO seul (cathéters cliniques) et aux plans cliniques basé sur les critères EMBRACE-II. En résumé, une nouvelle génération d'algorithmes d'optimisation et de planification interactive est développée pour la curiethérapie. Les cinq chapitres principaux de cette thèse rapportent les résultats et les contributions scientifiques de ces algorithmes comparés à la planification clinique standard. La thèse guide également les utilisateurs/utilisatrices dans l'intégration du flux de travail MCO interactif dans la clinique. / Brachytherapy is a treatment modality for cancer using ionizing radiation of a radioactive source. In high-dose-rate (HDR) brachytherapy, an afterloading unit is used to guide the radioactive source near or inside the tumor via intracavity (IC) applicators and/or interstitial (IS) catheters. By stopping a specific amount of time (dwell time) at specific positions (dwell positions), a conformal radiation dose can be delivered to the tumor while spearing nearby organs at risk (OARs). However, because of the nature of ionizing radiation, it is in fact impossible to deliver the curative dose to the tumor without exposing OARs. Instead, those conflicting objectives need to be simultaneously optimized. Therefore, the planning problem in HBR is inherently a multi-criteria optimization (MCO) problem, where many optimal solutions (Pareto-optimal solutions) can effectively characterize the clinically relevant trade-offs. Current commercial planning algorithms in HDR brachytherapy are limited to the manual fine-tuning of an objective and/or dwell times. In that regard, inverse planning algorithms can generate only one treatment plan per optimization run (few seconds of optimization time) without guarantee of meeting clinical goals in the first run, which makes the planning task iterative and cumbersome for the planners. Therefore, the plan quality may be dependent on the user skills. Furthermore, iterative generation of one treatment plan per optimization run as done in the clinic does not easily allow the planner to explore the trade-offs between targets and OARs. There is also an important gap in optimization methods in the literature to efficiently incorporate recent complex IC/IS applicators (e.g., the Venezia applicator manufactured by Elekta, Veenendaal, The Netherlands) for cervical cancer brachytherapy. The main challenge for these complex applicators is to automatically determine the optimal IS catheter number, position, and depth given large number of degrees of freedom in the optimization problem and large variations in tumor shapes. To address these problems, this thesis proposes next generation of optimization and interactive planning algorithms for brachytherapy. A graphics processing unit (GPU)-based MCO algorithm (gMCO) is first implemented and compared with a standard inverse planning algorithm used in the clinic. gMCO implements a novel parallel plan optimization scheme on GPU architecture that can optimize thousands of Pareto-optimal plans within seconds. Next, to fully benefit of MCO in the clinic, an interactive graphical user interface called gMCO-GUI is developed to allow the planner to navigate and explore the trade-offs in real-time through gMCO-generated plans. gMCO-GUI enables the display of dose-volume histogram (DVH) indices, DVH curves, and isodose lines during the plan navigation. To incorporate the proposed MCO workflow the clinic, the commissioning of gMCO and gMCO-GUI is conducted against Oncentra Prostate and Oncentra Brachy, two widely used treatment planning systems. Following the commissioning, and to further characterize the utilization of MCO interactive planning in the clinic, an inter-observer study is conducted. Two experienced physicists are asked to re-plan 20 prostate cases each using MCO interactive planning. The quality of the preferred plans (obtained by plan navigation) is compared between the two physicists and the MCO planning time is recorded. In addition, three radiation oncologists are invited to blindly compare MCO plans (generated by physicists) and clinical plans to assess the best plan for each patient. Finally, motivated by the lack of catheter and dose optimization algorithms in the treatment of cervical cancer in commercial software and in the literature, a novel simultaneous catheter optimization and MCO algorithm for complex IC/IS applicators such as the Venezia applicator is designed. The optimization problem with the Venezia applicator is challenging because the applicator components are non coplanar. The dosimetric gain of simultaneous catheter optimization and MCO is compared with MCO alone (clinical catheters), and clinical plans following EMBRACE-II criteria. In summary, next generation of optimization and interactive planning algorithms are developed for brachytherapy. The five main chapters of this thesis report the findings and scientific contributions of these algorithms compared with standard clinical planning. The thesis also guide users in the integration of the proposed interactive MCO workflow in the clinic.

