Un nouvel algorithme de contrôle de miroir déformable à base de ferrofluide a été proposé afin de répondre à un besoin spécifique des entreprises de fabrication de lentille de précision. Il s'est avéré efficace pour améliorer la précision du contrôle en boucle ouverte par rapport à la méthode usuelle. Il a été estimé que le miroir utilisé pouvait produire une surface avec une fiabilité à X/5, à la condition de porter une attention particulière aux instruments utilisés. Les analyses de reproductivité ont confirmé la faible sensibilité du système aux paramètres potentiellement problématiques et ont permis de déterminer une erreur maximale de 2

La radiochirurgie stéréotaxique consiste à irradier une petite zone cérébrale à l'aide d'un champ de radiation de très petite dimension. Contrairement à la radiothérapie externe conventionnelle, les tissus sains sont épargnés par l'amélioration géométrique de la conformité de dose plutôt que par fractionnement du traitement. L'utilisation de collimateurs très atténuant et d'un système de stéréotaxie permettent d'obtenir la conformité de dose et la précision spatiale nécessaires pour ce type de traitement. Par contre, de telles conditions d'irradiation engendrent l'addition de défis dosimétriques supplémentaires. À ce jour, aucun dosimètre ne possède toutes les propriétés nécessaires pour la mesure de dose en petits champs, que ce soit au niveau du volume sensible trop important, de la non équivalence à l'eau, de la dépendance angulaire ou sur le débit de dose. Nous proposons les détecteurs à scintillateur plastique à titre de référence pour la dosimétrie en petits champs, car ils possèdent plusieurs avantages très attrayants vis-à-vis la radiochirurgie stéréotaxique. Deux détecteurs ont donc été développés ayant des volumes sensibles cylindriques de 0.5 et 1.0 mm de diamètre ainsi qu'une longueur de 1.0 mm. Ceux-ci ont été comparés à plusieurs dosimètres commerciaux de radiochirurgie, soit la chambre à ionisation A-16, la diode SFD, la diode blindée 60008, la diode non blindée 60012 et la chambre à ionisation liquide (MicroLion). Pour ce faire, des facteurs de cône ont été mesurés sur un appareil CyberKnife. Pour évaluer la performance de chacun des détecteurs par rapport à l'eau, ces mesures ont été comparées à deux études Monte Carlo indépendantes. Finalement, des profils de dose ont été mesurés avec les deux détecteurs développés, une diode 60012 et des Gafchromics EBT2 pour vérifier si les propriétés des différents détecteurs créent des erreurs significatives sur ce type de mesure.

Le récepteur AMPA (rAMPA) est un sous-type de récepteur au glutamate responsable de la majorité de la transmission synaptique excitatrice rapide dans le système nerveux central. L'apport de nouveaux récepteurs à la membrane par exocytose et la redistribution des rAMPA aux sites postsynaptiques ont été proposés comme des mécanismes de potentialisation à long terme (LTP) de la transmission synaptique, un modèle cellulaire impliqué dans l'apprentissage et la mémoire. Les preuves directes qui soutiennent ces hypothèses sont manquantes et les mécanismes moléculaires qui régulent l'apport des rAMPA à la membrane et le traffic aux synapses sont peu connus. Afin d'étudier les mécanismes de la redistribution des rAMPA aux synapses, nous avons mis en place une technique d'imagerie de molécules uniques à haute résolution. Nous fournissons une preuve directe que l'activation locale de la sous-unité α de la protéine kinase II (αCaMKII) déclenche l'immobilisation rapide des rAMPA aux sites synaptiques. De plus, nous avons trouvé que la phosphorylation de la sous-unité auxiliaire des rAMPA, la stargazine, est requise pour l'immobilisation aux synapses par la liaison à la protéine d'échafaudage synaptique, la PSD-95. Aussi, dans une seconde étude, nous avons montré les rôles distincts des isoformes a et βCaMKII sur la mobilité des rAMPA dans des conditions de transmission basale et de stimulation menant à la plasticité synaptique. Nos études apportent une vision supplémentaire sur le mécanisme à la base de la LTP. Pour étudier