Existem diversos produtos naturais que apresentam em sua estrutura anéis de 4HPiranos substituídos, sendo que muitos deles apresentam atividade biológica e farmacológica, o que os torna uma fonte inspiradora para o desenvolvimento de novos fármacos. De acordo com o interesse no desenvolvimento e aplicação de reações multicomponente na síntese de compostos biologicamente ativos, foram avaliadas diferentes metodologias para a síntese de compostos derivados de 4H-Piranos. Para isso, foi investigado o uso de diferentes catalisadores, heterogêneos e homogêneos, para obtenção dos 4H-piranos. Após ter estabelecido o melhor catalisador para essas reações, foram sintetizados uma série de 4H- piranos através da utilização de diferentes aldeídos em cada reação. Em consonância com uma tendência moderna na busca de novos fármacos multifuncionais através do uso de moléculas híbridas, foi sintetizado uma série de aldeídos propargilados para obtenção dos respectivos 4H-piranos propargilados, os quais foram utilizados em reação de hibridização molecular com perilil-azida via reação de cicloadição de Huisgen. Através do uso de reações multicomponente acoplada à reação de Huisgen, foi possível alcançar, em poucas etapas, a síntese de quinze novas moléculas híbridas altamente funcionalizadas e com grande potencial de apresentar atividade biológica. Os novos compostos híbridos perilil-4H-piranos foram obtidos com rendimentos de 69-84%. / Several natural products have rings of substituted 4H-pyrans in their structure and many of these products have biological and pharmacological activity, which becomes them a source of inspiration for the development of new drugs. This work discusses different methodologies for the synthesis of compounds derived 4H-Pyrans in the development and application of multicomponent reactions in the synthesis of biologically active compounds. We studied different catalysts, heterogeneous and homogeneous, to obtain the 4Hpyrans. After having established the best catalyst for these reactions, a series of 4H-pyrans by using different aldehydes in each reaction were synthetized. We synthesized several propargyl aldehydes to obtain the corresponding propargyl 4H-pyrans, which we used in molecular hybridisation reaction with perilil-azide through the Huisgen Cycloaddition. This is consistent with a modern trend in the development of new multifunctional drugs using hybrid molecules. In a few steps, we had the synthesis of fifteen highly functionalized hybrid molecules with great potential to show biological activity, using multicomponent reactions coupled to the Huisgen Cycloaddition. We obtained new hybrid compounds with yields from 69-84%.

Uma estratégia importante no combate a doenças multifatoriais é a síntese de compostos multifuncionais, que pode ocorrer através da hibridização entre diferentes farmacóforos. A cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen trata-se de uma reação entre uma azida e um alcino, formando anéis triazólicos. Esta reação segue os conceitos da click chemistry, e é ideal para síntese de moléculas híbridas. A reação de Biginelli trata-se da ciclocondensação entre um aldeído, um composto 1,3-dicarbonílico e ureia, gerando as Dihidropirimidinonas (DHPM). Esta classe de moléculas têm apresentado atividades antiproliferativa contra células de câncer. O álcool perílico é um composto natural pertencente à família dos terpenos, que também tem demonstrado atividade biológica anticâncer. Com o intuito de agregar atividades de ambas as classes de compostos, ou ainda encontrar efeitos sinérgicos em relação às suas atividades biológicas, realizou-se a síntese de dezenove novos compostos híbridos Perilil-DHPM. Primeiramente, foram preparados cinco aldeídos aromáticos propargilados, que foram então utilizados na reação de Biginelli, com três diferentes compostos 1,3-dicarbonilados, produzindo-se quinze DHPMs propargiladas na porção aromática com rendimentos entre 62% e 90%. Também foram realizadas reações de Biginelli tetracomponente utilizando álcool propargílico, que através de uma reação de transesterificação simultânea à reação de Biginelli, gerou mais quatro DHPM, porém desta vez, propargiladas na porção éster da molécula, com rendimentos de 62-70%. A (S)-Perilil azida foi preparada a partir do álcool (S)-perílico, procedendo-se inicialmente a halogenação do álcool, e em seguida a azidação do cloreto de perila. Por fim, procedeu-se a cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen entre as DHPMs propargiladas e a (S)-Perilil azida, e os novos compostos híbridos Perilil-DHPM foram obtidos com rendimentos de 67% a 90%. / An important strategy on the treatment of multifactorial diseases is the synthesis of multifunctional compounds which can take place through the hybridization of different pharmacophores. The Huisgen’s 1,3-dipolar cycloaddition is a reaction between an alkyne and an azido compound producing a triazole ring. This reaction fits perfectly in the concept of click chemistry and it is ideal