Why do we need to sleep? Not only is getting enough sleep important for our overall health and well-being, it is perhaps of utmost importance for normal brain functioning. Scientific findings derived from studying sleep deprivation suggests that sleep also plays an important role in our emotional functioning, which has led researchers to propose a causal and intimate relationship between sleep and emotional brain functioning. Without sleep it seems as our emotional processing become impaired in various ways. Along with advances in cognitive neuroscience, it is now possible to characterize mechanisms underlying emotional brain processes. In pursuit of the possible functions of sleep, researchers have also proposed that rapid eye movement sleep, might support a process of affective brain homeostasis and recalibration that optimally prepares the organism for next-day social and emotional functioning. This thesis reviews current behavioral and neurophysiological evidence focused on the relationship between sleep and emotional brain functioning, and the role of rapid eye movement sleep in emotional processing.

Background: Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder that causes distinct motor impairments (i.e., resting tremor, bradykinesia, rigidity, postural instability) and affects approximately one percent of the global population over the age of 60 years. Currently, there is no cure and diagnosis remain challenging due to the lack of well validated biomarkers. Prodromal PD is a phase that predates the onset of motor symptoms but includes brain changes and nonmotor symptoms, such as rapid eye movement sleep behaviour disorder (RBD) and hyposmia. Diffusion tensor imaging (DTI) provides non-invasively acquired metrics of microstructural changes in white matter and subcortical tissue and has potential as a biomarker for PD. To date, most DTI studies have focused on the clinical phase of PD. Investigating potential biomarkers in the prodromal phase of the disease is key for early diagnosis and treatment. This study had two primary objectives: (1) to investigate how white matter microstructure changes in different phases of PD progression, and (2) to investigate how sleep and motor symptoms relate to white matter microstructure in different phases of PD. Methods: All study data were downloaded from the Parkinson’s Progression Markers Initiative database. Subjects included 21 heathy controls (mean age=68.17±4.69; 6 female), 20 individuals with prodromal PD (14 with RBD and 6 with hyposmia) (mean age=67.95±5.90; 6 female), and 17 individuals with clinical PD (mean age=67.69±5.97; 6 female) (at baseline and one-year later). Tract based spatial statistics were used to determine between group differences in fractional anisotropy (FA) and mean diffusivity (MD) at the whole brain level and in a region of interest (ROI), the substantia nigra. The relationship between sleep or motor symptoms and DTI metrics were investigated within each group. Results: There were no differences between the groups in age, education level, or cognitive scores. Clinical PD had significantly higher motor symptoms than healthy controls or prodromal PD, and this significantly increased from baseline to one-year later. Between group comparisons showed increased MD (reflecting increased neurodegeneration) in prodromal PD relative to clinical PD (both at baseline and one-year later), while there were no group differences between either prodromal or clinical PD and healthy controls at the whole brain level or within the ROI. Increased motor symptoms were associated with neurodegeneration (i.e., decreased FA and increased MD) for healthy controls, while increased sleep symptoms were associated with decreased MD for clinical PD. Conclusion: This was the first to study of white matter microstructure differences in a mixed prodromal PD group relative to clinical PD. The detected early brain changes may support an RBD subtype of PD with overall different pattern of neurodegeneration. However, these results are preliminary and future studies must be conducted to clarify and expand upon the microstructural differences between prodromal and clinical PD, ideally with longitudinal follow-up. / Graduate / 2019-07-27

Il y a une longue histoire derrière l’intérêt porté pour les rêves lucides –conscience de rêver pendant un rêve– datant de l’époque de la Grèce antique. La compréhension du rêve lucide a d’abord reposée sur des observations personnelles de certains individus ayant eux-mêmes expérimentés leurs propres rêves lucides. La découverte de l’inconscient, de même que celle du sommeil paradoxal (SP), a grandement contribué à l’essor du rêve lucide, qui a finalement constitué l’objet d’étude de plusieurs recherches empiriques, dont celles menées par le groupe de Stanford, qui est l’un des premiers à avoir évalué la capacité des rêveurs à signaler leurs rêves lucides à l’aide de différents mouvements du corps, en temps réel. Le rêve lucide est un phénomène prévalent, comprenant de nombreuses dimensions, allant de la conscience de soi jusqu’au contrôle sur le contenu du rêve. Certains auteurs ont également parlé du rêve lucide en tant qu’état mental hybride, combinant des caractéristiques des rêves survenant en SP et d’autres caractéristiques propres à l’éveil. De plus, il s’avère que les individus rapportant des rêves lucides fréquemment présentent des caractéristiques psychologiques particulières, sans compter les corrélats physiologiques mesurables qui ont également été associés aux rêves lucides, de même que des corrélats neurophysiologiques. Certains auteurs se sont questionnés sur les différentes façons d’induire des rêves lucides en sommeil. Les techniques proposées sont nombreuses et diversifiées, allant des techniques comportementales aux techniques de stimulation électrique. À cet effet, deux études ont utilisé