Les travaux présentés dans ce mémoire visent à identifier et appliquer de bonnes pratiques quant à la gestion de données en santé, et plus précisément en radio-oncologie. Ce domaine comporte de nombreux défis en lien avec les données dont l'augmentation rapide du volume, de la variété et de la complexité des données. C'est pourquoi les développements en lien avec la gestion de données en santé doivent s'appuyer sur de bonnes pratiques d'ingénierie de données. Trois projets distincts en lien avec les données ont été abordés dans le cadre de ce mémoire. Le premier concerne l'automatisation de la collecte de données en radio-oncologie. Un pipeline a été développé afin d'obtenir quotidiennement les indices dosimétriques des traitements de curiethérapie de prostate faits dans la journée. Ces indices sont ensuite stockés dans une base de données dédiée à la recherche sur le cancer de la prostate. Ces indices peuvent être obtenus par deux algorithmes de calcul de DVH. Une comparaison a été faîte avec un jeu de données de 20 cas de curiethérapie HDR de prostate. Celle-ci a permis d'identifier des différences entre chacun des algorithmes. Le deuxième projet montre comment il est possible de concevoir des jeux de données massifs réutilisables dédiés aux analyses radiomiques. Des flots de travail permettant de conserver des données coûteuses générées dans le cadre d'analyses radiomiques ont été conceptualisés et implémentés. Ces flots, inspirés des principes FAIR, permettent d'assurer une meilleure traçabilité et de tendre vers des jeux de données réutilisables. Un flot qui permet à un spécialiste (ex. radio-oncologue) de tracer des segmentations a été implémenté et testé avec des logiciels libres, notamment le serveur DICOM Orthanc et 3D Slicer. Le dernier projet démontre l'apport de l'ingénierie de données en médecine personnalisée. Plus précisément, l'estimation des risques de cancer du sein pour des participantes à une étude d'envergure ont été obtenus par l'entremise de processus automatisés. Dans le cadre d'une étude sur le cancer du sein impliquant près de 2000 participantes, deux pipelines ont été développés. Le premier permet d'obtenir le risque de cancer du sein individuel des participantes en fonction de différents facteurs (habitudes de vie, historique familiale, marqueurs génétiques). Le deuxième pipeline génère des lettres personnalisées destinées aux participantes ainsi qu'à leur médecin traitant. Ces projets démontrent la pertinence de bonnes pratiques quant à la gestion de données en santé. L'ingénierie de données présentée dans ce mémoire aura permis d'automatiser plusieurs opérations en lien avec les données en plus de concevoir des jeux de données réutilisables. Cette bonne gestion de données pave la voie vers de nouvelles pratiques et rend les activités scientifiques en santé plus efficaces. / This work aims to identify and apply good practices in the management of health data, and more specifically in radiation oncology. This field has many data-related challenges including the rapidly increasing volume, variety and complexity of data. This is why developments related to health data management must be based on good data engineering practices. Three distinct data-related projects have been addressed in this thesis. The first concerns the automation of data collection in radiation oncology. A pipeline has been developed to obtain daily dosimetric indices of prostate brachytherapy treatments performed during the day. These indices are then stored in a database dedicated to prostate cancer research. These indices can be obtained by two DVH calculation algorithms. A comparison was made with a dataset of 20 HDR prostate brachytherapy cases. This made it possible to identify the differences of each of the algorithms. The second project shows how it is possible to design massive reusable datasets dedicated to radiomics analyses. Workflows to retain expensive data generated in radiomics analyzes have been conceptualized and implemented. These workflows, inspired by the FAIR principles, ensure better traceability and tend towards reusable data sets. A workflow that allows a specialist (e.g. radio-oncologist) to draw segmentations has been implemented and tested with free software, in particular with the DICOM server Orthanc and 3D Slicer. The last project demonstrates