to synthetize hybrid molecules. The Biginelli’s reaction is a cyclocondensation of an aldehyde, a 1,3-dicarbonylated compound and urea that results in the formation of dihydropirimidinones (DHPM). This class of molecules has showed good activity against cell cancer lines. The Perillyl Alcohol is a natural compound that also has demonstrated antitumoral activity. Aiming to aggregate the activities of both classes of compounds or still find synergic effects related to biological activity, the synthesis of nineteen new hybrid compounds Perillyl-DHPM has been done. At first, five propargylated aromatic aldehydes were prepared, and used in the Biginelli’s reaction with three different 1,3-dicarbonylated compounds generating fifteen aromatic-propargylated DHPMs with yields from 62 to 90%. Tetracomponent Biginelli’s reactions were also carried out using propargylic alcohol that, through a simultaneous transesterification reaction, generated four keto-ester-propargylated DHPMs with yields from 62 to 70%. The (S)-perillyl azide was prepared from the (S)-perillyl alcohol through its halogenation followed by the azidation of the perillyl chloride. The last step was the Huisgen’s 1,3-dipolar cycloaddition between the propargylated DHPMs and the (S)-perillyl azide. The new hybrid compounds were obtained with yields from 67% to 90%.

Uma estratégia importante no combate a doenças multifatoriais é a síntese de compostos multifuncionais, que pode ocorrer através da hibridização entre diferentes farmacóforos. A cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen trata-se de uma reação entre uma azida e um alcino, formando anéis triazólicos. Esta reação segue os conceitos da click chemistry, e é ideal para síntese de moléculas híbridas. A reação de Biginelli trata-se da ciclocondensação entre um aldeído, um composto 1,3-dicarbonílico e ureia, gerando as Dihidropirimidinonas (DHPM). Esta classe de moléculas têm apresentado atividades antiproliferativa contra células de câncer. O álcool perílico é um composto natural pertencente à família dos terpenos, que também tem demonstrado atividade biológica anticâncer. Com o intuito de agregar atividades de ambas as classes de compostos, ou ainda encontrar efeitos sinérgicos em relação às suas atividades biológicas, realizou-se a síntese de dezenove novos compostos híbridos Perilil-DHPM. Primeiramente, foram preparados cinco aldeídos aromáticos propargilados, que foram então utilizados na reação de Biginelli, com três diferentes compostos 1,3-dicarbonilados, produzindo-se quinze DHPMs propargiladas na porção aromática com rendimentos entre 62% e 90%. Também foram realizadas reações de Biginelli tetracomponente utilizando álcool propargílico, que através de uma reação de transesterificação simultânea à reação de Biginelli, gerou mais quatro DHPM, porém desta vez, propargiladas na porção éster da molécula, com rendimentos de 62-70%. A (S)-Perilil azida foi preparada a partir do álcool (S)-perílico, procedendo-se inicialmente a halogenação do álcool, e em seguida a azidação do cloreto de perila. Por fim, procedeu-se a cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen entre as DHPMs propargiladas e a (S)-Perilil azida, e os novos compostos híbridos Perilil-DHPM foram obtidos com rendimentos de 67% a 90%. / An important strategy on the treatment of multifactorial diseases is the synthesis of multifunctional compounds which can take place through the hybridization of different pharmacophores. The Huisgen’s 1,3-dipolar cycloaddition is a reaction between an alkyne and an azido compound producing a triazole ring. This reaction fits perfectly in the concept of click chemistry and it is ideal to synthetize hybrid molecules. The Biginelli’s reaction is a cyclocondensation of an aldehyde, a 1,3-dicarbonylated compound and urea that results in the formation of dihydropirimidinones (DHPM). This class of molecules has showed good activity against cell cancer lines. The Perillyl Alcohol is a natural compound that also has demonstrated antitumoral activity. Aiming to aggregate the activities of both classes of compounds or still find synergic effects related to biological activity, the synthesis of nineteen new hybrid compounds Perillyl-DHPM has been done. At first, five propargylated aromatic aldehydes were prepared, and used in the Biginelli’s reaction with three different 1,3-dicarbonylated compounds generating fifteen aromatic-propargylated DHPMs with yields from 62 to 90%. Tetracomponent Biginelli’s reactions were also carried out using propargylic alcohol that, through a simultaneous transesterification reaction, generated four keto-ester-propargylated DHPMs with yields from 62 to 70%. The (S)-perillyl azide was prepared from the (S)-perillyl alcohol through its halogenation followed by the azidation of the perillyl chloride. The last step was the Huisgen’s 1,3-dipolar cycloaddition between the propargylated DHPMs and the (S)-perillyl azide. The new hybrid compounds were obtained with yields from 67% to 90%.