la stimulation transcrânienne par courant direct (tDCS) (Stumbrys, Erlacher, & Schredl, 2013) et alternatif (tACS) (Voss et al., 2014) dans les régions frontales pendant le SP, montrant une association entre l’augmentation de la conscience de soi dans les rêves et l’activité gamma fronto-temporale. Toutefois, ces études renferment plusieurs faiblesses méthodologiques. Nous avons donc tenté de reproduire ces résultats considérables en appliquant la tACS en SP dans les régions frontales pendant 2.5 min à une fréquence de 40 Hz lors de siestes matinales –favorisant des périodes riches en SP– et en utilisant des tests statistiques plus conservateurs ainsi que des mouvements oculaires pour signaler la lucidité. Pour s’y faire, nous avons recruté 33 sujets dans une étude randomisée à simple aveugle dans laquelle la tACS a été appliquée (STIM) ou non (SHAM) en SP. Les sujets ont été réveillés 3 min après la fin de la STIM ou du SHAM pour répondre à un journal de rêves et une échelle évaluant le degré de lucidité contenu dans les rêves. Bien que plusieurs signaux de lucidité ont été observés, ces derniers se sont produits dans les deux conditions expérimentales, et ce, sans différence significative. L’auto-évaluation du contenu des rêves ne différait pas non plus entre les conditions. Par conséquent, les résultats de la présente étude ne permettent pas de conclure que la tACS appliquée à une fréquence de 40 Hz en SP engendre plus de rêves lucides signalés en temps réel, un plus grand nombre de rêves lucides tels que définis par la LuCiD Scale et des scores plus élevés aux facteurs de cette même échelle. Plusieurs considérations méthodologiques peuvent avoir jouer un rôle dans la production de rêves lucides en sommeil, tels que les critères de recrutement, la pratique des signaux de lucidité et les effets indirects de la tACS, et avoir masqué l’effet de la tACS, qui, dû à son effet sans doute minime, n’a peut-être pas été en mesure d’influencer significativement la production de rêves lucides. Somme toute, plusieurs sujets ont été en mesure de signaler ou de rapporter des rêves lucides dans le cadre de cette étude, ce pourquoi il serait intéressant d’étudier davantage les différentes applications des rêves lucides, autant dans le but d’accroitre nos connaissances sur les rêves et les théories de la conscience que pour développer de potentiels outils cliniques. / There is a long history of interest in lucid dreaming–the awareness of dreaming while dreaming–from the time of ancient Greece. The understanding of lucid dreaming was initially based on personal observations of certain individuals who had themselves experienced lucid dreams. Discovery of the unconscious, as well as rapid-eye-movement (REM) sleep, greatly contributed to the rise of interest in lucid dreaming, which finally became the object of several empirical studies. The Stanford group is one of the first to have conducted laboratory studies specifically on lucid dreams assessing, among other attributes, the ability of dreamers to signal their lucid dreams with different body movements in real-time. Lucid dreaming is a prevalent phenomenon, comprising many dimensions, ranging from self-awareness to control over dream content. Some authors have also described lucid dreaming as a hybrid mental state, mixing REM dreaming and wakefulness characteristics. Moreover, frequent lucid dreamers display certain psychological characteristics, such as high creativity, an internal locus of control, and increases in several cognitive functions. Lucid dreaming has measurable physiological and neurophysiological correlates. Some authors have speculated about the different ways to induce lucid dreams during sleep. The proposed techniques are many and varied, ranging from behavioral techniques to electrical stimulation techniques. Critically, two studies employing frontal transcranial direct (tDC) (Stumbrys et al., 2013) and alternating (tAC) current stimulation (Voss et al., 2014) during REM sleep, have shown an association between increased self-awareness in dreams and fronto-temporal gamma electroencephalographic activity. However, these studies suffer from several methodological weaknesses. We attempted to replicate these important findings using frontal tAC stimulation during morning, REM-rich naps, real-time signal verification and more appropriate conservative statistical tests. We recruited 33 subjects in a single-blind randomized group study in which tAC stimulation was applied (STIM) or not (SHAM) during the REM sleep of a morning nap. During the STIM condition, we applied frontal 40 Hz tAC stimulation during REM sleep for 2.5 min. Subjects were awakened 3 min after stimulation offset for dream reporting and administration of a scale to assess dream lucidity. Although several episodes of signal-verified dream consciousness were observed, these were equally frequent in SHAM and STIM conditions. Self-ratings of dream content also did not distinguish conditions. Therefore, the findings of the present study do not indicate that frontal gamma stimulation increases dreamed self-awareness as measured by real-time signal-verified lucid dreams and self-ratings of dreams. Several methodological considerations may have played a role in the negative findings, such as recruitment criteria, the eyes-closed practice signal and the indirect effects of tAC stimulation during the phosphene and sensation tests. The latter may have masked a real, albeit weak, tAC stimulation effect. Thus, many subjects were able to signal or report lucid dreams in this study, and this supports the notion that further study of lucid dreaming may lead to fruitful applications. Investigating lucid dreaming could be useful for increasing our knowledge of the physiological substrate of dreams, for clarifying theories of consciousness, and for developing potential clinical tools.

