Des métastases cérébrales vont se développer chez 10 à 30% des patients atteints de cancer. La radiothérapie fait partie des possibilités de traitement, et ceci même si les dommages induits au cerveau par des rayonnements ionisants sont potentiellement importants. Nous proposons l’utilisation de l’Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf) sur le rat pour mieux comprendre ces effets. Ce mémoire traite de la mise en place d’un tel protocole d’IRMf. Les principaux points abordés sont la préparation de l’animal, les différentes insultes et stimulations sensorielles possibles ainsi que la méthode d’acquisition. Notre protocole d’insulte hyperoxique permet de déceler des dommages physiques d’origine vasculaire suite à une intense irradiation dans le cerveau du rat. Toutefois, la même procédure associée à une stimulation mécanique de la patte arrière de l’animal n’amène pas de changement observable à l’IRMf sur un sujet sain. Malgré tout, ce type de stimulation induit une réponse respiratoire, même sous anesthésie d’isoflurane. Une telle méthode n’est donc pas adéquate à l’étude d’animaux anesthésiés, surtout ceux dont la réponse cérébrale pourra avoir été réduite par une irradiation. Quelques améliorations et modifications du protocole seraient possiblement à même de permettre une mesure reproductible de la réponse d’IRMf à une stimulation sensorielle. Le présent mémoire décrit les tentatives de mise en place d’une stimulation sensorielle donnant lieu à une activation IRMf reproductible et localisée. De plus, un protocole de traitement d’image adapté au petit animal ainsi qu’une implémentation de la méthode keyhole ont été mis en place. L’insulte hyperoxique et ses effets sur le cerveau de rat ont été explorés plus en détail.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Dans une démarche d'évaluation rigoureuse des innovations technologiques de la radiothérapie, notre travail de thèse a été construit autours de 2 thématiques : 1) Evaluation clinique des résultats de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité (RCMI) appliquée au traitement des cancers ORL. La première étude rapporte les conclusions d'un enregistrement prospectif monocentrique du devenir au long cours des patients ORL traités par RCMI. Le contrôle locorégional est excellent et les niveaux de toxicité faibles. Des recommandations dosimétriques (dose aux parotides) adaptées à nos pratiques ont été établies. La deuxième étude rapporte les résultats d'une comparaison nationale multicentrique de la qualité de vie des patients traités pour un cancer ORL, soit par radiothérapie conventionnelle, soit par RCMI. Le bénéfice de la RCMI est remarquable dans les domaines du confort de la sphère buccale et de la prise alimentaire orale. 2) Evaluation de l'apport de l'imagerie embarquée (Cone Beam CT ou CBCT) dans la prise en charge des patients traités par RCMI pour un cancer ORL. Un premier projet propose, sur un panel de patients ORL traités par RCMI, le contrôle qualité de la distribution de la dose réellement délivrée. Le retentissement dosimétrique des variations anatomiques est discuté. L'apport d'outils dosimétriques spécifiques est étudié. Le second projet a pour objectif de quantifier la mobilité relative des régions anatomiques qui composent la sphère ORL et d'étudier l'impact dosimétrique lié au choix de différentes procédures de recalage. Une recommandation sur les modalités d'utilisation des images CBCT a pu être proposée. / Numerous and exciting technological innovations were recently developed in radiotherapy. We aimed to assess benefits in two specific fields. 1) Clinical results of Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) applied to the treatment of Head and Neck (H&N) patients. The first study was a long-term monocentric prospective registration of all H&N patients treated with IMRT in our institution. Locoregional control was excellent and toxicities limited. Recurrences were in-field. Dosimetric recommendations (parotids mean dose) were established. The second study assessed the impact of IMRT on health-related quality of life for H&N patients through a multicentric matched-pair comparison with conventional radiotherapy. Outstanding benefits were observed particularly in the fields of salivary dysfunction and oral discomfort. 2) Contribution of Image Guided Radiotherapy (IGRT) in the management of H&N patients treated with IMRT. The first study was a monitoring of delivered dose, using 3D dose recalculation from Megavoltage Cone-Beam CT (CBCT), as a quality assurance measure of a panel of H&N IMRT patients aligned with IGRT. Dosimetric consequences of anatomical changes were assessed. Contribution of color-coded MVCBCT dose-difference maps was studied. The aim of the second study was to quantify the inherent relative mobility between anatomic regions of the H&N area and to assess the dosimetric impact of several different matching procedures. Recommendations for the use of CBCT images in a daily practice were established.

Le but de cette étude exploratrice est d'investiguer le rôle potentiellement paradoxal de la radiothérapie sur le caractère invasif des glioblastomes multiformes (GBM). Utilisant le modèle murin de tumeur astrocytaire F98/Fisher, nous avons dans un premier temps irradié soit le cerveau (BrainlR) de l'animal, les cellules cancéreuses implantées (F98IR), ou ces deux composantes (Brain+F98IR), afin d'étudier l'effet des radiations sur le développement tumoral. De plus, un regard particulier a été porté sur la cinétique de moléculaires inflammatoire et pro-migratoires induite par les radiations. Finalement, une approche pharmacologique a été utilisée dans le but de contrôler la réaction inflammatoire radio-induite pour diminuer les effets potentiellement néfastes des radiations sur l'augmentation de la migration des cellules F98 dans le cerveau de rat. Les analyses histologiques des cerveaux portant une tumeur F98 ont démontré une augmentation de l'infiltration pour les rats ayant été irradiés avant l'implantation. Ce même groupe a démontré une augmentation de létalité et une immunoréactivité accrue pour la nestine, illustrant une différence phénotypique. De façon opposée, le groupe où les cellules F98 sont irradiées avant l'implantation n'a démontré aucune différence flagrante dans leur profil de migration comparativement au groupe contrôle. Les analyses moléculaires ont illustré la présence d'une réaction inflammatoire suite à une exposition du cerveau aux radiations. Une stimulation de la production d'IL-1[beta] et de TGF-[beta] aptes l'exposition, supporte cette observation. De plus, une augmentation des niveaux de collagénase (MMP-2), permettant l'infiltration cellulaire, a été démontrée pour une période allant jusqu'à 20 jours post-irradiation. L'analyse de prostanoïdes pro-inflammatoires a révélé des niveaux augmentés des prostaglandines (PGE [indice inférieur 2] /PGD [indice inférieur 2] ) jusqu'à une période de 20 jours également. A la suite de ces résultats d'analyse moléculaire, nous avons choisi d'utiliser un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) pour diminuer cette réaction due aux radiations pour ainsi réprimer la formation de molécules potentiellement néfastes. Le traitement au Meloxicam des rats avec des doses de 1 mg/kg quotidiennement, s'est traduit par une diminution du caractère invasif des tumeurs implantées dans un cerveau irradié. Ces données sur l'utilisation du Meloxicam comme approche pharmacologique sont encourageantes dans l'optique de diminuer l'invasion radio-induite. Notre étude illustre donc l'importance de se soucier de l'irradiation des tissus sains lors des traitements de radiothérapie pouvant jouer un rôle lors de la récurrence rapide observée en clinque chez les patients atteint de GBM. De plus, l'utilisation d'AINS pourrait s'avérer un outil efficace pour augmenter l'espérance de vie des patients atteints de glioblastomes.