l'apport de nouveaux rAMPA à la membrane, à l'aide des récepteurs fusionnés à des protéines fluorescentes sensibles au pH, nous avons mesuré les événements unitaires d'insertion de GluA1 à la membrane postsynaptique. Nous montrons des résultats qui suggèrent que la CaMKII régule l'exocytose des rAMPA. Nos travaux apportent une meilleure compréhension des mécanismes permettant à une enzyme importante pour la mémoire, la CaMKII, de réguler la potentialisation synaptique, via l'apport accrue de rAMPA par exocytose et pas leur piégeage accru aux synapses. / The AMPA receptor (AMPAR) is a subtype of glutamate receptor responsible for the majority of fast excitatory synaptic transmission in the central nervous system. The addition of new receptors to the membrane by exocytosis and redistribution of AMPARs at the postsynaptic site have been proposed as mechanisms of long-term potentiation (LTP) of synaptic transmission, a cellular model of learning and memory. Direct evidence supporting these predictions is missing and the molecular mechanisms that regulate the contribution of AMPARs in the membrane traffic at synapses are poorly understood. To study the mechanisms of redistribution of AMPARs at synapses, we developed a high resolution single molecule imaging technique. We provide direct evidence that local activation of α subunit of the Ca2+/calmodulin protein kinase II (αCaMKII) triggers the rapid immobilization of AMPARs to synaptic sites. In addition, we found that phosphorylation of the auxiliary subunit of AMPARs, stargazine, is required for immobilization at synapses by binding to the synaptic scaffolding protein, PSD-95. Also, in a second study, we have highlighted the distinct contributions of two different isoforms α and β of CaMKII under conditions of basal transmission and following stimuli that induce synaptic plasticity. Our studies provide new insights on the mechanism underlying LTP. To study the contribution of new receptors to the membrane, we use receptors fused to pH-sensitive fluorescent proteins, we measured the discrete exocytic fusion events of GluA1 to the postsynaptic membrane. We provide evidence that CaMKII regulates the process of AMPAR exocytosis. Our experiments contribute to the understanding of how CaMKII, an important enzyme in memory, can regulate the increased delivery of AMPARs at synapses during synaptic potentiation, via their increased exocytosis and post-synaptic trapping.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2012-2013. / Cette thèse a pour but d'élaborer et d'étudier des modèles mathématiques reproduisant le comportement de systèmes composés de plusieurs éléments dont les interactions forment un réseau complexe. Le corps du document est découpé en trois parties ; un chapitre introductif et une conclusion récapitulative complétent la thèse. La partie I s'intéresse à une dynamique spécifique (propagation de type susceptibleinfectieux- retiré, SIR) sur une classe de réseaux également spécifique (modèle de configuration). Ce problème a entre autres déjà été étudié comme un processus de branchement dans la limite où la taille du système est infinie, fournissant une solution probabiliste pour l'état final de ce processus stochastique. La principale contribution originale de la partie I consiste à modifier ce modèle afin d'introduire des éffets dûs à la taille finie du système et de permettre l'étude de son évolution temporelle (temps discret) tout en préservant la nature probabiliste de la solution. La partie II, contenant les principales contributions originales de cette thèse, s'intéresse aux processus stochastiques sur réseaux complexes en général. L'état du système (incluant la structure d'interaction) est partiellement représenté à l'aide de motifs, et l'évolution temporelle (temps continu) est étudiée à l'aide d'un processus de Markov. Malgré que l'état ne soit que partiellement représenté, des résultats satisfaisants sont souvent possibles. Dans le cas particulier du problème étudié en partie I, les résultats sont exacts. L'approche se révèle très générale, et de simples méthodes