Post-traumatic stress disorder (PTSD) is a psychiatric condition caused by exposure to a traumatic event. Veterans are at especially high risk of PTSD. In Canada, in a survey conducted in 2016, 16% of Regular Force Veterans released during 1998-2015 reported having PTSD, which is at least two times higher than the estimated prevalence rate in the general population. Individuals with PTSD experience a range of debilitating symptoms, such as the intrusion of unwanted and distressing memories, persistent flashbacks, hypervigilance and nightmares. The neuropathophysiological mechanisms underlying symptoms of PTSD are not well understood, which remains a significant barrier to developing effective treatments. Hallmark PTSD symptoms such as hyperarousal and sleep disturbances may be related to dysregulation of noradrenaline (NA), a neurotransmitter produced in the locus coeruleus (LC) known to modulate cognition, arousal and sleep. This thesis examines the possible associations between dysregulation in rapid-eye-movement (REM) sleep and dysfunction in NA-containing neurons in the LC among veterans with PTSD. Twenty-two operationally deployed veterans with a history of PTSD were recruited through the Royal Ottawa Mental Health Centre in Ontario, Canada. A novel, non-invasive neuroimaging method, neuromelanin-sensitive magnetic resonance imaging (NM-MRI), was used to detect a by-product of NA called neuromelanin (NM) in the LC of each participant. Then a contrast-to-noise ratio (CNR) was calculated to obtain a marker of the NA function. The LC was segmented into three subdivisions to assess whether the association between NM and REM sleep may differ across regions of the LC. As hypothesized, we observed different associations between NM and REM sleep across regions of the LC. After controlling for antidepressant usage, there was (i) a moderate, negative, significant correlation between the percentage of REM sleep and rostral LCCNR, r(19) = -.476, p = .029, (ii) a weak positive non-significant correlation between the percentage of REM sleep and caudal LCCNR, r(19) = .33, p = .145, and (iii) no significant correlation between REM sleep percentage and LCCNR in the middle LC, r(19) = -.04, p = .876. This thesis is the first study to show that NM and REM sleep may be related in veterans with PTSD and that this relationship may vary across subdivisions of the LC. These results improve understanding of REM sleep among individuals with PTSD. The results may stimulate the investigation of novel pharmacotherapy focused on sleep disturbances in PTSD, the development of personalized treatments for PTSD, and the search for clinical biomarkers of PTSD based on brain function. The current study also made methodological contributions that may be applicable beyond the research on PTSD to the field of REM sleep and the NA system. Specifically, the current study showed the suitability of the NM-MRI method for examining the connections between NM and REM sleep, and it showed that segmenting the LC can lead to a more nuanced understanding of its role in the human body.

The basal ganglia (BG) are a group of brain nuclei situated deep in the cerebral hemispheres. While BG were primarily associated with motor functions, in recent years there has been an increasing evidence that BG are also significantly involved in a wide range of non-motor functions. This work focused on some of the non-motor symptoms associated with two typical basal ganglia disorders: Parkinson's disease (PD) and Huntington's disease (HD). The first study concerned spatial navigation impairment in patients with HD. Their spatial navigation skills were tested using the Blue Velvet Arena, technique evaluating spatial navigation in real space, capable to selectively differentiate between two components of spatial navigation - allocentric (environment-oriented) and egocentric (self-oriented). Allocentric navigation is linked to hippocampal function, whereas egocentric navigation is usually associated with striatum, a structure predominantly affected in HD. We found that spatial navigation is not significantly affected in the early stages of HD and that in more advanced stages, when spatial navigation is already impaired, there is no significant difference between allocentric and egocentric navigation impairment. We speculate that the striatal involvement does not contribute to the impairment of the...

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative qui se caractérise principalement par la présence de symptômes moteurs. Cependant, d’autres symptômes, dits non moteurs, sont fréquents dans la MP et assombrissent le pronostic; ceux ci incluent notamment les désordres du sommeil et les troubles cognitifs. De fait, sur une période de plus de 10 ans, jusqu’à 90 % des patients avec la MP développeraient une démence. L’identification de marqueurs de la démence dans la MP est donc primordiale pour permettre le diagnostic précoce et favoriser le développement d’approches thérapeutiques préventives. Plusieurs études ont mis en évidence la contribution du sommeil dans les processus de plasticité cérébrale, d’apprentissage et de consolidation mnésique, notamment l’importance des ondes lentes (OL) et des fuseaux de sommeil (FS). Très peu de travaux se sont intéressés aux liens entre les modifications de la microarchitecture du sommeil et le déclin cognitif dans la MP. L’objectif de cette thèse est de déterminer, sur le plan longitudinal, si certains marqueurs électroencéphalographiques (EEG) en sommeil peuvent prédire la progression vers la démence chez des patients atteints de la MP. La première étude a évalué les caractéristiques des OL et des FS durant le sommeil lent chez les patients avec la MP selon qu’ils ont développé ou non une démence (MP démence vs MP sans démence) lors du suivi longitudinal, ainsi que chez des sujets contrôles en santé. Comparativement aux patients MP sans démence et aux sujets contrôles, les patients MP démence présentaient au temps de base une diminution de la densité, de l’amplitude et de la fréquence des FS. La diminution de l’amplitude des FS dans les régions postérieures était associée à de moins bonnes performances aux tâches visuospatiales chez les patients MP démence. Bien que l’amplitude des OL soit diminuée chez les deux groupes de patients avec la MP, celle ci n’était pas associée au statut cognitif lors du suivi. La deuxième étude a évalué les marqueurs spectraux du développement de la démence dans la MP à l’aide de l’analyse quantifiée de l’EEG en sommeil lent, en sommeil paradoxal et à l’éveil. Les patients MP démence présentaient une diminution de la puissance spectrale sigma durant le sommeil lent dans les régions pariétales comparativement aux patients MP sans démence et aux contrôles. Durant le sommeil paradoxal, l’augmentation de la puissance spectrale en delta et en thêta, de même qu’un plus grand ratio de ralentissement de l’EEG, caractérisé par un rapport plus élevé des basses fréquences sur les hautes fréquences, était associée au développement de la démence chez les patients avec la MP. D’ailleurs, dans la cohorte de patients, un plus grand ralentissement