Cette thèse de doctorat porte sur le traitement personnalisé des tumeurs neuroendocrines (TNE) en utilisant la thérapie radiométabolique par ¹⁷⁷Lu-octréotate. Comme la plupart des TNE surexpriment des récepteurs de la somatostatine (RSST)s, les analogues de la somatostatine radiomarqués sont utilisés dans le diagnostic des TNE par imagerie moléculaire, ainsi que pour la radiothérapie interne en utilisant des radionucléides émetteurs bêta (PRRT : peptide receptor radionuclide therapy). Les protocoles actuels de la PRRT impliquent l’administration de 4 cycles d’une activité fixe de ¹⁷⁷Lu-octréotate (p. ex. 7,4 GBq), ce qui donne des doses de radiation absorbée très variables pour les organes critiques et les lésions tumorales. Les faibles taux de toxicité sérieuse rénale et hématopoïétique (< 1 %) après traitement au ¹⁷⁷Lu-octréotate suggèrent que la plupart des patients reçoivent un traitement sous-optimal. La mise en place d’une personnalisation de l’activité administrée en fonction de la dosimétrie individualisée par imagerie moléculaire quantitative pourrait donc permettre de maximiser la réponse chez chaque patient, comparativement au régime empirique, et ce, en augmentant la dose tumorale absorbée sans dépasser les seuils de toxicité aux organes critiques. Les objectifs de cette thèse étaient donc, (i) de simuler un régime de PRRT personnalisée (P-PRRT) à partir d’une cohorte de patients atteints de TNE traités par PRRT empirique, (ii) de rapporter les premiers résultats dosimétriques, d’efficacité et de toxicité de notre essai prospectif de PRRT personnalisée (NCT02754297) et finalement (iii) d’évaluer l’exactitude et la reproductibilité interobservateurs des protocoles simplifiés de dosimétrie à deux temps (Jour 1 et 3) ou à un temps unique (Jour 3) basés sur la tomographie quantitative par émission de photon (QSPECT : quantitative single-photon emission computed tomography) effectuée après chaque administration de thérapie. Un autre objectif de la dernière étude était la mise à jour de notre protocole personnalisé de prescription de l’activité injectée (AI). (i) Pour répondre au premier objectif, nous nous sommes basés sur une étude rétrospective afin de concevoir un protocole personnalisé de PRRT basé sur les calculs dosimétriques. Par la suite, une simulation de ce protocole a été effectuée rétrospectivement chez des patients atteints de TNE traités par PRRT depuis 2012 à l’Hôpital de l’Hôtel-Dieu de Québec. Selon notre régime personnalisé de PRRT, la dose rénale absorbée par AI était prédite en fonction de la surface corporelle (SC) et le taux de filtration glomérulaire (TFG) pour le premier cycle de traitement, et par la dosimétrie rénale du cycle précédent (ou la moyenne de la dosimétrie rénale des deux derniers cycles) pour les cycles suivants. En normalisant la dose rénale absorbée administrée pendant les cycles d’induction, notre approche personnalisée a démontré une augmentation moyenne significative de 1,48 fois la dose cumulative maximale absorbée par la tumeur par rapport au régime empirique, augmentant potentiellement le bénéfice thérapeutique sans dépasser le seuil de toxicité rénale. / Cette thèse de doctorat porte sur le traitement personnalisé des tumeurs neuroendocrines (TNE) en utilisant la thérapie radiométabolique par 177Lu-octréotate. Comme la plupart des TNE surexpriment des récepteurs de la somatostatine (RSST)s, les analogues de la somatostatine radiomarqués sont utilisés dans le diagnostic des TNE par imagerie moléculaire, ainsi que pour la radiothérapie interne en utilisant des radionucléides émetteurs bêta (PRRT : peptide receptor radionuclide therapy). Les protocoles actuels de la PRRT impliquent l’administration de 4 cycles d’une activité fixe de 177Lu-octréotate (p. ex. 7,4 GBq), ce qui donne des doses de radiation absorbée très variables pour les organes critiques et les lésions tumorales. Les faibles taux de toxicité sérieuse rénale et hématopoïétique (< 1 %) après traitement au 177Lu-octréotate suggèrent que la plupart des patients reçoivent un traitement sous-optimal. La mise en place d’une personnalisation de l’activité administrée en fonction de la dosimétrie individualisée par imagerie moléculaire quantitative pourrait donc permettre de maximiser la réponse chez chaque patient, comparativement au régime empirique, et ce, en augmentant la dose tumorale absorbée sans dépasser les seuils de toxicité aux organes critiques. Les objectifs de cette thèse étaient donc, (i) de simuler un régime de PRRT personnalisée (P-PRRT) à partir d’une cohorte de patients atteints de TNE traités par PRRT empirique, (ii) de rapporter les premiers résultats dosimétriques, d’efficacité et de toxicité de notre essai prospectif de PRRT personnalisée (NCT02754297) et finalement (iii) d’évaluer l’exactitude et la reproductibilité interobservateurs des protocoles simplifiés de dosimétrie à deux temps (Jour 1 et 3) ou à un temps unique (Jour 3) basés sur la tomographie quantitative par émission de photon (QSPECT : quantitative single-photon emission computed tomography) effectuée après chaque administration de thérapie. Un autre objectif de la dernière étude était la mise à jour de notre protocole personnalisé de prescription de l’activité injectée (AI). (i) Pour répondre au premier objectif, nous nous sommes basés sur une étude rétrospective afin de concevoir un protocole personnalisé de PRRT basé sur les calculs dosimétriques. Par la suite, une simulation de ce protocole a été effectuée rétrospectivement chez des patients atteints de TNE traités par PRRT depuis 2012 à l’Hôpital de l’Hôtel-Dieu de Québec. Selon notre régime personnalisé de PRRT, la dose rénale absorbée par AI était prédite en fonction de la surface corporelle (SC) et le taux de filtration glomérulaire (TFG) pour le premier cycle de traitement, et par la dosimétrie rénale du cycle précédent (ou la moyenne de la dosimétrie rénale des deux derniers cycles) pour les cycles suivants. En normalisant la dose rénale absorbée administrée pendant les cycles d’induction, notre approche personnalisée a démontré une augmentation moyenne significative de 1,48 fois la dose cumulative maximale absorbée par la tumeur par rapport au régime empirique, augmentant potentiellement le bénéfice thérapeutique sans dépasser le seuil de toxicité rénale. (ii) Sur la base de notre étude rétrospective, et en appliquant le protocole de PRRT personnalisée développé aux patients atteints de TNE métastatique traités depuis avril 2016 à l’Hôpital de l’Hôtel-Dieu de Québec, nous avons rapporté les premiers résultats dosimétriques sur l’efficacité et la toxicité de notre essai prospectif de PRRT personnalisée. Notre approche personnalisée a démontré une augmentation significative de la dose tumorale absorbée médiane de 1,26 fois par rapport au régime de PRRT empirique simulé sans augmenter le taux de toxicité sérieuse des organes critiques liée au traitement. Le traitement personnalisé a donné un taux de réponse partielle ou mineure de 59 % avec une stabilité dans 33,3 % des cas. En particulier, la PRRT personnalisée a induit une réponse partielle ou mineure chez 84,6 % des patients atteints de TNE d’origine pancréatique (pTNE). Finalement, le profil de sécurité est similaire à celui du régime empirique alors qu’aucun patient n’a présenté d'insuffisance rénale sévère. (iii) La dosimétrie, obtenue à l’aide de petits volumes d’intérêt pour l'échantillonnage de concentration d’activité pour le rein, la moelle osseuse et la tumeur dominante, est basée sur trois temps (Jour 0, 1 et 3) selon la pratique courante. Toutefois, en raison