Existem diversos produtos naturais que apresentam em sua estrutura anéis de 4HPiranos substituídos, sendo que muitos deles apresentam atividade biológica e farmacológica, o que os torna uma fonte inspiradora para o desenvolvimento de novos fármacos. De acordo com o interesse no desenvolvimento e aplicação de reações multicomponente na síntese de compostos biologicamente ativos, foram avaliadas diferentes metodologias para a síntese de compostos derivados de 4H-Piranos. Para isso, foi investigado o uso de diferentes catalisadores, heterogêneos e homogêneos, para obtenção dos 4H-piranos. Após ter estabelecido o melhor catalisador para essas reações, foram sintetizados uma série de 4H- piranos através da utilização de diferentes aldeídos em cada reação. Em consonância com uma tendência moderna na busca de novos fármacos multifuncionais através do uso de moléculas híbridas, foi sintetizado uma série de aldeídos propargilados para obtenção dos respectivos 4H-piranos propargilados, os quais foram utilizados em reação de hibridização molecular com perilil-azida via reação de cicloadição de Huisgen. Através do uso de reações multicomponente acoplada à reação de Huisgen, foi possível alcançar, em poucas etapas, a síntese de quinze novas moléculas híbridas altamente funcionalizadas e com grande potencial de apresentar atividade biológica. Os novos compostos híbridos perilil-4H-piranos foram obtidos com rendimentos de 69-84%. / Several natural products have rings of substituted 4H-pyrans in their structure and many of these products have biological and pharmacological activity, which becomes them a source of inspiration for the development of new drugs. This work discusses different methodologies for the synthesis of compounds derived 4H-Pyrans in the development and application of multicomponent reactions in the synthesis of biologically active compounds. We studied different catalysts, heterogeneous and homogeneous, to obtain the 4Hpyrans. After having established the best catalyst for these reactions, a series of 4H-pyrans by using different aldehydes in each reaction were synthetized. We synthesized several propargyl aldehydes to obtain the corresponding propargyl 4H-pyrans, which we used in molecular hybridisation reaction with perilil-azide through the Huisgen Cycloaddition. This is consistent with a modern trend in the development of new multifunctional drugs using hybrid molecules. In a few steps, we had the synthesis of fifteen highly functionalized hybrid molecules with great potential to show biological activity, using multicomponent reactions coupled to the Huisgen Cycloaddition. We obtained new hybrid compounds with yields from 69-84%.