de l’EEG en sommeil paradoxal dans les régions temporo occipitales était associé à des performances cognitives moindres aux épreuves visuospatiales. Enfin, durant l’éveil, les patients MP démence présentaient au temps de base une augmentation de la puissance spectrale delta, un plus grand ratio de ralentissement de l’EEG ainsi qu’une diminution de la fréquence dominante occipitale alpha comparativement aux patients MP sans démence et aux contrôles. Cette thèse suggère que des anomalies EEG spécifiques durant le sommeil et l’éveil peuvent identifier les patients avec la MP qui vont développer une démence quelques années plus tard. L’activité des FS, ainsi que le ralentissement de l’EEG en sommeil paradoxal et à l’éveil, pourraient donc servir de marqueurs potentiels du développement de la démence dans la MP. / Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized principally by its motor symptoms. However, non motor symptoms are frequent in PD and are associated with a poorer prognosis; these include sleep disorders and cognitive impairments. Indeed, prospective studies have shown that over a 10 year period, up to 90% of PD patients will develop dementia. Therefore, identifying clinical risk factors or markers of dementia in PD is essential, notably for early diagnosis, but also to facilitate the development of preventive therapeutic approaches. There is increasing evidence for a relationship between sleep and cognition in normal and pathological aging. Electroencephalographic (EEG) events during non rapid eye movement (N REM), including sleep spindles and slow waves (SW), may contribute to brain plasticity, learning, and memory processes. However, very few studies have investigated the relationships between sleep changes and cognitive decline in PD. The objective of this thesis is to examine whether specific sleep EEG markers are associated with increased likelihood of developing dementia on prospective follow up assessment in PD patients. The first study evaluated baseline N REM sleep SW and spindle characteristics in PD patients according to their cognitive status (presence or absence of dementia) at follow up (mean 4,5 years), along with a group of healthy controls. Compared to PD patients who remained dementia free and controls, PD patients who developed dementia at follow up showed lower baseline spindle density, amplitude, and frequency. Lower spindle amplitude in posterior cortical regions was associated with poorer visuospatial abilities in demented PD patients. SW amplitude was lower in both PD groups at baseline, regardless of dementia status at follow up. The second study examined EEG spectral markers of dementia across three states of consciousness (N REM sleep, REM sleep, and wakefulness) in PD using power spectral analysis. PD patients who developed dementia at follow up showed lower N REM sleep sigma power in parietal areas compared to both PD patients who remained dementia free and controls. During REM sleep, PD patients who converted to dementia showed, at baseline, higher power in delta and theta bands and a higher EEG slowing ratio (increased slow to fast frequencies ratio) compared to PD patients who remained dementia free and controls. In both PD groups, higher slowing ratios in temporal and occipital regions during REM sleep were associated with poor performance on visuospatial tests. Finally, PD patients who later developed dementia showed lower dominant occipital frequency as well as higher delta and slowing ratio during wakefulness compared to PD patients who remained dementia free and controls. This thesis suggests that specific EEG alterations during sleep and wakefulness, mainly in posterior cortical regions, can identify PD patients who will later develop dementia. Sleep spindle activity, as well as REM sleep and wake EEG slowing, could thus serve as additional markers of cognitive decline in PD.

La maladie d'Alzheimer (MA) est caractérisée par un déclin progressif des fonctions cognitives avec une détérioration de la mémoire, une atrophie cérébrale et deux lésions histologiques caractéristiques retrouvées lors d'examens post-mortem : les plaques extracellulaires de peptide β-amyloïde et les enchevêtrements intracellulaires de la protéine Tau anormalement phosphorylée. De nombreux modèles animaux de la MA ont été développés afin de comprendre et de tester différents traitements dirigés contre cette pathologie. Cependant, aucun modèle de rongeur non transgénique, développant à la fois les plaques amyloïdes et la pathologie neurofibrillaire, n'est disponible à ce jour. L'objectif de cette étude est de développer le premier modèle non transgénique, développant les deux lésions histologiques caractéristiques de la MA chez le rat. Le principe consiste à réaliser une injection concomitante et intrahippocampale d'un AAV (virus associé aux adénovirus) recombinant contenant le gène humain de la protéine Tau présentant la mutation P301L, et du peptide Aβ1-42 qui est le principal composant des plaques amyloïdes. Après plusieurs expériences, nous avons obtenu un modèle animal représentatif des stades précoces de la MA, c'est-à-dire avec des lésions focalisées dans l'une des premières structures du cerveau affectée par la MA : l'hippocampe. La présence des deux lésions histopathologiques caractéristiques de la maladie, accompagnée d'une astrocytose, a été observée par immunohistofluorescence. Une détérioration de la mémoire concernant plus particulièrement la mémoire de travail, ainsi que des anormalités de l'activité électrique cérébrale et notamment durant les phases de sommeil paradoxal, enregistrées par électroencéphalographie, ont également été mises en évidence. / Alzheimer's disease (AD) is characterized by a progressive decline in cognitive function with a memory impairment, a brain atrophy, and two histological hallmarks observed from post-mortem examination: extracellular β-amyloid plaques and intracellular tangles of the Tau protein abnormally phosphorylated. Numerous animal models of AD have been developed to understand and to test drugs against this pathology. However, any non-transgenic model of rodent developing amyloid plaques and the neurofibrilary pathology is currently available. The aim of this study is to develop the first non-transgenic model producing the two histopathological features of AD in the rat. The principle is to perform a concomitant intrahippocampal injection of a recombinant AAV (Adeno-Associated Virus) containing the human transgene tau with the P301L mutation, and of Aβ1-42 peptide, the main component of the amyloid plaques. After several experiments, we have obtained an animal model representative of the early steps of AD, i.e. with lesions focalized in one of the first affected brain structures in the AD: the hippocampus. The presence of the two histopathological hallmarks has been observed by immunohistofluorescence and associated with an astrogliosis. A memory impairment concerning more particulary the working memory, and abnormalities of the electrical activity of the brain and of the rapid eye movement sleep recorded by electroencephalography, are also characterized.