d'approximation permettent d'obtenir une solution pour des cas d'une complexité appréciable. La partie III cherche une solution analytique exacte sous forme fermée au modèle développé en partie II pour le problème initialement étudié en partie I. Le système est réexprimé en terme d'opérateurs et différentes relations sont utilisées afinn de tenter de le résoudre. Malgré l'échec de cette entreprise, certains résultats méritent mention, notamment une généralisation de la relation de Sack, un cas particulier de la relation de Zassenhaus. / The goal of this thesis is to develop and study mathematical models reproducing the behaviour of systems composed of numerous elements whose interactions make a complex network structure. The body of the document is divided in three parts; an introductory chapter and a recapitulative conclusion complete the thesis. Part I pertains to a specific dynamics (susceptible-infectious-removed propagation, SIR) on a class of networks that is also specific (configuration model). This problem has already been studied, among other ways, as a branching process in the infinite system size limit, providing a probabilistic solution for the final state of this stochastic process. The principal original contribution of part I consists of modifying this model in order to introduce finite-size effects and to allow the study of its (discrete) time evolution while preserving the probabilistic nature of the solution. Part II, containing the principal contributions of this thesis, is interested in the general problem of stochastic processes on complex networks. The state of the system (including the interaction structure) is partially represented through motifs, then the (continuous) time evolution is studied with a Markov process. Although the state is only partially represented, satisfactory results are often possible. In the particular case of the problem studied in part I, the results are exact. The approach turns out to be very general, and simple approximation methods allow one to obtain a solution for cases of considerable complexity. Part III searches for a closed form exact analytical solution to the the model developed in part II for the problem initially studied in part I. The system is re-expressed in terms of operators and different relations are used in an attempt to solve it. Despite the failure of this enterprise, some results deserve mention, notably a generalization of Sack's relationship, a special case of the Zassenhaus relationship.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2012-2013. / La dosimetric dans la gamme d'énergie du kV représente l'un des défis majeurs de la radiologie diagnostique et interventionnelle ainsi qu'en radiothérapie superficielle. Les détecteurs utilisés actuellement comportent souvent des limitations quant à la justesse, du temps de réponse et de la taille. Les détecteurs à fibre scintillante plastique sont des détecteurs très prometteurs, n'offrant aucune de ces limitations. La perte de l'équivalence à l'eau causée par le gain en importance de l'effet photoélectrique avec des faisceaux entre 80 et 150 kVp est compensée par des facteurs de conversion basés sur la théorie des grandes cavités qui sont pondérés spectralement. De cette façon, la méthode est adaptable à différentes qualités de faisceau. La méthode est validée par des simulations Monte Carlo qui servent de références. La réponse du détecteur pour des faisceaux d'énergie effective variant entre 26 et 86 keV présente un coefficient de variation de 2.1% comparativement à 30% lorsqu'aucune correction est appliquée. La même méthode peut compenser le durcissement et la contribution du rayonnement diffusé lors de mesure de rendement en profondeur. Avec ce type de détecteur et la correction spectrale, il sera possible de mesurer en temps réel, avec une précision accrue, la dose reçue par le patient lors d'examens radiologiques. La petite taille du détecteur (1 mm de diamètre) ouvre la porte à des mesures in vivo afin d'obtenir des mesures expérimentales de la dose reçue non seulement à la peau mais aussi aux organes internes.