Uma estratégia importante no combate a doenças multifatoriais é a síntese de compostos multifuncionais, que pode ocorrer através da hibridização entre diferentes farmacóforos. A cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen trata-se de uma reação entre uma azida e um alcino, formando anéis triazólicos. Esta reação segue os conceitos da click chemistry, e é ideal para síntese de moléculas híbridas. A reação de Biginelli trata-se da ciclocondensação entre um aldeído, um composto 1,3-dicarbonílico e ureia, gerando as Dihidropirimidinonas (DHPM). Esta classe de moléculas têm apresentado atividades antiproliferativa contra células de câncer. O álcool perílico é um composto natural pertencente à família dos terpenos, que também tem demonstrado atividade biológica anticâncer. Com o intuito de agregar atividades de ambas as classes de compostos, ou ainda encontrar efeitos sinérgicos em relação às suas atividades biológicas, realizou-se a síntese de dezenove novos compostos híbridos Perilil-DHPM. Primeiramente, foram preparados cinco aldeídos aromáticos propargilados, que foram então utilizados na reação de Biginelli, com três diferentes compostos 1,3-dicarbonilados, produzindo-se quinze DHPMs propargiladas na porção aromática com rendimentos entre 62% e 90%. Também foram realizadas reações de Biginelli tetracomponente utilizando álcool propargílico, que através de uma reação de transesterificação simultânea à reação de Biginelli, gerou mais quatro DHPM, porém desta vez, propargiladas na porção éster da molécula, com rendimentos de 62-70%. A (S)-Perilil azida foi preparada a partir do álcool (S)-perílico, procedendo-se inicialmente a halogenação do álcool, e em seguida a azidação do cloreto de perila. Por fim, procedeu-se a cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen entre as DHPMs propargiladas e a (S)-Perilil azida, e os novos compostos híbridos Perilil-DHPM foram obtidos com rendimentos de 67% a 90%. / An important strategy on the treatment of multifactorial diseases is the synthesis of multifunctional compounds which can take place through the hybridization of different pharmacophores. The Huisgen’s 1,3-dipolar cycloaddition is a reaction between an alkyne and an azido compound producing a triazole ring. This reaction fits perfectly in the concept of click chemistry and it is ideal to synthetize hybrid molecules. The Biginelli’s reaction is a cyclocondensation of an aldehyde, a 1,3-dicarbonylated compound and urea that results in the formation of dihydropirimidinones (DHPM). This class of molecules has showed good activity against cell cancer lines. The Perillyl Alcohol is a natural compound that also has demonstrated antitumoral activity. Aiming to aggregate the activities of both classes of compounds or still find synergic effects related to biological activity, the synthesis of nineteen new hybrid compounds Perillyl-DHPM has been done. At first, five propargylated aromatic aldehydes were prepared, and used in the Biginelli’s reaction with three different 1,3-dicarbonylated compounds generating fifteen aromatic-propargylated DHPMs with yields from 62 to 90%. Tetracomponent Biginelli’s reactions were also carried out using propargylic alcohol that, through a simultaneous transesterification reaction, generated four keto-ester-propargylated DHPMs with yields from 62 to 70%. The (S)-perillyl azide was prepared from the (S)-perillyl alcohol through its halogenation followed by the azidation of the perillyl chloride. The last step was the Huisgen’s 1,3-dipolar cycloaddition between the propargylated DHPMs and the (S)-perillyl azide. The new hybrid compounds were obtained with yields from 67% to 90%.