Les cauchemars sont des rêves très dysphoriques, bien remémorés au réveil, dont le contenu est souvent caractérisé par la présence de menace à la survie, la sécurité ou l’intégrité physique. Les cauchemars surviendraient surtout durant le sommeil paradoxal. Bien qu’il s’agisse pour la plupart des gens d’une expérience rare et bénigne, il est de plus en plus apparent que les cauchemars entretiennent des liens avec la psychopathologie. Plusieurs populations psychiatriques ont une fréquence des cauchemars supérieure à la population générale. Au-delà d’être simplement associés à la psychopathologie, les cauchemars peuvent par exemple prédire le développement du trouble de stress post-traumatique, constituer un facteur de risque pour le suicide, ou amplifier des difficultés de régulation émotionnelle. Ainsi, les cauchemars peuvent être pertinents pour la clinique. Malgré cela, leur pathophysiologie demeure un sujet peu exploré. Plus spécifiquement, il existe peu de recherche portant sur leurs corrélats neuronaux. Selon le modèle neurocognitif des cauchemars, les cauchemars constitueraient un échec de la fonction normale des rêves, qui serait d’aider à la régulation émotionnelle en mêlant le contenu de mémoires émotionnellement négatives à celui d’autres mémoires plus neutres, permettant ainsi l’extinction de ces mémoires négatives. La fonction du rêve, et donc la présence de cauchemars, reposerait sur un réseau limbique-préfrontal composé du cortex préfrontal médian et cingulaire antérieur, de l’hippocampe et de l’amygdale. L’objectif de cette thèse est d’étudier les mécanismes cérébraux potentiellement impliqués dans les cauchemars de manière à tester le modèle neurocognitif des cauchemars. Dans une première étude, nous avons utilisé l’analyse spectrale pour comparer l’activité EEG à l’éveil et durant le sommeil entre 18 participants rapportant des cauchemars fréquents et 15 participants contrôles. Les résultats démontrent davantage d’activité 2-5Hz à l’éveil, en sommeil lent et en sommeil paradoxal, principalement aux électrodes centrales et frontales, chez les participants avec cauchemars comparativement aux participants contrôles. Ces résultats étaient plus apparents en sommeil paradoxal. Ces résultats répliquent partiellement une étude antérieure démontrant une activité 3-4Hz plus importante pour des participants avec cauchemars que des contrôles. L’apport original de l’étude réside surtout dans sa démonstration d’altérations de l’activité EEG visibles autant durant l’éveil que durant le sommeil, ce qui constitue un appui à la continuité éveil-sommeil avancée par le modèle neurocognitif des cauchemars. Dans une deuxième étude, nous avons utilisé la tomographie par émission monophotonique pour enregistrer le flux sanguin cérébral régional (une mesure indirecte de l’activité neuronale) de 18 participants avec cauchemars fréquents durant le visionnement d’images émotionnellement négatives ou neutres. Les résultats démontrent que la sévérité des cauchemars est associée négativement au FSCr de régions inclues dans le modèle neurocognitif (cortex cingulaire antérieur et préfrontal médian), mais aussi d’autres régions corticales (frontales, temporales, insula). En résumé, cette thèse apporte un appui partiel au modèle neurocognitif des cauchemars, mais souligne également certaines limites du modèle et propose de nouvelles avenues de recherche pour comprendre les mécanismes neuronaux des cauchemars. Cette thèse souligne aussi des implications cliniques à l’étude des corrélats neuronaux des cauchemars, notamment par rapport à la compréhension des traitements (pharmacologiques ou non-pharmacologiques). / Nightmares are defined as highly dysphoric dreams that are well-remembered upon awakening, frequently involving threats to survival, security or physical integrity. They are thought to happen most frequently during rapid eye movement sleep. For most people, nightmares are a rare occurrence and are mostly benign. However, research shows that nightmares are linked to psychopathology. Many psychiatric populations have an elevated nightmare frequency compared to the general population. In addition to being associated with psychopathology, nightmares can for example predict the development of post-traumatic stress disorder, be a risk factor for suicide, or diminish emotional regulation capabilities. Therefore, nightmares can be relevant to clinical practice. However, research about their pathophysiology is lacking. More specifically, there is a lack of research on the neural correlates of nightmares. According to the neurocognitive model of nightmares, nightmares are a breakdown of the normal function of dreams. Dreams are thought to help emotional regulation by combining emotionally negative memories with more neutral memories, thereby extinguishing these negative memories. The function of dreams, and therefore the occurrence of nightmares, is thought to be supported by a limbic-prefrontal circuit comprising medial prefrontal and anterior cingulate cortices, hippocampus, and amygdala. The aim of this dissertation is to study brain mechanisms involved in nightmares, thereby testing the neurocognitive model of nightmares. In study 1, we used spectral analysis to compare EEG activity in wake and sleep between 18 frequent nightmare recallers and 15 control participants. The results show higher 2-5Hz activity during wake, non-REM and REM sleep, mainly for central and frontal derivations, for frequent nightmare recallers compared to controls. Differences were most apparent for REM sleep. These results partly replicate past work showing heightened 3-4Hz activity in frequent nightmare recallers compared to controls. It improves upon past work by demonstrating cross-state alterations of EEG activity, thereby supporting the cross-state continuity assumption of the neurocognitive model of nightmares. In study 2, we used single photon emission tomography to obtain regional cerebral blood flow (an indirect measure of neuronal activity) from 18 frequent nightmare recallers while they were viewing pictures with a negative or neutral emotional valence. Results demonstrate that the severity of nightmares is negatively associated with brain regions included (medial prefrontal and anterior cingulate cortices) and not included (frontal, temporal and insular regions) in the neurocognitive model of nightmares. In sum, this dissertation offers partial support to the neurocognitive model of nightmares, while also highlighting limits of the model and proposing ideas for future investigations on the neural correlates of nightmares. This dissertation also discusses some clinical implications of the study of the neural correlates of nightmares, most importantly providing a better understanding of nightmare-reducing treatments (pharmacological or non-pharmacological).