de la complexité de cette procédure, des méthodes de dosimétrie plus pratiques mais robustes sont nécessaires pour une adoption clinique étendue. Nous avons démontré qu’un protocole simplifié de dosimétrie basé sur des images QSPECT à deux temps fournit des estimations de dose reproductibles et plus précises que les techniques basées sur un seul temps. Nous avons aussi observé une excellente reproductibilité interobservateurs, en particulier pour la dose rénale, en utilisant les deux méthodes les plus précises basées sur trois ou deux temps avec des erreurs moyennes < 1 % et des écarts-types ≤ 5 %. Finalement, nous avons mis à jour notre protocole de P-PRRT : la dose rénale absorbée peut être normalisée en personnalisant l’AI en fonction du produit du TFG avec la SC pour le premier cycle et de la dosimétrie rénale précédente pour les cycles subséquents. En conclusion, nous avons conçu et validé un protocole de personnalisation de la PRRT au 177Lu-octréotate basé sur la dosimétrie, dans lequel la dose absorbée au rein est contrôlée et normalisée. La personnalisation de la PRRT permet d’augmenter de façon significative la dose absorbée à la tumeur, et ainsi la probabilité d’obtenir une meilleure réponse thérapeutique, tout en limitant le risque de toxicité aux organes critiques. Nous proposons également un protocole de dosimétrie simplifiée, basé sur l'imagerie QSPECT en deux temps, en utilisant des petits volumes d’intérêt. Cette méthode donne des résultats de dosimétrie précis, notamment pour les reins et la tumeur, et une reproductibilité interobservateur élevée. / (ii) Sur la base de notre étude rétrospective, et en appliquant le protocole de PRRT personnalisée développé aux patients atteints de TNE métastatique traités depuis avril 2016 à l’Hôpital de l’Hôtel-Dieu de Québec, nous avons rapporté les premiers résultats dosimétriques sur l’efficacité et la toxicité de notre essai prospectif de PRRT personnalisée. Notre approche personnalisée a démontré une augmentation significative de la dose tumorale absorbée médiane de 1,26 fois par rapport au régime de PRRT empirique simulé sans augmenter le taux de toxicité sérieuse des organes critiques liée au traitement. Le traitement personnalisé a donné un taux de réponse partielle ou mineure de 59 % avec une stabilité dans 33,3 % des cas. En particulier, la PRRT personnalisée a induit une réponse partielle ou mineure chez 84,6 % des patients atteints de TNE d’origine pancréatique (pTNE). Finalement, le profil de sécurité est similaire à celui du régime empirique alors qu’aucun patient n’a présenté d'insuffisance rénale sévère. (iii) La dosimétrie, obtenue à l’aide de petits volumes d’intérêt pour l'échantillonnage de concentration d’activité pour le rein, la moelle osseuse et la tumeur dominante, est basée sur trois temps (Jour 0, 1 et 3) selon la pratique courante. Toutefois, en raison de la complexité de cette procédure, des méthodes de dosimétrie plus pratiques mais robustes sont nécessaires pour une adoption clinique étendue. Nous avons démontré qu’un protocole simplifié de dosimétrie basé sur des images QSPECT à deux temps fournit des estimations de dose reproductibles et plus précises que les techniques basées sur un seul temps. Nous avons aussi observé une excellente reproductibilité interobservateurs, en particulier pour la dose rénale, en utilisant les deux méthodes les plus précises basées sur trois ou deux temps avec des erreurs moyennes < 1 % et des écarts-types ≤ 5 %. Finalement, nous avons mis à jour notre protocole de P-PRRT : la dose rénale absorbée peut être normalisée en personnalisant l’AI en fonction du produit du TFG avec la SC pour le premier cycle et de la dosimétrie rénale précédente pour les cycles subséquents. En conclusion, nous avons conçu et validé un protocole de personnalisation de la PRRT au ¹⁷⁷Lu-octréotate basé sur la dosimétrie, dans lequel la dose absorbée au rein est contrôlée et normalisée. La personnalisation de la PRRT permet d’augmenter de façon significative la dose absorbée à la tumeur, et ainsi la probabilité d’obtenir une meilleure réponse thérapeutique, tout en limitant le risque de toxicité aux organes critiques. Nous proposons également un protocole de dosimétrie simplifiée, basé sur l'imagerie QSPECT en deux temps, en utilisant des petits volumes d’intérêt. Cette méthode donne des résultats de dosimétrie précis, notamment pour les reins et la tumeur, et une reproductibilité interobservateur élevée. / (ii) Based on our retrospective study and applying our developed personalized PRRT protocol to the patients with metastatic NET treated since April 2016 at l’Hotel-Dieu de Québec hospital, we reported the preliminary data on dosimetry, efficacy and safety from our prospective PRRT trial. Our personalized approach yielded a significant increase in the median absorbed tumor dose (1.26 fold) compared with the simulated empirical PRRT regimen, without increasing the rate of serious treatment-related toxicity for critical organs. The personalized treatment gave a partial or minor response rate of 59 % and stability in 33.3 % of cases. In particular, the personalized PRRT regime resulted in a partial or minor response in 84.6 % of patients with NET of pancreatic origin (pNET). Finally, the safety profile was similar to that of the empirical regimen whereas, no patient has had severe renal impairment. (iii) According to the current practice, the dosimetry, obtained using small volumes of interest activity for concentration sampling in the kidney, bone marrow and the dominant tumor, is based on three time points (day 0, 1 and 3). However, due to the complexity of this procedure, more practical yet robust dosimetry methods are required for extended clinical use. We have observed that a simplified dosimetry protocol based on two-time point QSPECT scanning on Day 1 and 3 after PRRT treatment provides reproducible and more accurate dose estimates than the techniques relying on a single time point for noninitial or all cycles. We also observed an excellent inter-observer reproducibility, in particular for the renal absorbed dose using the two most precise dosimetry methods based on three or two time points with mean relative errors < 1 % and standard deviations ≤ 5 %. In addition, we have updated our P-PRRT protocol. In particular, renal absorbed radiation dose over a four-cycle induction PRRT course can be standardized by personalizing IA based on the product of estimated GFR with BSA for the first cycle, and on prior renal dosimetry for the subsequent cycles. In conclusion, we have designed and validated a personalized PRRT protocol with ¹⁷⁷Lu-octreotate based on dosimetry, in which the absorbed dose to the kidney is controlled and standardized. The personalization of PRRT can significantly increase the dose absorbed to the tumor, and thus the probability of obtaining a better therapeutic response, while limiting the risk of toxicity to critical organs. We also proposed a simplified dosimetry protocol, based on two time-points QSPECT scans, using small volumes of interest. This method gives accurate dosimetry results, especially for the kidneys and the tumors, and high interobserver reproducibility. / This doctoral thesis is focused on the personalized treatment of neuroendocrine tumours (NET) using ¹⁷⁷Lu-octreotate radiometabolic therapy. Since NETs overexpress somatostatin receptors (SSRT)s, radiolabeled somatostatin analogues are used in the diagnosis of NETs by molecular imaging, and for internal radiotherapy using beta-emitting radionuclides (PRRT: peptide receptor radionuclide therapy). The