Existem diversos produtos naturais que apresentam em sua estrutura anéis de 4HPiranos substituídos, sendo que muitos deles apresentam atividade biológica e farmacológica, o que os torna uma fonte inspiradora para o desenvolvimento de novos fármacos. De acordo com o interesse no desenvolvimento e aplicação de reações multicomponente na síntese de compostos biologicamente ativos, foram avaliadas diferentes metodologias para a síntese de compostos derivados de 4H-Piranos. Para isso, foi investigado o uso de diferentes catalisadores, heterogêneos e homogêneos, para obtenção dos 4H-piranos. Após ter estabelecido o melhor catalisador para essas reações, foram sintetizados uma série de 4H- piranos através da utilização de diferentes aldeídos em cada reação. Em consonância com uma tendência moderna na busca de novos fármacos multifuncionais através do uso de moléculas híbridas, foi sintetizado uma série de aldeídos propargilados para obtenção dos respectivos 4H-piranos propargilados, os quais foram utilizados em reação de hibridização molecular com perilil-azida via reação de cicloadição de Huisgen. Através do uso de reações multicomponente acoplada à reação de Huisgen, foi possível alcançar, em poucas etapas, a síntese de quinze novas moléculas híbridas altamente funcionalizadas e com grande potencial de apresentar atividade biológica. Os novos compostos híbridos perilil-4H-piranos foram obtidos com rendimentos de 69-84%. / Several natural products have rings of substituted 4H-pyrans in their structure and many of these products have biological and pharmacological activity, which becomes them a source of inspiration for the development of new drugs. This work discusses different methodologies for the synthesis of compounds derived 4H-Pyrans in the development and application of multicomponent reactions in the synthesis of biologically active compounds. We studied different catalysts, heterogeneous and homogeneous, to obtain the 4Hpyrans. After having established the best catalyst for these reactions, a series of 4H-pyrans by using different aldehydes in each reaction were synthetized. We synthesized several propargyl aldehydes to obtain the corresponding propargyl 4H-pyrans, which we used in molecular hybridisation reaction with perilil-azide through the Huisgen Cycloaddition. This is consistent with a modern trend in the development of new multifunctional drugs using hybrid molecules. In a few steps, we had the synthesis of fifteen highly functionalized hybrid molecules with great potential to show biological activity, using multicomponent reactions coupled to the Huisgen Cycloaddition. We obtained new hybrid compounds with yields from 69-84%.

As Reações Multicomponentes de Biginelli são utilizadas na síntese de 3,4-dihidropirimidin-2-onas(tionas) (DHPMs) estruturalmente variadas, de maneira simples e eficiente. A reação consiste na ciclocondensação entre um aldeído, ureia/tioureia e um composto 1,3-dicarbonilado, levando à formação de DHPMs. A importância das DHPMs está relacionada com as diversas atividades biológicas que elas podem exibir, incluindo atividades antitumorais. O uso de compostos fluorescentes como sondas biológicas tem-se mostrado uma estratégia importante na investigação de eventos celulares em nível molecular. Isso permite uma melhor compreensão da dinâmica de tais eventos e por consequência, contribui para o desenvolvimento de novas estratégias no tratamento de muitas doenças, como por exemplo, o câncer. Dentro deste contexto, visando a preparação de DHPMs fluorescentes via reação de Biginelli como possíveis sondas moleculares, investigou-se a utilização de aldeídos ou aminas fluorescentes, ambos derivados de benzazóis. Essas moléculas apresentam uma propriedade específica, chamada de transferência protônica intramolecular no estado excitado (ESIPT - Excited State Intramolecular Proton Transfer). Moléculas fluorescentes por ESIPT apresentam um grande deslocamento de Stokes, que é uma característica importante para o seu emprego eficiente como sondas moleculares. A partir de aldeídos fluorescentes benzazólicos, foram preparadas quatro diferentes DHPMs em rendimentos que variaram entre 53-75%. A reação de Biginelli utilizando acetoacetamidas fluorescentes, sintetizadas a partir de aminas fluorescentes benzazólicas, permitiu a preparação de seis novas DHPMs com rendimentos entre 48-70%. Assim, as dez novas DHPMs fluorescentes por ESIPT foram objeto de um estudo fotofísico em solução, utilizando-se os solventes diclorometano, etanol e acetonitrila, sendo que duas DHPMs foram medidas em DMSO, pois não foram solúveis nos solventes testados. Os resultados mostraram deslocamentos de Stokes de 