the contribution of data engineering in personalized medicine. Specifically, the breast cancer risk assessment of a large group of participants were obtained through automated processes. As part of a breast cancer study involving nearly 2000 participants, two data pipelines were developed. The first provides participants' individual breast cancer risk assessment based on various factors (lifestyles, family history, genetic markers). The second pipeline generates personalized newsletters for participants and their treating physician. These projects demonstrate the relevance of good practices in health data management. The data engineering presented in this thesis will have made it possible to automate several data related operations in addition to designing reusable data sets. This good data management paves the way for new practices and makes health science activities more efficient.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / La radiothérapie est une approche thérapeutique permettant de délivrer une dose de radiation à une région tumorale. Cependant, cette méthode de traitement peut également affecter les tissus sains environnants, provoquant des effets secondaires indésirables chez les patients. Pour minimiser ces effets secondaires, il est nécessaire de valider les doses de radiation des tissus sains tout en assurant une couverture optimale de la dose à la tumeur. Les dosimètres utilisés pour effectuer ces validations ont en majorité des propriétés qui ne sont pas similaires à celles du milieu de référence en radiothérapie, l'eau. Ainsi, la dose mesurée par le scintillateur doit être ajustée à celle qui serait mesurée dans l'eau sans la présence du dosimètre, ce qui implique que des facteurs de correction doivent être calculés et utilisés pour la validation de la dose. Quoique minimes, les erreurs engendrées par ces cœfficients ne sont pas nulles et pourraient avoir un impact sur les incertitudes reliées à la mesure de dose. Dans ce contexte, le besoin d'un dosimètre équivalent à l'eau en milieu clinique est grandissant. En revanche, la plupart des scintillateurs liquides et plastiques équivalents à l'eau contiennent des solvants qui peuvent être néfastes pour la santé des personnes qui doivent les utiliser. Dès lors, en milieu clinique, des mesures de sécurité additionnelles doivent être prises afin de maintenir un environnement sans danger pour le personnel et les patients. Un scintillateur composé en majorité d'eau aurait alors l'avantage d'une meilleure équivalence à l'eau tout en minimisant les effets néfastes sur la santé des utilisateurs et leur environnement. C'est dans ce contexte que le mémoire présenté vise à caractériser de nouveaux types de scintillateurs à base d'eau afin d'explorer leur potentiel et leurs performances pour la mesure de la dose en radiothérapie. La caractérisation de scintillateurs liquides à base d'eau s'avère être l'objectif général présenté dans ce mémoire. Quatre scintillateurs ayant respectivement des concentrations en eau de 0%, 40%, 60% et 80% ont été étudiés. La caractérisation des propriétés physiques de ces scintillateurs a permis d'explorer trois aspects : la dépendance de l'efficacité de scintillation selon la concentration d'eau, la comparaison de l'efficacité de scintillation avec un scintillateur de référence ainsi que l'analyse spectrale des scintillateurs. La caractérisation des propriétés dosimétriques des scintillateurs a permis d'analyser la linéarité de la réponse selon la dose, la dépendance du signal au débit de dose ainsi que la variation de la réponse selon le type et la qualité de faisceau. En troisième lieu, l'aspect volumétrique du scintillateur liquide à base d'eau a été étudié par l'évaluation des distributions de dose à haute énergie. L'évaluation de l'efficacité de scintillation a permis de quantifier la diminution du signal émis avec l'augmentation de la concentration d'eau pour une même dose déposée au scintillateur. Une efficacité de scintillation relative moyenne de 25% a été obtenue pour le scintillateur ayant une concentration en eau de 80% comparativement au scintillateur n'ayant pas d'eau dans son mélange. En second lieu, il a été possible d'observer que les scintillateurs liquides ayant majoritairement de l'eau comme solvant ont une réponse linéairement proportionnelle à la dose