SUMMARY Non Rapid Eye Movement (NREM) sleep in humans is defined by spontaneous neural activities organized by specific rhythms or oscillations. The aim of this thesis is to characterize, by means of neuroimaging techniques, the shaping of brain function by these physiological rhythms. The studied oscillations are sleep spindles, delta waves and slow oscillation, representing the main identifiable neurophysiological events of human NREM sleep. Sleep spindles are a hallmark of light NREM sleep. They are commonly described on electroencephalographic (EEG) recordings as 11-15 Hz oscillations, lasting more than 0.5 sec and with a typical waxing-and-waning waveform. During deeper stages of NREM sleep, spindles are progressively replaced by a slow wave activity (SWA; 0.5-4 Hz), which encompasses delta waves (1-4 Hz) and slow oscillations (0.5-1 Hz). In combination with EEG, we studied these rhythms using two different functional brain imaging techniques : positron emission tomography (PET) and functional magnetic resonance imaging (fMRI). These studies originally contribute to the understanding of the generating mechanisms and functional roles of NREM sleep oscillations, which are a hallmark of sleep architecture in healthy humans. Neural correlates of NREM sleep oscillations assessed by EEG / PET In this section, we report the analyses of PET data devoted to the study of NREM sleep oscillations. We characterized the brain areas in which activity, measured in terms of regional cerebral blood flow (rCBF), was correlated with EEG spectral power in the spindle (11-15 Hz), delta waves (1-4 Hz) and slow oscillation (0.5-1 Hz) frequency bands, in 23 non-sleep-deprived young healthy volunteers. EEG activity in the spindle frequency band was negatively correlated with rCBF in the thalamus. This result was in agreement with data suggesting the generation of spindles within cortico-thalamo-cortical loops (Steriade, 2006). Spectral power in the delta band was negatively correlated with rCBF in the medial prefrontal cortex, striatum, insula, anterior cingulate cortex, precuneus and basal forebrain, which are structures potentially involved in the modulation of cortical delta waves (Dang-Vu et al., 2005b). The functional brain mapping of slow oscillations was highly similar to the one of delta waves, in keeping with the hypothesis that both types of oscillations share common physiological mechanisms. These results consisted in negative correlations, which means that the cerebral blood flow in these areas was lower when the power in the corresponding frequency band was higher. The different rhythms of NREM sleep are synchronized by the slow oscillation, which alternates a hyperpolarization phase during which cortical neurons remain silent, and a depolarization phase associated with important neuronal firing. The prominent effect of hyperpolarization phases could account for the decrease in blood flow found in PET studies. Indeed, PET has a limited temporal resolution, around one minute, and therefore averages brain activity over relatively long periods, during which hyperpolarization phases predominate. Thus PET imaging does not allow to directly study brief events, lasting one second or so, such as NREM sleep oscillations. Besides, the spectral power values used in PET studies are just an indirect reflection of the appearance of these rhythms during sleep. These considerations justify the use of fMRI because, together with improved spatial resolution, its temporal resolution around one second allows to assess brain responses associated to the occurrence of NREM sleep oscillations, taken as identifiable events. Neural correlates of NREM sleep oscillations assessed by EEG / fMRI The largest section of the thesis is devoted to the use of fMRI in the study of NREM sleep oscillations. We characterized the brain areas in which activity, measured in terms of blood oxygen level dependent (BOLD) signal, was correlated with the occurrence of NREM sleep oscillations. Compared to EEG with PET, EEG recording with simultaneous fMRI was technically much more challenging. In particular, the analysis of EEG data acquired simultaneously with fMRI required a complex signal processing in order to remove all artefacts induced during the scanning procedure. After clean EEG data had been obtained, automatic detection of spindles (Molle et al., 2002), delta waves and slow oscillations (Massimini et al., 2004) was performed according to published criteria, and provided the series of events to be used as regressors in the statistical analysis of fMRI data. The latter assessed the main effects of spindles, delta waves and slow oscillations on BOLD signal changes across the 14 non-sleep-deprived young healthy volunteers selected for this study. Spindles were analysed considering 2 potential subtypes. Indeed, in humans, while most spindles are recorded in central and parietal regions and display a frequency around 14 Hz (fast spindles), others are prominent on frontal derivations with a frequency around 12 Hz (slow spindles). Previous data also show differences between both subtypes in their modulation by age, circadian and homeostatic factors, menstrual cycle, pregnancy and drugs (De Gennaro and Ferrara, 2003). However, no clear evidence of a distinct neurobiological basis for these two subtypes of spindles has been demonstrated so far. After automatic detection of spindles and their differentiation as fast and slow, we showed that the two subtypes were associated with activation of partially distinct thalamo-cortical networks. These data further support the existence of 2 subtypes of sleep spindles modulated by segregated neural networks (Schabus et al., 2007). Slow oscillation has initially been described at the cellular level in animals as an oscillation <1 Hz of membrane potential, alternating a hyperpolarization phase (down) during which cortical neurons are silent and a depolarization phase (up) associated