16-227 nm para os compostos estudados e o maior deslocamento de Stokes foi obtido em acetonitrila. Estes estudos demonstraram a viabilidade das DHPMs fluorescentes sintetizadas para serem utilizadas como possíveis sondas moleculares. / Biginelli Multicomponent Reactions are used in the synthesis of structurally diverse 3,4-dihydropyrimidin-2-ones(thiones) (DHPMs), through a simple and efficient way. The reaction consists in a cyclocondensation between an aldehyde, urea/thiourea and a 1,3-dicarbonyl compound, leading to the formation of DHPMs. The importance of DHPMs regards the plethora of biological activities they can exhibit, including the antitumor activity. The use of fluorescent compounds as biological probes has been shown to be an important strategy in the investigation of cellular events at the molecular level. This allows a better understanding of the dynamics of such events and consequently contributes to the development of new strategies in the treatment of many diseases, such as cancer. In order to prepare the fluorescent DHPMs as possible molecular probes, via Biginelli’s reaction, it was investigated the use of fluorescent aldehydes or fluorescent amines, both derived from fluorescent benzazoles with a specific property, called Excited State Intramolecular Proton Transfer (ESIPT). Fluorescent molecules by the ESIPT mechanism show a large Stokes shifts, which are important feature for their efficient use as molecular probes. From the fluorescent aldehydes, four different DHPMs were prepared in good yields, ranging from 53-75%. The fluorescent amines were used to synthesize the fluorescent acetoacetamides, which were applied as 1,3-dicarbonyl compound in the Biginelli reaction to afford six new DHPMs in reasonable to good yelds from 48 to 70%. The photophysical study of the ten new fluorescent DHPMs by ESIPT were performed in solution, using three different solvents such as: dichloromethane, ethanol, and acetonitrile. Two DHPMs were measured in DMSO as solvent, due to the insolubility in the other employed solvents. The results showed Stokes shifts from 16 to 227 nm for the studied compounds and the highest Stokes shift value was obtained in acetonitrile. These studies demonstrated the feasibility of the ten new synthesized fluorescent DHPMs to be used as possible molecular probes.

As Reações Multicomponentes de Biginelli são utilizadas na síntese de 3,4-dihidropirimidin-2-onas(tionas) (DHPMs) estruturalmente variadas, de maneira simples e eficiente. A reação consiste na ciclocondensação entre um aldeído, ureia/tioureia e um composto 1,3-dicarbonilado, levando à formação de DHPMs. A importância das DHPMs está relacionada com as diversas atividades biológicas que elas podem exibir, incluindo atividades antitumorais. O uso de compostos fluorescentes como sondas biológicas tem-se mostrado uma estratégia importante na investigação de eventos celulares em nível molecular. Isso permite uma melhor compreensão da dinâmica de tais eventos e por consequência, contribui para o desenvolvimento de novas estratégias no tratamento de muitas doenças, como por exemplo, o câncer. Dentro deste contexto, visando a preparação de DHPMs fluorescentes via reação de Biginelli como possíveis sondas moleculares, investigou-se a utilização de aldeídos ou aminas fluorescentes, ambos derivados de benzazóis. Essas moléculas apresentam uma propriedade específica, chamada de transferência protônica intramolecular no estado excitado (ESIPT - Excited State Intramolecular Proton Transfer). Moléculas fluorescentes por ESIPT apresentam um grande deslocamento de Stokes, que é uma característica importante para o seu emprego eficiente como sondas moleculares. A partir de aldeídos fluorescentes benzazólicos, foram preparadas quatro diferentes DHPMs em rendimentos que variaram entre 53-75%. A reação de Biginelli utilizando acetoacetamidas fluorescentes, sintetizadas a partir de aminas fluorescentes benzazólicas, permitiu a preparação de seis novas DHPMs com rendimentos entre 48-70%. Assim, as dez novas DHPMs fluorescentes por ESIPT foram objeto de um estudo fotofísico em solução, utilizando-se os solventes diclorometano, etanol e acetonitrila, sendo que duas DHPMs foram medidas em DMSO, pois não foram solúveis nos solventes testados. Os resultados mostraram deslocamentos de Stokes de 16-227 nm para os compostos estudados e o maior deslocamento de Stokes foi obtido em acetonitrila. Estes estudos demonstraram a viabilidade das DHPMs fluorescentes sintetizadas para serem utilizadas como possíveis sondas moleculares. / Biginelli Multicomponent Reactions are used in the synthesis of structurally diverse 3,4-dihydropyrimidin-2-ones(thiones) (DHPMs), through