Cette thèse présente un nouveau type de système optique, un imageur à grandissement localisé. L'idée derrière ce dernier est de modifier en temps réel la distorsion à l'aide d'un composant optique actif qui est positionné loin des pupilles pour permettre de modifier chaque champ local de façon individuelle. Avec la bonne déformation de la surface active, on peut alors créer des zones de l'image avec un grandissement augmenté. De plus, si l'on désire conserver le champ de vue total constant, il est possible d'y parvenir en combinant ces zones d'intérêt à des zones de redressement où le grandissement est diminué. Pour bien comprendre comment se comportent ces systèmes avec beaucoup de distorsion, une analyse des erreurs de surface est d'abord présentée. On y conclut que ces lentilles ont des particularités qui compliquent leur conception et leur tolérancement. On obtient lors de cette analyse une équation reliant le déplacement dans le plan image en fonction des défauts de fabrication sur la surface frontale. De cette équation, on comprend qu'un des paramètres importants lors du tolérancement de ces systèmes est la longueur focale locale, définie comme étant la dérivée de la position dans le plan image par rapport à l'angle du champ de vue. Cela permet de conclure que dans la conception de ce type de lentilles, des tolérances plus serrées doivent être choisies dans certaines parties de la surface, contrairement à un critère de qualité unique partout sur la surface comme la norme actuelle le propose. Ensuite, à partir de ces résultats du déplacement dans le plan image par rapport à une erreur donnée, un concept d'imageur à grandissement localisé est développé. Tout d'abord, les équations de base pour ce type d'imageur sont obtenues. On peut y conclure qu'en première approximation, c'est le produit de la courbure z" sur la surface déformable par la distance L0 entre la surface et la pupille d'entrée du reste de l'imageur qui détermine le rapport de grandissement local que l'on peut obtenir. De ces équations, on définit également des limites fondamentales sur l'amplitude que le composant déformable doit produire et sur le f/# qui conserve la qualité d'image à un niveau acceptable. À partir de ces résultats, des simulations à l'aide du logiciel ZEMAX sont effectuées, confirmant ainsi les paramètres obtenus mathématiquement. Ces simulations conduisent finalement à un prototype expérimental utilisant un miroir déformable ferrofluidique comme surface active. Avec une distance focale originale de f0 = 12.5 mm et une distance Lo = 220 mm, des résultats expérimentaux avec un système pouvant produire des rapports de grandissement supérieurs à 3 dans une zone d'intérêt sont présentés et analysés. Bref, s'il est possible de vaincre les limites fondamentales, cet imageur à grandissement localisé a le potentiel de révolutionner certains domaines d'imagerie grâce à ses capacités originales en conception optique.

La sérotonine (5-HT) est un neurotransmetteur régulant plusieurs fonctions fondamentales du corps : la thermorégulation, le comportement sexuel et alimentaire, le cycle éveil-sommeil, la perception de la douleur, l'anxiété, le contrôle moteur, mais elle est surtout connue pour le contrôle de l'humeur. Le manque de sérotonine dans le système nerveux central est associé aux maladies mentales. Ces maladies sont la dépression, le trouble bipolaire, l’anxiété, le trouble de panique, les phobies, les troubles obsessionnel-compulsifs et la schizophrénie. Un outil pour la détection de la sérotonine et de ses précurseurs nous permettrait d'étudier les mécanismes des diverses maladies impliquant un débalancement de la sérotonine. Dans le système nerveux central, la biosynthèse de la sérotonine se fait dans certains neurones du tronc cérébral. La sérotonine, tout comme son précurseur le tryptophane (Trp), est fortement fluorescente en comparaison à d'autres molécules endogènes. L’imagerie multiphotonique a été exploitée dans le cadre de ce projet pour détecter la sérotonine. Cette technique d’imagerie permet d’obtenir une bonne spécificité et d’offrir un sectionnement optique pour l’imagerie dans les cellules et les tissus. Différents processus d’excitation (à 2- et 3- photons) dans différentes conditions (cellules fixées ou non) ont été explorés afin d’optimiser la détection de l’autofluorescence de la sérotonine. Nous avons donc d’abord développé un système d’imagerie capable de détecter la fluorescence des molécules de la biosynthèse de la sérotonine, excluant le tryptophane. Nous sommes capables de détecter ces espèces isolées à des concentrations avoisinant le milli molaire en solutions. La méthode a été testée dans deux modèles contenant de la sérotonine (cellules et tranches). Les mesures ont démontré un manque de spécificité et sensibilité lorsqu’utilisées dans des systèmes plus complexes que les simples solutions. Ce manque de spécificité et de sensibilité est discuté avec des pistes d’amélioration pour les projets futurs, incluant l’utilisation d’autres modèles mieux contrôlés et d’autres techniques optiques plus avancées. / Serotonin (5-HT) is a neurotransmitter regulating several basic functions of the body: thermoregulation, sexual and food behavior, the sleep-wake cycle, perception of pain, anxiety, motor control, but is best known for control of mood. The lack of serotonin in the central nervous system is associated with mental illness. These