existing protocols for PRRT involve the administration of 4 cycles of a fixed activity of ¹⁷⁷Lu-octreotate (i.e., 7.4 GBq), which gives highly variable absorbed radiation doses to critical organs and tumor lesions. The low incidence of serious renal and hematopoietic toxicities (< 1 %) of ¹⁷⁷Luoctreotate suggests that the majority of patients are undertreated. The personalization of the administered activity according to the individualized dosimetry obtained from quantitative molecular imaging could make possible to maximize the response in each patient, compared to the empirical regime, without exceeding the thresholds of toxicity to the critical organs. The objectives of this thesis were, therefore (i) to simulate a personalized PRRT (P-PRRT) regime in a cohort of patients with NET treated with empiric PRRT, (ii) to report the preliminary data on dosimetry, efficacy and safety from our prospective PRRT trial and (iii) to assess the accuracy and the inter-observer reproducibility of simplified two time points (Day 1 and 3) or one time point (Day 3) dosimetry protocols based on quantitative single-photon emission computed tomography (QSPECT) performed after each PRRT cycle. Another objective of the last study concerned the update of our P-PRRT protocol. (i) We first reviewed retrospective data on patients with NETs treated with PRRT since 2012 at l’Hôtel-Dieu de Québec hospital. According to our P-PRRT regimen, the renal absorbed dose per injected activity (IA) was predicted by the body surface (BSA) and the glomerular filtration rate (GFR) for the first induction cycle, and by the renal dosimetry of the previous cycle (or the average renal dosimetry of the last two cycles) for the following cycles. By normalizing the absorbed renal dose administered during the induction cycles, our personalized approach resulted in an average 1.48-fold increase in the maximum cumulative tumour absorbed dose compared with the empiric regimen, potentially increasing the therapeutic benefit without exceeding the threshold of renal toxicity.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Cette thèse porte sur le développement de modèles mathématiques qui permettent de prédire des métriques quantifiant la dose pour la planification de radiothérapie externe. La planification de traitement en radiothérapie externe est un processus complexe et itératif. Le planificateur spécifie des objectifs à atteindre et l'optimisation du plan de traitement est faite par ordinateur. Chaque patient ayant une anatomie propre, il peut être difficile de savoir si le plan de traitement est optimal c.à.d. où les objectifs de couverture en dose du volume cible sont remplis tout en minimisant la dose aux organes sains pour diminuer la possibilité d'effets secondaires néfastes. Afin de pallier cette problématique, plusieurs types de contrôles de qualité (CQ) en planification de traitement ont été développés. Plus précisément, le projet proposé utilise l'analyse de frontières stochastiques, une méthode mathématique conçue pour l'économétrie, afin de déterminer la dose minimale atteignable aux organes à risque. La planification de traitement en radiothérapie externe, les techniques utilisées ainsi que les principaux défis sont d'abord présentés dans le cadre de cette thèse. Une revue des principaux types de contrôles de qualité des plans de traitement est par la suite présentée afin de mettre en contexte le projet doctoral. Les principaux principes mathématiques employés tels que l'analyse de frontières stochastiques et la gestion de données manquantes sont par la suite abordés. Finalement, l'analyse de frontières stochastiques appliquée à la prédiction de paramètres dosimétriques en planification de traitement est présentée. Son approche fréquentiste est utilisée pour la prédiction dosimétrique pour le rectum et la vessie pour le cancer de la prostate traité par VMAT. Sept paramètres géométriques ont été extraits afin de caractériser la relation entre les organes à risque et le volume cible. Au total, 37 paramètres dosimétriques ont été prédits pour les deux organes à risque. Le modèle développé a été testé sur une cohorte de 30 patients avec une dose de prescription de 60-70 Gy où 77% (23 sur 30) des DVH prédits pour le rectum et la vessie présentent une déviation de 5% ou moins avec le DVH planifié. De plus, l'analyse de frontières stochastiques bayésienne, en plus d'un modèle de gestion de données manquantes, sont utilisés pour la prédiction dosimétrique de six organes à risque pour le cancer du poumon traité par SBRT. Au total, 16 indices dosimétriques ont été prédits pour l'arbre bronchique principal, le cœur, l'œsophage, le PRV de la moelle, les vaisseaux ainsi que la paroi thoracique. Le modèle prédictif est testé sur une cohorte de 50 patients. La différence moyenne entre la dose prédite et planifiée pour le se situe à 1.5 ± 1.9 Gy et 4.9 ± 5.3 Gy pour le D0.35cc du PRV de la moelle et le D0.035cc de l'arbre bronchique principal respectivement. L'analyse de frontières stochastiques est ainsi démontrée comme une solide base pour un CQ en planification de traitement en radiothérapie externe. / This thesis is on the development of mathematical models predicting dosimetric metrics for treatment planning in external beam radiation therapy (EBRT). EBRT treatment planning is complex and iterative. Planner sets plan objectives to attain during the computerized plan optimization process. Because of specific patient anatomical variation, it is difficult to determine if a plan is optimal regarding the target coverage and the sparing of the organs-at-risk. Several quality control such as knowledge-based planning and multicriteria optimization were developed in order to address this problematic. This thesis focus on the use of an econometric method, Stochastic Frontier Analysis, to predict minimum achievable dose to organs-at-risk for several treatment sites. EBRT treatment planning, techniques and challenges are first discussed. A review of the most common quality controls is made in order to assess the importance of the project presented in this thesis. Mathematical considerations such as the theoretical foundation of stochastic frontier analysis and missing data management are also discussed. Stochastic frontier analysis is used to develop predictive models of dose distribution in treatment planning. Frequentist stochastic frontier analysis is used to predict dosimetric metrics for the rectum and the bladder for prostate cancer treated by VMAT. Seven geometric parameters are extracted to characterize the relationship between the organs-at-risk with the planning volume. In total, 37 dosimetric parameters are tested. The developped model is tested using validation cohort (30 patients with prescribed dose between 60 and 70 Gy) where 77% (23 out of 30) of the predicted DVHs present a 5% or less dose deterioration with the planned DVH. Bayesian stochastic frontier analysis with a missing data management is then presented for the prediction of dosimetric parameters for 6 organs-at-risk for lung cancer treated by SBRT. 16 DVH metrics were predicted for the main bronchus, heart, esophagus, spinal cord PRV, great vessels and chest wall. The predictive model is tested on a test group of 50 patients. The mean difference between the observed and predicted values ranges between 1.5 ± 1.9 Gy and 4.9 ± 5.3 Gy for the spinal cord PRV D0.35cc and the main bronchus D0.035cc respectively. Stochastic frontier analysis is considered to be a new and valid method used in order to develop a quality control for EBRT treatment planning.