a simple and efficient way. The reaction consists in a cyclocondensation between an aldehyde, urea/thiourea and a 1,3-dicarbonyl compound, leading to the formation of DHPMs. The importance of DHPMs regards the plethora of biological activities they can exhibit, including the antitumor activity. The use of fluorescent compounds as biological probes has been shown to be an important strategy in the investigation of cellular events at the molecular level. This allows a better understanding of the dynamics of such events and consequently contributes to the development of new strategies in the treatment of many diseases, such as cancer. In order to prepare the fluorescent DHPMs as possible molecular probes, via Biginelli’s reaction, it was investigated the use of fluorescent aldehydes or fluorescent amines, both derived from fluorescent benzazoles with a specific property, called Excited State Intramolecular Proton Transfer (ESIPT). Fluorescent molecules by the ESIPT mechanism show a large Stokes shifts, which are important feature for their efficient use as molecular probes. From the fluorescent aldehydes, four different DHPMs were prepared in good yields, ranging from 53-75%. The fluorescent amines were used to synthesize the fluorescent acetoacetamides, which were applied as 1,3-dicarbonyl compound in the Biginelli reaction to afford six new DHPMs in reasonable to good yelds from 48 to 70%. The photophysical study of the ten new fluorescent DHPMs by ESIPT were performed in solution, using three different solvents such as: dichloromethane, ethanol, and acetonitrile. Two DHPMs were measured in DMSO as solvent, due to the insolubility in the other employed solvents. The results showed Stokes shifts from 16 to 227 nm for the studied compounds and the highest Stokes shift value was obtained in acetonitrile. These studies demonstrated the feasibility of the ten new synthesized fluorescent DHPMs to be used as possible molecular probes.

As Reações Multicomponentes de Biginelli são utilizadas na síntese de 3,4-dihidropirimidin-2-onas(tionas) (DHPMs) estruturalmente variadas, de maneira simples e eficiente. A reação consiste na ciclocondensação entre um aldeído, ureia/tioureia e um composto 1,3-dicarbonilado, levando à formação de DHPMs. A importância das DHPMs está relacionada com as diversas atividades biológicas que elas podem exibir, incluindo atividades antitumorais. O uso de compostos fluorescentes como sondas biológicas tem-se mostrado uma estratégia importante na investigação de eventos celulares em nível molecular. Isso permite uma melhor compreensão da dinâmica de tais eventos e por consequência, contribui para o desenvolvimento de novas estratégias no tratamento de muitas doenças, como por exemplo, o câncer. Dentro deste contexto, visando a preparação de DHPMs fluorescentes via reação de Biginelli como possíveis sondas moleculares, investigou-se a utilização de aldeídos ou aminas fluorescentes, ambos derivados de benzazóis. Essas moléculas apresentam uma propriedade específica, chamada de transferência protônica intramolecular no estado excitado (ESIPT - Excited State Intramolecular Proton Transfer). Moléculas fluorescentes por ESIPT apresentam um grande deslocamento de Stokes, que é uma característica importante para o seu emprego eficiente como sondas moleculares. A partir de aldeídos fluorescentes benzazólicos, foram preparadas quatro diferentes DHPMs em rendimentos que variaram entre 53-75%. A reação de Biginelli utilizando acetoacetamidas fluorescentes, sintetizadas a partir de aminas fluorescentes benzazólicas, permitiu a preparação de seis novas DHPMs com rendimentos entre 48-70%. Assim, as dez novas DHPMs fluorescentes por ESIPT foram objeto de um estudo fotofísico em solução, utilizando-se os solventes diclorometano, etanol e acetonitrila, sendo que duas DHPMs foram medidas em DMSO, pois não foram solúveis nos solventes testados. Os resultados mostraram deslocamentos de Stokes de 16-227 nm para os compostos estudados e o maior deslocamento de Stokes foi obtido em acetonitrila. Estes estudos demonstraram a viabilidade das DHPMs fluorescentes sintetizadas para serem utilizadas como possíveis sondas moleculares. / Biginelli Multicomponent Reactions are used in the synthesis of structurally diverse 3,4-dihydropyrimidin-2-ones(thiones) (DHPMs), through a simple and efficient way. The reaction consists in a cyclocondensation between an aldehyde, urea/thiourea and a 1,3-dicarbonyl compound, leading to the formation of DHPMs. The importance of DHPMs regards the plethora of biological activities they can exhibit, including the antitumor activity. The use of fluorescent compounds