with intense neuronal firing (Steriade, 2006). At the macroscopic level, this slow rhythm is found on human EEG recordings as high amplitude slow waves, defined by a peak-to-peak amplitude of more than 140 µV (Massimini et al., 2004). The slow oscillation also synchronizes other NREM sleep rhythms such as spindles (Molle et al., 2002) and delta waves (defined here as waves of lower peak-to-peak amplitude : between 75 and 140 µV). The organization of NREM sleep by the slow oscillation suggests that NREM sleep should be characterized by increased brain activities associated with the up state of slow oscillation. Indeed, we observed significant BOLD signal changes in relation to both slow waves and delta waves in specific brain areas including inferior and medial frontal gyrus, parahippocampal gyrus, precuneus, posterior cingulate cortex, ponto-mesencephalic tegmentum and cerebellum. All these responses consisted in brain activity increases. These results stand in sharp contrast with earlier sleep studies, in particular PET studies, reporting decreases in brain activity during NREM sleep. Here we showed that NREM sleep cannot be reduced to a state of global and regional brain activity decrease, but is actually an active state during which phasic increases in brain activity are synchronized to the slow oscillation. We then compared brain responses to delta and slow waves respectively and found no significant difference. In agreement with our PET data, this result suggests that slow waves and delta waves share common neurobiological mechanisms. However, when effects of slow and delta waves were tested separately, we observed that slow waves were specifically associated with activation of brainstem and mesio-temporal areas, while delta waves were associated with activation of inferior and medial frontal areas. This result is important in regard to the potential role of slow oscillation in memory consolidation during sleep (Marshall et al., 2006). Indeed, the preferential activation of mesio-temporal areas with high amplitude slow waves suggests that the amplitude of the wave is a crucial factor in the recruitment during sleep of brain structures involved in the processing of memory traces. RESUME Le sommeil lent de lhomme est défini par la présence dactivités neuronales spontanées, organisées sous forme de rythmes ou oscillations spécifiques. Lobjectif des travaux réalisés dans le cadre de cette thèse est de caractériser, par des méthodes de neuroimagerie, le fonctionnement cérébral au cours de ces rythmes physiologiques. Les oscillations que nous avons étudiées sont les fuseaux du sommeil, les ondes delta et les oscillations lentes, représentant les principales activités neurophysiologiques identifiables chez lhomme au cours du sommeil lent. Les fuseaux du sommeil constituent un élément essentiel du sommeil lent léger. Ils sont communément décrits sur les enregistrements électroencéphalographiques (EEG) comme des oscillations de fréquence comprise entre 11 et 15 Hz, dune durée dau moins 0,5 sec, et de morphologie caractéristique daugmentation puis de diminution damplitude. Au cours des stades plus profonds de sommeil lent, les fuseaux sont en grande partie remplacés par une activité donde lente (SWA; 0,5-4 Hz) qui recouvre les ondes delta (1-4 Hz) et les oscillations lentes (0,5-1 Hz). En combinaison à lEEG, nous avons utilisé deux techniques dimagerie fonctionnelle différentes pour étudier ces rythmes: la tomographie par émission de positons (PET) et limagerie en résonance magnétique fonctionnelle (fMRI). Ces études apportent une contribution originale à notre compréhension du sommeil lent chez lhomme sain, par lexploration des mécanismes générationnels de ces oscillations, piliers de larchitecture du sommeil. Corrélats cérébraux des rythmes du sommeil lent en EEG / PET Dans cette section, nous décrivons lutilisation de la PET dans létude des rythmes du sommeil lent. Nous avons caractérisé les régions cérébrales dans lesquelles lactivité, mesurée en terme de débit sanguin cérébral régional (rCBF), était corrélée à la puissance spectrale EEG dans la bande de fréquence des fuseaux (11-15 Hz), des ondes delta (1-4 Hz) et des oscillations lentes (0.5-1 Hz), chez 23 jeunes volontaires sains et non privés de sommeil. Lactivité EEG dans la bande des fuseaux était corrélée négativement avec le rCBF dans le thalamus. Ce résultat est en accord avec les données suggérant la genèse des fuseaux par des boucles dinteraction cortico-thalamo-corticale (Steriade, 2006). La puissance spectrale dans la bande delta était négativement corrélée avec le rCBF au niveau du cortex préfrontal médial, du striatum, de linsula, du cortex cingulaire antérieur, du précuneus et du télencéphale basal, régions potentiellement impliquées dans la modulation des ondes delta corticales (Dang-Vu et al., 2005b). La carte des oscillations lentes était superposable à celle des ondes delta, ce qui suggère que ces deux types doscillations relèvent chez lhomme de mécanismes physiologiques communs. Ces résultats démontraient donc des corrélations négatives, ce qui signifie que le débit sanguin cérébral dans ces régions était dautant plus faible que la puissance dans la bande de fréquence correspondante était élevée. Linterprétation de ce phénomène doit intégrer le fait que les différents rythmes du sommeil lent sont sculptés par loscillation lente, laquelle alterne une phase dhyperpolarisation au cours de laquelle les neurones corticaux sont silencieux, et une phase de dépolarisation au cours de laquelle ils déchargent en bouffées. Leffet prépondérant des phases dhyperpolarisation pourrait expliquer la baisse de débit cérébral démontrée en PET. En effet, cette dernière présente une résolution temporelle limitée, de lordre de la minute, ce qui a pour effet dintégrer lactivité cérébrale sur des périodes de temps relativement longues, au cours desquelles les phases dhyperpolarisation corticale prédominent. Limagerie en PET