Cette thèse a pour sujet l’amélioration du traitement contre le cancer par radiothérapie externe à l’aide d’images prises par l’imageur portal. Actuellement, la dose totale d’un traitement curatif en radiothérapie externe est fractionnée sur plusieurs semaines. Au cours de celles-ci, le patient peut présenter des modifications anatomiques dues à de multiples facteurs (comme la perte de poids ou la modification du volume tumoral), ce qui peut compromettre la qualité du traitement planifié. La finalité de ce projet est d’améliorer les traitements de radiothérapie externe en utilisant une technique capable de déterminer si l’anatomie du patient traité est toujours conforme à sa planification. Ce principe est appelé radiothérapie adaptative. L’imageur portal est un détecteur, fixé sur le portique du côté opposé à la source de rayonnement et derrière la table de traitement, ce qui lui permet de mesurer le signal sortant de l’accélérateur, avec ou sans le patient sur la table de traitement. Le but de ce travail a été de développer une méthode, adaptée en fonction de la localisation du site anatomique traité, permettant de vérifier que le patient est anatomiquement conforme à son imagerie de référence, et dans le cas contraire, de chercher l’impact dosimétrique des changements observés pour, au besoin, mettre en place des mesures correctives. Pour chacun des sites anatomiques, des images de dose de sortie sont acquises à chaque fraction de traitement, ainsi que l’acquisition d’imagerie volumétrique par faisceau conique au début et à la fin du traitement. Une analyse gamma est réalisée pour chaque image en prenant comme référence celle de la première fraction et de nombreux paramètres sont extraits de ces analyses: le γ moyen, l’écart-type, le TOP 1% (la valeur moyenne des 1% des plus hautes valeurs de γ), pourcentage de points avec γ supérieur à 1 et, la plus grande surface de pixels connectés avec une valeur gamma> 1. Les analyses ont été effectuées avec une tolérance en dose et en distance classique de 3% / 3 mm et avec un seuil de 10 % du maximum. Des logiciels d’extraction d’image et d’analyse ont été développés premièrement pour faciliter le suivi et à terme, pour inclure le procédé dans une routine clinique automatisé. Chaque site ayant sa propre problématique, ils ont tous été abordés indépendamment des uns des autres. Les contraintes de chaque localisation ainsi que toutes les possibilités d’amélioration des traitements ont été étudiées afin de proposer une solution envisageable dans les conditions cliniques actuelles d’un centre de radiothérapie. Ainsi, chacune des solutions proposées pour améliorer le traitement des patients, que ce soit dans les chapitres 3 et 4ou encore dans l’annexe 1 sur le poumon, est basée sur les besoins réels, cliniquement parlant. Cette méthode, rapide à mettre en place et très simple d’utilisation, a su prouver qu’elle était susceptible d’améliorer les traitements des trois sites anatomiques étudiés. / This thesis project aims to improve cancer treatments by external radiotherapy using images from the electronic portal imaging device (EPID). The portal imager is a detector, attached to the gantry on the opposite side of the radiation source and behind the treatment table when a patient is treated. This enables the collection of the signal from the accelerator, with or without the patient on the treatment table. Currently, the total dose of a curative treatment by external radiotherapy is delivered over several weeks. During these weeks, the patients may have anatomical changes due to multiple factors (such as weight loss or changes in tumor volume), which may compromise the accuracy of the delivered dose as compared to the planned treatment. The aim of this research project is to develop a new adaptive radiotherapy methodology allowing to determine at each stage of the treatment whether the patient’s anatomy is still consistent with the initial planning and to estimate the dosimetric impact when changes were observed. EPID dose images were acquired at each treatment fraction for the three different anatomical site under study (head and neck, prostate and lung), together with cone beam volumetric imaging acquisition taken at least twice during treatment, at the second and last fractions. An image extraction and analysis software was first developed to facilitate monitoring and eventually to include the process in an automated clinical routine. A gamma analysis was thus performed for each image, with the one from the first fraction set as reference and several parameters were extracted from these analyzes: average γ-value, standard deviation, Top 1% from maximum γ, the percentage of points with a γ value larger than 1 and the largest connected pixel area with a gamma value > 1. Analyses were made with 3%/3mm as passing criteria and with a threshold of 10% for the low value cut-off. Since each targeted anatomical site has its own characteristics, they were all assessed independently. Taking into account the constraints of each anatomic site, the specificity and the sensitivity values that we have determined, confirmed the performance of the method to detect anatomical changes. Moreover, the γ-analysis threshold correlated well with morphological changes having a relevant dosimetric impact. In conclusion, such analyses of daily EPID images allow to identify patients at risk of deviation from the planned treatment and can support an early replanning decision. Our method is very quick to implement and very easy to use, and should be a powerful tool to improve the treatment of cancers, particularly those of the three anatomical sites studied

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / L'objectif principal de cette thèse est d'explorer les applications de l'imagerie par résonance magnétique multiparamétrique (IRMmp) en radio-oncologie. Les images IRM sont utilisées à différentes étapes de la radiothérapie, notamment la planification, le guidage et le suivi. L'étape de planification utilise généralement le contraste des tissus mous de l'IRM ou des images physiologiques pour délimiter les cibles. L'étape de guidage utilise le contraste des tissus mous de l'IRM pour guider les traitements de radiothérapie. L'IRM quantitative (qMRI) et l'IRMmp sont utilisées pour évaluer une réponse au traitement. Cette thèse vise à utiliser les cartes qMRI pour quantifier la réponse des tissus de la tête et du cou à l'oxygénation, réduire les artefacts et les distorsions de l'IRM, et enfin fusionner l'IRM et la tomodensitométrie (TDM). Un des objectif est d'optimiser les cartes qMRI incluant T₁ et R₂* pour quantifier la préservation de l'oxygène après avoir administré de l'oxygène pur (pO₂) aux volontaires sains. Cette étude était la première in vivo quantifiant la préservation de l'oxygène dans les tissus de la tête et du cou après l'administration de pO₂. Deux expériences distinctes ont été réalisées : (1) délivrer une oxygénation normobare (NBO) et comparer les cartes qMRI en série T₁ et R₂* acquises pendant et après la NBO avec la ligne de base (avant de délivrer la NBO), et (2 ) délivrant une oxygénation hyperbare (HBO) et comparant les cartes qMRI en série T₁ et R₂* acquises après HBO avec la ligne de base (avant de délivrer HBO). Nous avons réalisé que le niveau d'oxygène de la glande parotide et du muscle masséter augmentait de manière