délivrée. Leur réponse ne varie pas selon le débit de dose. Le scintillateur ayant une concentration en eau de 80% possède la plus faible dépendance selon l'énergie et le type de faisceau, avec une dépendance d'au maximum 4% pour toute la gamme d'énergies en photons, du kilo- au méga-voltage, et d'au maximum 5% pour la gamme d'énergie en électrons explorée. Finalement, il a été possible de valider que les scintillateurs liquides à base d'eau offrent des résultats similaires aux scintillateurs standards lors de mesures de distributions de dose en deux dimensions. Des différences négligeables sont observées entre le scintillateur ayant une concentration en eau de 80% et le scintillateur de référence, le Ultima Gold. / Radiotherapy is a therapeutic approach that involves delivering a dose of radiation to a tumor region. However, this treatment method can also affect surrounding healthy tissues, causing undesirable side effects in patients. To minimize these side effects, it is necessary to validate the radiation doses in healthy tissues while ensuring optimal dose coverage for the tumor. The dosimeters used to perform these validations mostly have properties that are not similar to those of the reference medium in radiotherapy, water. Thus, the dose measured by the scintillator must be adjusted to the one deposited in water without the presence of the dosimeter. This requires correction factors to be calculated and used for dose validation. Although these errors are minimal, they are not negligeable and could have an impact on the uncertainties related to dose measurement. In this context, there is a growing need for a water-equivalent dosimeter in a clinical environment. However, most of the water-equivalent liquid and plastic scintillators contain solvants that can be harmful to the health of people who use them. Therefore, additional safety measures must be taken in a clinical setting to maintain a safe environment for staff and patients. A scintillator composed mostly of water would have the advantage of better water equivalence while minimizing harmful effects on the health of users and their environment. It is in this context that this presented work aims to characterize these new types of water-based scintillators to explore their potential and performance for dose measurement in radiotherapy. The general objective presented in this thesis is the characterization of water-based liquid scintillators. Four scintillators with water concentrations of 0%, 40%, 60%, and 80% were studied. The characterization of the physical properties of these scintillators allowed exploration of three aspects : the dependence of scintillation efficiency on water concentration, comparison of scintillation efficiency with a reference scintillator, and spectral analysis of the scintillators. The characterization of the dosimetric properties of the scintillators allowed analysis of the linearity of the response to dose, the dependence of the signal on dose rate, and the variation in response according to beam type and quality. Finally, the volumetric aspect of the waterbased liquid scintillator was studied by evaluating high-energy dose distributions. The evaluation of the scintillation efficiency allowed to quantify the decrease in emitted signal with increasing water concentration for the same deposited dose in the scintillator. An average relative scintillation efficiency of 25% was obtained for the scintillator with an 80% water concentration compared to the scintillator without water in its mixture. Secondly, it was possible to observe that liquid scintillators predominantly composed of water as a solvent exhibit a linearly proportional response to the delivered dose. Their response does not vary with dose rate. The scintillator with an 80% water concentration has the lowest energy and beam type dependence, with a maximum dependence of 4% across the entire range of photon energies from kilo- to mega-volts, and a maximum dependence of 5% within the explored electron energy range. Finally, it was possible to validate that water-based liquid scintillators offer similar results to standard scintillators in two-dimensional dose distribution measurements. Negligible differences are observed between the scintillator with an 80% water concentration and the reference scintillator, Ultima Gold.

