Le recyclage de récepteurs et de lipides vers la membrane plasmique, est un processus finement régulé, essentiel pour l’homéostasie de la membrane plasmique et pour la migration cellulaire. Il requière l’intervention des petites GTPases de la famille Rabs et leurs effecteurs. La protéine MICAL-L1, effecteur de plusieurs Rabs, comme Rab 8, 11, 13 et 35, a été impliquée dans le recyclage vers la membrane plasmique. Dans cette étude, nous avons identifié une nouvelle interaction entre MICAL-L1 et la PACSINE3, une protéine à domaine F-BAR capable de façonner les membranes intracellulaires et qui contribue à la génération d’endosomes de recyclage tubulaires. MICAL-L1 est nécessaire pour la localisation de la PACSINE3 au niveau des membranes des endosomes. La perturbation du complexe MICAL-L1/PACSINE3 affecte le recyclage du récepteur de la transferrine (TfR) vers la membrane plasmique. Le complexe MICAL-L1/PACSINE3 est associé à des longs tubules membranaires contenant la transferrine comme cargo. La dynamique de ségrégation et de détachement des cargos Tf à partir des tubules contenant MICAL-L1 et PACSINE3, suggère que ce complexe contrôle le tri/adressage des endosomes de recyclage vers la membrane plasmique. Notre travail révèle un nouveau mécanisme de régulation de la voie de recyclage vers la surface cellulaire. / The recycling to the plasma membrane of receptors and lipids is tightly regulated and is essential for PM homeostasis, adhesion and cell migration. It requires small GTPase Rab proteins and their effectors. The MICAL-L1 protein, an effector of several Rabs including Rab 8, 11, 13 and 35, has been shown to play an important role in the recycling. Here, we report a novel interaction between MICAL-L1 and the BAR domain containing protein PACSIN3/Syndapin3 that contributes to generate tubular recycling endosomes. MICAL-L1 is required for the localization of PACSIN3 to endosomal membranes. Importantly, disruption of MICAL-L1/PACSIN3 interaction promotes the transferrin receptor (TfR) delivery back to the plasma membrane. The MICAL-L1/PACSIN3 complex accumulates in elongated tubules that contain transferrin carriers. The dynamic of transferrin positive endosomes segregation from MICAL-L1/PACSIN3 tubules suggests that MICAL-L1/PACSIN3 complex controls TfR recycling endosomes delivery to the plasma membrane. Our data provide novel mechanistic insights on the dynamical regulation of the plasma membrane recycling pathway.

Les gliomes sont les tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes. Dérivant des cellules gliales et majoritairement des astrocytes, les gliomes malins évoluent rapidement et sont associés à un très mauvais pronostic, en partie causé par leur nature invasive. Les cellules de gliomes infiltrent activement le parenchyme cérébral, ce qui leur permet d'échapper aux thérapies focales (chirurgie et radiothérapie), et de donner naissance à de nouveaux foyers tumoraux au voisinage direct ou à distance de la tumeur initiale. En analysant le transcriptome de plus de 130 gliomes de différents grades et en me focalisant uniquement sur les variations d'expression de gènes connus pour être impliqués dans la migration, l'invasion, l'adhérence et la polarité astrocytaire, j'ai mis en évidence une altération des jonctions adhérentes dans les gliomes et suggéré une corrélation inverse entre le niveau de la p120ctn et l'invasivité des gliomes in vitro et in vivo.. En contrôlant une boucle de recyclage inédite de la N-cadhérine dans les cellules en migration, la p120ctn régule spatialement les forces d'adhérence intercellulaire, et assure une migration collective dirigée. L'altération de sa fonction dans les astrocytes sains entraîne une augmentation de la dispersion des cellules, la perturbation de leur directionnalité et in fine une augmentation de leur vitesse de migration ; des caractéristiques identiques aux cellules de gliomes en migration. L'ensemble de ces résultats définit la p120ctn comme une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour le traitement des gliomes diffus et comme un potentiel marqueur de l'invasivité des gliomes.