diseases are depression, bipolar disorder, anxiety, panic disorder, phobias, obsessive-compulsive disorder and schizophrenia. A detection tool of serotonin and its precursors would allow us to study the mechanism of various diseases involving an imbalance of this neurotransmitter. In the central nervous system, the biosynthesis of serotonin occurs in specific neurons of the brainstem. Serotonin, like its precursor tryptophan (Trp), is highly fluorescent in comparison to other endogenous molecules. Multiphoton fluorescence excitation has been used in this project to detect serotonin without exogenous labels. This fluorescence imaging technique provides a good specificity as well as optical sectioning for imaging in cells and tissues. Different excitation processes (two- and three-photon) under different conditions (fixed cells or not) were explored to optimize the detection of autofluorescence of serotonin. We therefore first developed an imaging system capable of detecting the fluorescence of molecules involved in the biosynthesis of serotonin, excluding tryptophan. We are able to detect these isolated species in solution at concentrations near a millimolar. The method was tested in two models containing serotonin (cells and slices). The measurements have shown a lack of specificity and sensitivity when used in systems more complex than simple solutions. This lack of specificity and sensitivity is discussed with possible improvements for future project including the use of other models with better control of serotonin concentrations, of other more advanced optical techniques such as fluorescence lifetime imaging.

Le but de cette thèse est de développer de nouveaux systèmes de dosimétrie par scintillateurs plastiques afin de faciliter leur implémentation comme détecteurs de dose in vivo en temps réel pour la radiothérapie et surtout pour la curiethérapie à haut débit de dose. Dans un premier temps, la nécessité de soustraire la lumière induite dans le guide optique par effet de tige a été démontrée pour cette modalité d'irradiation. Le détecteur développé pour cette étude a ensuite été utilisé afin de démontrer sa capacité à effectuer des mesures de dose en temps réel lors de la délivrance d'un traitement de curiethérapie de prostate à haut débit de dose à l'intérieur d'un fantôme d'eau. La dose déposée à chaque position de source, dans chaque cathéter et pour la fraction entière était comparable à la dose attendue par le système de planification de traitement. Comme les dosimètres à scintillation jusqu’à ce jour nécessitent une fibre optique de transmission par scintillateur, la preuve de faisabilité pour la mesure adéquate de doses de radiation avec un détecteur multi-points utilisant une seule fibre de transmission a été effectuée. Cela a d’abord été effectué pour des détecteurs à 2 et 3 points de mesure exposés à des irradiations externes de haute énergie. Comme l'approche proposée permet la décomposition du signal en ses diverses composantes, une étude sur l'importance du signal de fluorescence dans l'effet de tige a été effectuée pour une multitude de modalités d'irradiation. Finalement, un détecteur à 3 points de mesure et une seule fibre optique collectrice a été utilisé en curiethérapie à haut débit de dose et inséré dans un unique cathéter pour effectuer la mesure de dose dans un fantôme d’eau. Sa capacité de mesurer efficacement la dose en de multiples positions simultanément a été démontrée. Un budget d'incertitude a aussi été effectué afin d'évaluer les limites sous lesquelles ce détecteur peut être utilisé comme potentiel dosimètre in vivo en clinique pour la curiethérapie à haut débit. / The goal of this thesis is to develop new plastic scintillation dosimetry systems to enable the measurement of in vivo doses in real time and the verification of the treatment delivery accuracy for radiation therapy, especially for high dose rate brachytherapy. The necessity to account for the stem effect light produced in the optical guide by radiation was first shown. The detector built for this study was then used to verify its accuracy to measure dose in real time during the delivery of a typical prostate treatment plan in high dose rate brachytherapy. This measurement was performed inside a water phantom. Dose deposited at each dwell position, inside each catheter and for the entire treatment delivery was measured and compared to the treatment planning system. Another part of this research project was on the development of an approach to render possible measurement at multiple positions with the use of multiple scintillating elements and only a single collecting optical guide. Plastic scintillation detectors with 2 and 3 points of measurement were first developed and used under external beam high energy radiation therapy. The approach enabled the calculation of different signal contributions over the total optical signal; a study was then performed to evaluate the importance of the fluorescence component on the total stem effect under a variety of irradiation modalities and conditions. Finally, a 3-point detector was inserted inside a single catheter to perform dosimetry under Ir-192 high dose rate brachytherapy in a water phantom. Its accuracy to measure dose was demonstrated. An uncertainty budget was also calculated in order to evaluate the limitations of this detector for its clinical potential as a real-time in vivo dosimeter.