significative (*p* < 0,05) après l'administration du NBO pendant 15 minutes et revenait à la valeur de base environ sept minutes après le NBO. Dans l'expérience HBO, une tendance similaire a été observée. Nous n'avons pas trouvé de différence entre les images qMRI de base et post-HBO. Ensuite, le travail s'est concentrée sur les distorsions et les artefacts de l'IRM. Dans cette étude, nous avons proposé un modèle d'apprentissage profond pour prédire les distorsions géométriques spécifiques aux patients (PSgD) causées par les différences de susceptibilité entre deux tissus. Ensuite, le T₁w (ceT₁w) amélioré en contraste a été corrigé pour le PSgD. Nous avons formé notre modèle d'apprentissage profond (DL) à l'aide d'un ensemble de données de 380 sujets. Nous avons comparé les distributions de doses de radiochirurgie stéréotaxique Gamma Knife (GK-SRS) pour les patients atteints de schwannome vestibulaire, calculées à l'aide d'images corrigées et corrompues par le PSgD. Nous avons constaté qu'en moyenne D$_μ$, D$_\textup{95\%}$ et D$_\textup{min}$ en Gy ont augmenté de manière significative après correction PSgD de 16,85 à 17,25, 12,30 à 12,77 et de 8,98 à 9,92. La couverture moyenne des objectifs et l'indice de conformité de Paddick ont considérablement augmenté, passant de 0,97 à 0,98 et de 0,94 à 0,96. L'indice de gradient de Paddick moyen a diminué de manière significative, passant de 2,24 à 2,15 après correction du PSgD. Les troisième et quatrième études visaient à réduire les artefacts de mouvement de l'IRM à l'aide de nouveaux modèles génératifs. Les deux études ont été formées et testées auprès de 230 patients postopératoires. De plus, un ensemble de données de 148 patients présentant des artefacts de mouvement réels a été utilisé pour valider notre modèle afin de supprimer les artefacts de mouvement réels. Cette troisième étude a exploité la T₂ fluid-attenuated inversion recovery pour former un modèle génératif non supervisé permettant de supprimer les artefacts de mouvement ceT₁w. Nous avons comparé notre modèle avec deux modèles génératifs bien connus. Nous avons également réalisé une étude d'ablation pour évaluer différentes variantes de notre modèle proposé. Notre modèle a mieux performé quantitativement et qualitativement par rapport aux autres modèles. Dans la quatrième étude, nous avons utilisé un modèle probabiliste de diffusion conditionnelle stable pour supprimer les artefacts de mouvement ceT₁w. Cette étude a proposé une nouvelle méthode pour simuler le modèle de diffusion directe dans l'espace *k*, permettant la génération d'ensembles de données in silico avec différents niveaux d'artefacts de mouvement. Notre méthode a surpassé quantitativement et qualitativement deux modèles génératifs et un modèle supervisé. Le dernier volet a proposé une méthode non supervisée pour fusionner la tomodensitométrie et l'IRM, car elles fournissent des informations complémentaires pour la planification de la radiothérapie. Les images TDM sont géométriquement corrigées et fournissent des informations sur la densité électronique pour un calcul précis de la dose et l'IRM fournit des images avec un excellent contraste des tissus mous. Cette étude a proposé un modèle génératif de fusion médicale non supervisé pour fusionner la tomodensitométrie et le ceT₁w haute résolution afin de générer une image avec la structure osseuse de la tomodensitométrie et le contraste des tissus mous de l'IRM. Ainsi, la délimitation des tumeurs et des organes à risque sera améliorée et le temps de planification de la radiothérapie sera réduit. Les résultats de notre méthode ont été comparés quantitativement et qualitativement à sept méthodes traditionnelles et à huit méthodes de pointe DL, où notre méthode les a toutes surpassées. / The main goal of this thesis is to explore multi-parametric magnetic resonance imaging (mpMRI) applications in radiation oncology. MRI images are used in different stages of the treatments including planning, guiding, and following up. The planning step usually utilizes MRI soft-tissue contrast or physiological images to delineate targets. The guiding step uses MRI soft-tissue contrast to guide radiation treatments. Quantitative MRI (qMRI) and mpMRI are used to evaluate a response to the treatment. This thesis aimed to use qMRI maps to quantify head and neck tissues' response to oxygenation, reduce MRI artifacts and distortions, and finally fuse MRI and computed tomography (CT). This thesis was started to optimize qMRI maps including T₁ and R₂* to quantify oxygen preservation after delivering pure oxygen (pO₂) to the healthy volunteers. This study was the first in vivo quantifying head and neck tissue oxygen preservation after delivering pO₂ . Two separate experiments were carried out : (1) delivering normobaric oxygenation (NBO) and comparing serial qMRI T₁ and R₂* maps acquired during and after NBO with the baseline (before delivering NBO), and (2) delivering hyperbaric oxygenation (HBO) and comparing the serial qMRI T₁ and R₂* maps acquired after HBO with the baseline (before delivering HBO). We realized that the parotid gland and masseter muscle oxygen level increased significantly (*p* < 0.05) after delivering NBO for 15 minutes and returned to the baseline around seven minutes after the NBO. In the HBO experiment, a similar trend was observed. We did not find a difference between baseline and post-HBO qMRI images. Then, our thesis concentrated on the MRI distortions and artifacts. In the second study, we proposed a deep learning model to predict MRI patient-specific geometry distortions (PSgD) caused by susceptibility differences between two tissues. Then, the contrast-enhanced T₁W (ceT₁W) was corrected for the PSgD. We trained our deep learning (DL) model using a dataset of 380 subjects. We compared the Gamma Knife stereotactic radiosurgery (GK-SRS) dose distributions for the patients with vestibular schwannoma calculated using PSgD-corrected and PSgD-corrupted images. We found that on average D$_μ$, D$_\textup{95\%}$ et D$_\textup{min}$ in Gy significantly increased after PSgD correction from 16.85 to 17.25, 12.30 to 12.77, and from 8.98 to 9.92. Average target coverage and Paddick's conformity index significantly increased from 0.97 to 0.98, and 0.94 to 0.96. Average Paddick's gradient index decreased significantly from 2.24 to 2.15 after PSgD correction. The third and fourth studies aimed to reduce MRI motion artifacts using novel generative models. Both studies were trained and tested using post-surgery 230 patients. In addition, a dataset of 148 patients with real motion artifacts was used to validate our model to remove real motion artifacts. The third study leveraged T₂-fluid-attenuated inversion recovery to train an unsupervised generative model for removing ceT₁W motion artifacts. We compared our model with two well-known generative models. Also, we performed an ablation study to evaluate different variations of our proposed model. Our model outperformed quantitatively and qualitatively other models. In the fourth study, we used a stable conditional diffusion probabilistic model to remove ceT₁W motion artifacts. This study proposed a novel method for simulating the forward diffusion model in *k*-space, enabling the generation of in-silico datasets with varying levels of motion artifacts. Our method quantitatively and qualitatively outperformed two generative models and one supervised model. The fifth study proposed an unsupervised method to fuse CT and MRI because they provide complementary information for radiation therapy planning. CT images are geometrically corrected and provide electron density information for accurate dose calculation and MRI provides images with excellent soft-tissue contrast. This study proposed an end-to-end unsupervised medical fusion generative model to fuse CT and high-resolution ceT₁W to generate an image with CT bone structure and MRI soft-tissue contrast. Thus, tumor and organs at risk delineation will be improved and the radiotherapy planning time will be reduced. The results of our method were quantitatively and qualitatively compared with seven traditional and eight DL state-of-the-art methods where our method outperformed the traditional and DL approaches.