Les calculs de dose en curiethérapie à bas débit reposent depuis 1995 sur un formalisme qui considère le milieu irradié comme étant homogène et constitué d’eau afin de mieux accommoder les temps de calcul clinique. Ce travail présente une amélioration de ce formalisme dosimétrique issu du protocole TG-43 de l’AAPM (American Association of Physicists in Medicine), utilisé actuellement dans les systèmes de planification de traitement (SPT) clinique. Avec l’ajout d’un tracé radiologique pour tenir compte des hétérogénéités et en séparant la dose primaire de la dose diffusée, il est possible de raffiner les calculs dosimétriques. Or, cette modification au calcul le rendant plus complexe était coûteuse en temps d’exécution jusqu’à très récemment. Elle se voit matérialisée dans ce travail avec l’arrivée récente de la technologie GPGPU, les calculs scientifiques sur périphériques graphiques. En exploitant le parallélisme des calculs de dose en curiethérapie à bas débit pour les implants permanents, l’algorithme baptisé TG-43-RT pour TG-43 avec tracé de rayons (Ray-Tracing en anglais) permet d’obtenir des facteurs d’accélération de l’ordre de 103 par rapport au CPU. Seulement 0.5 s par source est requis dans une géométrie de 1003 voxels, et les dosimétries d’anatomies hétérogènes sont sensiblement améliorées. Le TG-43-RT corrige les dépôts de dose en aval des hétérogénéités et réduit les effets indésirables de l’atténuation inter-sources. Des écarts de dose de plus de 80% au-delà d’une calcification avaient de quoi influencer les HDV, or, le TG-43-RT ramène ces déviations en-deçà de l’incertitude de 8.7% (2σ) concédée par les SPT, tel qu’établi dans le TG-138. Les simulations Monte Carlo ont été employées pour servir de référence absolue à la méthode développée et quantifier les améliorations dosimétriques relatives à l’actuel calcul de dose. L’algorithme a été testé d’un point de vue clinique dans un fantôme de prostate avec des sources d’125I et dans un fantôme de sein avec des sources de 103Pd pour unifier les corrections apportées. / Brachytherapy dose calculations have been relying since 1995 on a formalism that considers the whole geometry as a homogeneous water tank. This gives the opportunity to compute dose distributions within a reasonable clinical timeframe, but with considerable approximations that can influence or even change the treatment. This work presents an upgraded version of this formalism derived from the TG-43 protocol (AAPM), currently used in actual treatment planning systems. The new algorithm includes a primary and scatter dose separation using ray-tracing operation to account for heterogeneities through the medium. These modifications to the dose calculation are very power consuming and too long for the clinical needs when executed on modern CPUs. With the GPGPU technology, a GPU-driven algorithm allows a complex handling of the anatomic heterogeneities in the dose calculation and keeps execution times below 0.5 s/seed. The algorithm was named TG-43-RT for TG-43 with Ray-Tracing and accelerations factors of three order of magnitude were obtained over a regular CPU implementation. The TG-43-RT algorithm adequatly corrects dose deposition along heterogeneities and it reduces interseed attenuation effects. Dose is scored in the medium instead of water, which also applies a severe correction for high heterogeneous medium like the breast. Deviations of more than 80% in dose deposition were obtained over calcification inside the prostate when compared to Monte Carlo simulations. This kind of deviation influences DVH shape. However, the TG-43-RT was keeping those deviations within the 8.7% uncertainty range (2σ) associated with a regular TG-43 evaluation as stated in the TG-138. Monte Carlo simulations were used as a gold standard to get an absolute dose calculation reference. The algorithm was also tested in a prostate phantom with 125I seeds and in a breast phantom with 103Pd seeds to mimic real anatomic geometries and unify the applied corrections.