Le mouvement induit par la respiration dans la région thoraco-abdominale a été évalué à l'aide de séries d'images de tomodensitométrie en quatre dimensions (4DCT) pour un échantillon de 40 patients présentant principalement des tumeurs pulmonaires et gastro-intestinales. L'observation du déplacement des structures par rapport à leur position d'équilibre respective a révélé un déplacement en phase en supérieur-inférieur. L'amplitude est plus importante pour le diaphragme et les reins. Il n'y a pas de différences significatives entre les tumeurs pulmonaires et les autres sites étudiés. La méthodologie de planification dosimétrique actuelle (3D-CRT ou IMRT) s'est révélée adéquate en moyenne pour une population de 10 cas de tumeurs pulmonaires ayant une grande amplitude de déplacement. L'utilisation de la phase de mi-ventilation ne modifie pas significativement la couverture de dose, mais diminue les variable dosimétriques du poumon. La moyenne des phases du 4DCT n'apporte pas d'avantages par rapport à la méthodologie actuelle. / Respiration-induced motion in the thoracoabdominal region was studied with fourdimensional computed tomography (4DCT) for 40 patients mainly with lung and gastrointestinal tumours. Relative distance to mean amplitude position of internal structures showed an inphase motion in superior-inferior direction. Diaphragm and kidneys displayed in average the greatest amplitude. There were no significant amplitude differences between lung and other locations motion. The actual treatment planning method (3D-CRT or IMRT) turned out to be, in average, adequate for ten lung cases with large motion. The use of mid-ventilation phase for treatment planning does not change significantly dose coverage but lower lung dosimetric parameters. The use of 4DCT average showed not benefits over the actual procedure.

Les progrès dans les technologies en lien avec l'optique ultrabrève permettent désormais la génération d'impulsions laser dont la durée s'étale sur quelques cycles d'oscillation du champ électrique, qui peuvent alors être focalisées en une tache dont les dimensions sont comparables à la longueur d'onde de la lumière. Ces impulsions ultrabrèves et fortement focalisées trouvent des applications notamment en microscopie de haute résolution et en accélération d'électrons. Dans le but de caractériser le comportement spatiotemporel de telles impulsions, des expressions pour leur champ électromagnétique sont requises. Or, aucun cadre théorique rigoureux et dont l'ensemble forme un tout cohérent ne semble disponible à ce jour. Dans cette thèse, nous élaborons une stratégie simple et complète permettant de correctement modéliser la propagation dans le vide d'impulsions ultrabrèves fortement focalisées dont les champs sont solutions exactes aux équations de Maxwell. Plus précisément, nous utilisons principalement trois outils de base dont l'emploi conjoint s'avère fournir une description précise de telles impulsions : le modèle de la source ponctuelle complexe, le spectre de Poisson et la méthode des vecteurs de Hertz. Ces outils fournissent des expressions analytiques pour les composantes de champ électromagnétique d'impulsions ultrabrèves et hautement focalisées et permettent d'étudier efficacement le comportement spatiotemporel de ces impulsions. Ces expressions peuvent être mises à profit pour étudier les propriétés de focalisation de certains types de faisceaux et d'impulsions, en vue d'atteindre de nouveaux sommets en matière d'hyperrésolution. Par ailleurs, ce modèle sert déjà à caractériser avec une précision accrue des schémas d'accélération d'électrons qui exploitent des impulsions ultrabrèves fortement focalisées polarisées radialement, en particulier l'impulsion dite TMoi.