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Le contrôle tumoral en radiothérapie nécessite une exposition des cellules cancéreuses au rayonnement ionisant tout en limitant l'exposition des cellules saines pour minimiser les effets secondaires indésirables. Pour atteindre cet objectif, des techniques sophistiquées telles que l'IMRT, le VMAT, le SRS et le SBRT ont été développées, utilisant plusieurs champs d'irradiation de forme variable et de petites tailles. Le succès de ces techniques repose sur la caractérisation des petits champs, pour lesquels il n'existe pas encore de norme établie quant au type de dosimètre à utiliser. En effet, aucun des dosimètres couramment utilisés en radiothérapie ne permet de mesurer la dose avec une précision inférieure à 2 % pour ces champs de petite taille. De façon générale, ce sont les détecteurs ayant une équivalence dosimétrique à l'eau ainsi qu'un petit volume de détection qui performent le mieux pour la dosimétrie des petits champs. Cette thèse vise donc à développer une nouvelle génération de calorimètres multi-point spécifiquement adapté à la dosimétrie des petits champs en radiothérapie possédant à la fois une équivalence dosimétrique à l'eau ainsi qu'un petit volume de détection. Ces calorimètres utilisent une fibre optique à réseaux de Bragg comme thermomètre, permettant des mesures de haute résolution pour les petits champs de traitement. Cette thèse se divise en 4 volets distincts, soit la caractérisation et la maximisation du changement de longueur d'onde de Bragg produit par la radiation ; la caractérisation des mécanismes menant à un changement de longueur d'onde de Bragg induit par la radiation ; la correction de la dépendance aux variations de température ambiante et finalement, la conception d'un dosimètre multi-point utilisant une fibre optique à réseaux de Bragg ayant une résolution spatiale adaptée à la dosimétrie standard et à la dosimétrie des petits champs. D'abord, la caractérisation a permis de déterminer que, pour une fibre à réseau de Bragg recouverte de polymère, la longueur d'onde de Bragg varie linéairement avec la dose et cette variation est indépendante du débit de dose (2.8-11.6 Gy/min) et de l'énergie du faisceau de photons ou d'électrons (6 MV, 18 MV, 6 MeV, 9 MeV, 12 MeV, 18 MeV). Les facteurs permettant de maximiser cette variation de longueur d'onde et de diminuer le bruit de mesure ont ensuite été identifiés. Le type de revêtement a été identifiée comme étant un paramètre important pour maximiser le signal, plus particulièrement ses propriété thermiques (coefficient d'expansion thermique, capacité thermique massique), son module de Young et sa solidité d'adhésion ainsi que le type de colle maximisant cette dernière. La taille du revêtement et de la fibre optique contribuent également à l'optimisation du détecteur. L'optimisation des paramètres de réseaux ont également permis de minimiser le bruit de mesure. En ce qui concerne les mécanismes menant à un changement de longueur d'onde de Bragg, il a d'abord été déterminé que la réponse du détecteur est indépendante du dopage du cœur de la fibre et provient du revêtement de polymère puisque sans ce dernier, aucun signal n'est mesuré. Il a ensuite été démontré que le détecteur développé est un calorimètre et non un détecteur de défauts radio-induits, contrairement aux dosimètres à réseaux de Bragg généralement utilisés dans le secteur de l'énergie nucléaire. Cette démonstration est réalisée en validant un modèle théorique basé sur la théorie des calorimètres et en confirmant le comportement thermique suite à une irradiation à l'aide de simulations thermiques. Quatre techniques ont été comparées afin de corriger la dépendance aux variations de température ambiante, dont la technique standard utilisée en calorimétrie ainsi qu'une nouvelle technique de gradient de température interpolé pour effectuer une dosimétrie multi-point. Cette dernière technique se révèle la plus performante tout en permettant une correction de température en temps réel, réduisant les erreurs de mesure de 200% à environ 10% pour une irradiation de 20 Gy. Deux prototypes ont été développés : un ayant une résolution spatiale optimisée pour la dosimétrie standard et un ayant une résolution spatiale optimisée pour la dosimétrie des petits champs. Le premier détecteur est composé de vingt (20) réseaux d'environ 4 mm de long répartis sur 20 cm fixé à une plaque de PMMA de 5.5 x 107.5 x 205 mm³ permettant d'obtenir une erreur statistique de 0.03 pm sur les points de données limitant ainsi la dose détectable à 0.4 Gy. Le second détecteur se compose d'un fibre optique de 80 µm contenant trente (30) réseaux d'environ 1 mm de long fixés à l'intérieur d'un cylindre de PMMA de 0.63 cm de diamètre sur une longueur de 30 cm permettant d'obtenir la même erreur statistique et la même dose détectable que précédemment. Ce dernier prototype a également permis de mesurer un profil de dose d'un faisceau de 2 x 2 cm² ayant une énergie de 6 MV avec une différence relative moyenne de 1.8% (en excluant la région de pénombre) pour une irradiation de 12.37 Gy. Ainsi la thèse présente le premier calorimètre multi-point à réseaux de Bragg spécifiquement adapté à la dosimétrie des petits champs en radiothérapie. Ce type de détecteur pourrait s'avérer extrêmement bénéfique pour la dosimétrie des petits champs, et présenter également un fort potentiel pour des applications en IRM-LINAC et en radiothérapie FLASH, compte tenu de la grande résistance des fibres de silice aux radiations. / Radiotherapy relies on precise control of tumor exposure to ionizing radiation while limiting the dose to healthy tissues to minimize undesirable side effects. Sophisticated techniques such as IMRT, VMAT, SRS, and SBRT have been developed, utilizing multiple small and variableshaped radiation fields. The success of these techniques depends on the characterization of small fields, for which no standard dosimeter has been established. Commonly used dosimeters in radiotherapy do not provide dose measurements with accuracy below 2% for small fields. Generally, dosimeters with near water-equivalence and small detection volumes perform best for small-field dosimetry. This thesis focuses on developing a new generation of multi-point calorimeters specifically adapted to the dosimetry of small fields in radiotherapy, possessing both water dosimetric equivalence and a small detection volume. These calorimeters use fiber Bragg gratings as thermometers, enabling high-resolution