ne permet pas donc pas détudier directement des événements brefs de lordre de la seconde, tels que les oscillations du sommeil lent. En outre, les valeurs de puissance spectrale utilisées pour caractériser ces rythmes en PET ne reflètent quindirectement leur survenue au cours du sommeil. Ces considérations justifient le recours à limagerie en fMRI, dont la résolution temporelle de lordre de la seconde permet dévaluer les réponses cérébrales associées à la survenue des oscillations du sommeil lent, considérées cette fois comme des événements identifiables. Corrélats cérébraux des rythmes du sommeil lent en EEG / fMRI Dans cette partie, la plus importante, nous décrivons lanalyse en fMRI des rythmes du sommeil lent. Nous avons caractérisé les régions cérébrales dont l'activité, mesurée par le signal BOLD, était corrélée à la survenue des oscillations du sommeil lent. Par rapport à la situation rencontrée en PET, lenregistrement des données EEG nécessaire à la détection des rythmes du sommeil lent, simultanément à lacquisition fMRI, a posé des difficultés techniques considérablement plus grandes. En particulier, linterprétation de lEEG dans ces conditions a nécessité un traitement précis du signal afin den éliminer les éléments artéfactuels qui le contaminent. Ce nest quaprès ce processus que la détection automatique des fuseaux (Molle et al., 2002), des ondes delta et des oscillations lentes (Massimini et al., 2004) selon des critères publiés a pu seffectuer, permettant dobtenir les séries dévénements qui furent entrés comme régresseurs dans lanalyse statistique des données fMRI. Cette dernière évalue leffet principal des fuseaux, ondes delta et oscillations lentes sur les variations du signal BOLD chez lensemble des 14 jeunes volontaires sains et non privés de sommeil sélectionnés pour létude. En ce qui concerne les fuseaux, ils furent subdivisés en 2 sous-types. Chez lhomme en effet, alors que la grande majorité des fuseaux sont enregistrés dans les régions centrales et pariétales, avec une fréquence denviron 14 Hz (fuseaux rapides), dautres fuseaux dits lents (environ 12 Hz) prédominent dans les régions frontales. Des données antérieures rapportent également des différences entre ces deux sous-types en ce qui concerne leur modulation par des paramètres comme lâge, les facteurs circadiens et homéostatiques, la phase du cycle menstruel, la grossesse et certains agents pharmacologiques (De Gennaro and Ferrara, 2003). Cependant, aucune description formelle dun substrat biologique distinct navait encore été établie pour ces 2 sous-types de fuseaux. Après détection automatique des fuseaux et leur ségrégation en fuseaux rapides et lents, nous avons pu démontrer que les 2 sous-types de fuseaux étaient associés à des activations dans des réseaux thalamo-corticaux partiellement distincts. Ces données apportent donc des arguments pour établir lexistence de 2 sous-types biologiquement différenciés de fuseaux du sommeil (Schabus et al., 2007). Loscillation lente du sommeil lent a été décrite initialement au niveau cellulaire chez lanimal comme une oscillation de fréquence <1Hz et qui alterne une phase dhyperpolarisation (ou down), au cours de laquelle les neurones corticaux sont silencieux, et une phase de dépolarisation (ou up) qui correspond à une période de décharges neuronales intenses (Steriade, 2006). Chez lhomme, cette oscillation lente est également retrouvée sur les enregistrements EEG de surface sous forme dondes lentes de haute amplitude, définies par une amplitude pic-à-pic de plus de 140 µV (Massimini et al., 2004). Loscillation lente synchronise aussi dautres rythmes du sommeil lent tels les fuseaux (Molle et al., 2002) et les ondes delta (définies ici par des ondes de plus basse amplitude pic-à-pic : entre 75 et 140 µV). Lorganisation du sommeil lent par ces oscillations lentes suggère que le sommeil lent devrait être marqué par des activations cérébrales survenant en synchronie avec les phases up des oscillations lentes. De fait, nous avons observé des variations significatives de signal BOLD en association avec les ondes lentes et delta dans des régions cérébrales spécifiques incluant le gyrus frontal inférieur et médial, le gyrus parahippocampique, le precuneus, le cortex cingulaire postérieur, le tegmentum ponto-mésencéphalique et le cervelet. Ces variations étaient positives dans toutes les régions mises en évidence, ce qui traduit une augmentation dactivité. Ces résultats sont originaux en ce quils suggèrent que le sommeil lent, contrairement à ce qui était conclu des précédentes études du sommeil chez lhomme (particulièrement en PET), ne se réduit pas à une hypoactivation cérébrale globale et régionale. Au contraire, nos données montrent que le sommeil lent saccompagne dune activation cérébrale phasique rythmée par la phase de dépolarisation des oscillations lentes. Nous avons ensuite comparé les réponses cérébrales aux ondes delta et celles aux ondes lentes. Aucune région cérébrale ne présentait dactivité significativement différente en fonction des 2 types dondes. En accord avec nos données PET, ce résultat suggère quil ny a pas de différence formelle sur le plan des mécanismes neurobiologiques entre ondes lentes et ondes delta. Toutefois, lorsque les effets des ondes lentes et delta furent testés séparément, nous avons observé que les ondes lentes activaient spécifiquement le tronc cérébral et le cortex mésio-temporal alors que les ondes delta activaient les aires frontales inférieure et médiale. Cet résultat est important si lon considère en particulier le rôle potentiel des oscillations lentes dans la consolidation des traces mnésiques au cours du sommeil (Marshall et al., 2006). Lactivation préférentielle des aires mésio-temporales avec les ondes lentes de haute amplitude suggère en effet que lamplitude de londe est un paramètre déterminant dans le recrutement au cours du sommeil de structures cérébrales impliquées dans le traitement des traces mnésiques.