as biological probes has been shown to be an important strategy in the investigation of cellular events at the molecular level. This allows a better understanding of the dynamics of such events and consequently contributes to the development of new strategies in the treatment of many diseases, such as cancer. In order to prepare the fluorescent DHPMs as possible molecular probes, via Biginelli’s reaction, it was investigated the use of fluorescent aldehydes or fluorescent amines, both derived from fluorescent benzazoles with a specific property, called Excited State Intramolecular Proton Transfer (ESIPT). Fluorescent molecules by the ESIPT mechanism show a large Stokes shifts, which are important feature for their efficient use as molecular probes. From the fluorescent aldehydes, four different DHPMs were prepared in good yields, ranging from 53-75%. The fluorescent amines were used to synthesize the fluorescent acetoacetamides, which were applied as 1,3-dicarbonyl compound in the Biginelli reaction to afford six new DHPMs in reasonable to good yelds from 48 to 70%. The photophysical study of the ten new fluorescent DHPMs by ESIPT were performed in solution, using three different solvents such as: dichloromethane, ethanol, and acetonitrile. Two DHPMs were measured in DMSO as solvent, due to the insolubility in the other employed solvents. The results showed Stokes shifts from 16 to 227 nm for the studied compounds and the highest Stokes shift value was obtained in acetonitrile. These studies demonstrated the feasibility of the ten new synthesized fluorescent DHPMs to be used as possible molecular probes.

Na primeira parte deste trabalho apresentamos uma forma eficiente para sintetizar quinze novos compostos α-amino-1,3-dicarbonílicos através da reação multicomponente de Ugi. Para estas sínteses foi utilizado o microrreator de fluxo contínuo, um aparelho que possibilita uma excelente transferência de calor, de massa e alta relação superfície / volume. Algumas das vantagens em se utilizar um microrreator de fluxo contínuo na síntese são: redução do tempo de reação, aumento de rendimento, seletividade das reações e menor geração de resíduos. Foi possível assim estudar as reações químicas em condições inéditas, variando parâmetros como: temperatura, pressão, tempo de residência e relação estequiométrica. Um comparativo de rendimento da síntese de quatro moléculas foi realizado e pôde-se notar a eficiência do equipamento utilizado, pois os rendimentos obtidos foram superiores quando as mesmas moléculas foram sintetizadas através da reação one-pot. Um scale-up da reação de Ugi também foi realizado e apresentou um resultado satisfatório. Na segunda parte alguns destes compostos foram utilizados como intermediários na formação de uma ligação amídica e também aplicamos a metodologia relacionada à cicloadição catalisada por cobre entre alquinos e azidas na síntese de cinco novos compostos 1,2,3-triazóis. Este foi o primeiro trabalho realizado no Laboratório de Compostos Heterocíclicos da Faculdade de Ciências Farmacêuticas utilizando o microrreator de fluxo contínuo e este equipamento atendeu as necessidades deste trabalho com efetividade. / The first part of this work we present an efficient way to synthesize fifteen new α-amino-1,3-dicarbonyl compounds through the multicomponent Ugi reaction. For these syntheses was used the continuous flow micro-reactor, an equipment that allows an excellent transfer of heat, mass and high surface / volume ratio. Some of the advantages of using a continuous flow micro-reactor in the synthesis are: reduction of reaction time, increase of yield, selectivity of reactions and less generation of residues. It was possible to study the chemical reactions under new conditions, varying parameters such as: temperature, pressure, residence time and stoichiometric ratio. A yield comparison of the synthesis of four molecules was carried out and it was possible to note the efficiency of the equipment used, because the obtained yields were superior when the same molecules were synthesized through the one-pot reaction. A scale-up of the Ugi reaction was also performed and presented a satisfactory result. In the second part some of these compounds were used as intermediates in the formation of an amide bond and we also apply the methodology related to the copper catalyzed cycloaddition between alkynes and azides in the synthesis of five new 1,2,3-triazoles compounds. It was the first work performed in the Laboratory of Heterocyclic Compounds of the Faculty of Pharmaceutical Sciences using the continuous flow micro-reactor and this equipment met the needs of this work with effectiveness.