dose measurements for small fields radiotherapy treatments. The thesis comprises four distinct aspects : characterizing and maximizing the Bragg wavelength change induced by radiation ; understanding the mechanisms causing the Bragg wavelength shift ; compensating for ambient temperature variations ; and designing a multipoint dosimeter using gratings with a suitable spatial resolution for standard and small field dosimetry. The characterization revealed that the Bragg wavelength of a polymer-embedded fiber Bragg grating varies linearly with the dose and this variation is independent of the dose rate (2.8-11.6 Gy/min) and the beam energy (6 MV, 18 MV, 6 MeV, 9 MeV, 12 MeV, 18 MeV). Factors optimizing this wavelength variation and reducing measurement noise were identified. The type of coating, particularly its thermal properties (thermal expansion coefficient, specific heat capacity), Young's modulus, and adhesive strength play a critical role in maximizing the signal. Additionally, optimizing the fiber and coating sizes contributes to detector optimization. The optimization of gratings parameters also allowed the minimization of measurement noise. Regarding the mechanisms leading to a Bragg wavelength shift, it was first determined that the detector's response is independent of the fiber core doping and originates from the polymer coating since no signal is measured without it. The developed detector was confirmed to be a calorimeter, rather than a radiation-induced defect detector like conventional fiber Bragg gratings dosimeters used in the nuclear industry. This was demonstrated by validating a theoretical model based on calorimeter theory and confirming the thermal behavior through thermal simulations after irradiation. Four temperature compensation techniques were compared to correct ambient temperature variations, including standard calorimetric techniques and a new interpolated temperature gradient technique for multi-point dosimetry. The interpolated technique proved most effective, providing real-time temperature correction and reducing measurement errors from 200% to approximately 10% for a 20 Gy irradiation. Two prototypes were developed : one with spatial resolution optimized for standard dosimetry and the other with spatial resolution optimized for small-field dosimetry. The first detector consists of twenty (20) gratings, each approximately 4 mm long, distributed over 20 cm and attached to a PMMA plate measuring 5.5 x 107.5 x 205 mm³ , achieving a statistical error of 0.03 pm on data points, limiting the detectable dose to 0.4 Gy. The second detector comprises a 80 µm optical fiber containing thirty (30) gratings, each approximately 1 mm long, fixed inside a PMMA cylinder measuring 0.63 cm in diameter and 30 cm in length, allowing for the same statistical error and detectable dose as the previous one. This latter prototype also enabled the measurement of a dose profile for a 2 x 2 cm² beam with a 6 MV energy, showing a mean relative difference of 1.8% (excluding the penumbra region) for an irradiation of 12.37 Gy.

Ces travaux portent sur l'optimisation de la planification en radiothérapie prostatique et ORL. De façon à améliorer le calcul dosimétrique, la méthode de calcul de dose dite « Pencil beam » a d'abord été modifiée en considérant un système de coordonnées sphériques, en améliorant le mode de correction des hétérogénéités et en accélérant le calcul en effectuant les opérations de convolution grâce à la transformée de Fourier rapide. L'approche proposée a été comparée aux méthodes classiques en utilisant différents fantômes numériques. Cette évaluation a démontré la précision de la méthode proposée ainsi que l'accélération des calculs d'un facteur 40 par la méthode utilisant la transformée de Fourier, au prix toutefois d'une dégradation de la précision des résultats. Dans un second temps, l'incorporation de critères biologiques lors de l'optimisation du plan de traitement a été mise en œuvre à travers l'équivalent convexe du modèle NTCP (probabilité de toxicité des tissus sains) et son optimisation. L'évaluation de cette approche a été réalisée sur les données de dix patients traités pour un cancer de la prostate et a montré que la méthode proposée produit des planifications cliniquement satisfaisantes avec de meilleurs résultats en termes de toxicité prédite. Une méthode de compensation des incertitudes géométriques survenant lors du traitement a aussi été proposée, reposant sur une décomposition en séries de Taylor et un filtre de Butterworth. Son évaluation a montré son efficacité en termes de réduction des oscillations de haute fréquence ainsi que de présence de points chauds et froids. Enfin, dans un contexte de radiothérapie adaptative en ORL, une étude permettant d'identifier le scénario optimal de replanification, c'est-à-dire le nombre et les moments des replanifications, a été menée. Les critères de comparaison considérés reposaient sur le calcul de la dose cumulée reçue notamment par les parotides lors du traitement complet. L'efficacité des replanifications a ainsi été démontrée, avec par exemple une diminution du risque de toxicité de 9% pour le scénario optimal. Les perspectives de ce travail concernent la combinaison de ces méthodes dans un processus complet de planification pour évaluer leur impact dans un contexte clinique. / This work focuses on the optimization of planning in prostate and head-and-neck radiation therapy. In order to improve the dose calculation, the Pencil Beam method was firstly modified by considering a spherical coordinate system, by improving the heterogeneities correction method and by accelerating the calculation by performing the convolution operations using the Fast Fourier Transform. The proposed approach was compared to conventional methods using different numerical phantoms. This evaluation demonstrated the accuracy of the proposed method and the acceleration of the calculations by a factor 40 by the method using the Fast Fourier Transform, but at the cost of deterioration in the accuracy of the results. In a second step, the incorporation of biological criteria in the optimization of the treatment plan has been implemented through an equivalent convex NTCP constraints and its optimization. The evaluation of this approach has been performed on the data of ten patients treated for prostate cancer and has shown that the proposed method produces clinically satisfactory plans with better results in terms of predicted toxicity. A method to compensate geometric uncertainties occurring during treatment has also been proposed, based on the expansion in series of Taylor and a Butterworth filter. Its evaluation has shown its effectiveness in reducing high-frequency oscillations as well as the presence of hot and cold spots. Finally, in the context of adaptive radiotherapy in head and neck, a study was conducted to identify the optimal scenario of replannings, i.e. the number and timing of replannings. The comparison criteria were based on the calculation of the cumulative dose received by the parotid during the whole treatment. The effectiveness of the replanning has been demonstrated, for example with a decreased risk of toxicity 9% for the optimal scenario. The perspectives of this work relate to the combination of these methods in a comprehensive planning process to assess their clinical impact.