Les cellules cancéreuses du sein sont souvent réfractaires aux morts radio-induites, diminuant ainsi l'efficacité des traitements de radiothérapie. L'irradiation d'atomes radiosensibilisants, comme le brome, l'iode et le platine, peut augmenter la concentration locale de radicaux libres dans les cellules. Cet effet peut être obtenu en amplifiant la création d'électrons Auger générés par un mécanisme résonant, ou non résonant impliquant des électrons secondaires créés suite à l'ionisation de l'eau par la radiation. Le but de cette étude était d'évaluer et de comparer des dérivés de porphyrines cationiques bromées comme nouveaux radiosensibilisateurs potentiels pour le traitement du cancer du sein. La capacité radiosensibilisante de trois porphyrines bromées a été mesurée et comparée avec celle de leur homologue non bromé par test de formation de colonies sur les cellules cancéreuses mammaires humaines MDA-MB-231. Seulement les deux porphyrines portant des atomes de bromes en périphérie ont démontré un pouvoir radiosensibilisant, soit le CuPBr[indice inférieur 8](PyPrBr[indice inférieur 2])[indice inférieur 4] et le CuP(PyPreBr[indice inférieur 2])[indice inférieur 4]. Le CupBr[indice inférieur 8](PyPrBr[indice inférieur 2)[indice inférieur 4] est un dérivé de porphyrine avec 16 bromes répartis équitablement sur les chaînes propyles périphériques et sur le centre de la molécule. Ce composé à une concentration de 10 [micro]M, en combinaison avec une dose de radiation de 2 Gy, a conduit à une radiosensibilisation de 76,6% avec des rayons-x de 14,8 keV, de 53,8% avec des rayons-x de 70,1 keV et de 48,4% avec des rayons gamma ([indice supérieur 60]Co). Son effet radiosensibilisateur a été dépendant de la dose de radiation pour les 3 sources entre 1 et 3,5 Gy et de la concentration entre 5 et 10 [micro]M au [indice supérieur 60]Co. L'effet radiosensibilisateur du CuPBr[indice inférieur 8](PyPrBr[indice inférieur 2])[indice inférieur 4] mesuré suite à l'irradiation de 2 Gy au [indice supérieur 60]Co a été indépendant de la présence du métal au centre de la porphyrine bromée et semblable à celui du CuP(PyPreBr[indice inférieur 2])[indice inférieur 4], un dérivé portant 8 bromes uniquement sur ses groupements périphériques. Alors qu'aucun effet radiosensibilisateur n'a été observé avec la troisième porphyrine, le CuPBr[indice inférieur 8](PyM)[indice inférieur 4] dont les huit bromes ont été ajoutés uniquement sur le centre de la molécule. D'autre part l'ajout du CuPBr[indice inférieur 8](PyPrBr[indice inférieur 2)[indice inférieur 4] sur les cellules cancéreuses mammaires de souris MC7-L1, combiné avec 2 Gy de rayons-x de 14,8 keV, a amené une radiosensibilisation de 41,4%. Dans le cas des cellules MDA-MB-231, la radiosensibilisation des porphyrines bromées en périphérie a corrélé avec une accumulation cellulaire de drogue supérieure à leur homologue non bromé de 2,5 fois pour le CuPBr[indice inférieur 8](PyPrBr[indice inférieur 2])[indice inférieur 4], la porphyrine portant 16 bromes et de 4 fois pour le CuP(PyPreBr[indice inférieur 2)[indice inférieur 4], la porphyrine avec 8 bromes uniquement en périphérie. Cette augmentation de la radiosensibilité n'a cependant pas été associée à une formation d'espèces toxiques issues de la dégradation des porphyrines lors de l'irradiation, démontré par analyse des porphyrines irradiées en solution et traitement des cellules avec les radiosensibilisateurs pré-irradiés seuls. La radiosensibilisation par ces composés bromés n'a pas non plus conduit à une externalisation des phosphatidylsérines, ni à une perméabilisation de la membrane cellulaire et aucune variation du potentiel de la membrane mitochondriale n'a été mesurée. Ces observations ont permis de conclure que la mort cellulaire principalement associée à la radio sensibilisation n'était pas l'apoptose. En conclusion, l'étude de ces porphyrines bromées en périphérie a démontré que cette classe de radiosensibilisateurs pourrait avoir un bon potentiel d'application pour traiter les cellules cancéreuses mammaires.