Introdução: A reestenose intra-stent ocorre basicamente por uma resposta proliferativa da parede vascular à lesão. Além de ser um marcador de disfunção endotelial, a endotelina-1 (ET-1) exerce atividade proliferativa sobre as células musculares lisas. Evidências experimentais sugerem que a ET-1 possa contribuir para fisiopatogenia da reestenose. Porém, a relação entre os níveis de ET-1 com o implante de stent coronariano e a reestenose intrastent em humanos não está definida. Objetivo: Avaliar o comportamento dos níveis plasmáticos da ET-1 em pacientes submetidos a implante de stent coronariano e determinar se há associação desses com a ocorrência de reestenose. Métodos: Foram incluídos 41 pacientes (44 stents), encaminhados para revascularização coronariana eletiva com implante de stent, por indicação da equipe assistente. Os níveis séricos de ET-1 foram dosados pelo método de ELISA antes do procedimento, logo após e seis meses após o procedimento, quando se realizou nova angiografia quantitativa para avaliar a presença de reestenose. Os níveis de ET-1 foram comparados nos grupos com e sem reestenose e correlacionados com a perda luminal tardia. Resultados: A incidência de reestenose angiográfica foi de 41%. Ocorreu um aumento significativo da ET-1 logo após o procedimento em ambos os grupos (P<0,001), retornando a valores semelhantes aos basais no sexto mês. Não houve diferença significativa entre os grupos com e sem reestenose quanto aos valores de ET-1 em nenhum dos momentos analisados. Não houve correlação entre os níveis de ET-1 e a perda luminal tardia. Conclusões: Ocorre um aumento significativo dos níveis de ET-1 após o implante de stent, possivelmente por ser a ET-1 um marcador da disfunção endotelial provocada pela lesão. Entretanto, não houve uma associação entre os níveis de ET-1 e a ocorrência de reestenose pós-stent em humanos. / Background: Experimental evidence suggests that endothelin-1 (ET-1) levels may play a role in the occurrence of restenosis following percutaneous revascularization procedures. However, the relationship between serum ET-1 with coronary stent implantation and restenosis in humans is not well defined yet. The objective of this study was to evaluate the serum levels of ET-1 in patients submitted to coronary stenting and to determine if there is an association between ET-1 levels and the occurrence of in-stent restenosis. Methods: 41 patients (44 stents) submitted to elective coronary stent implantation were included in the study. Serum ET-1 levels were measured right before and after the procedure and after 6 months. ET-1 levels were compared in patients with and without restenosis and correlated with late luminal loss. Results: The incidence of restenosis was 41%. A significant increase in ET-1 levels right after the procedure was observed in both groups (P < 0.001), with return to basal values after 6 months. No difference was observed between the groups, with and without restenosis, in ET-1 levels pre-procedure, post-procedure or at 6-months. No correlation was observed between late luminal loss and ET-1 levels. Conclusions: There is a significant increase in ET-1 levels right after coronary stenting, probably as a marker of endothelial dysfunction associated arterial lesion. However, there was no association between ET-1 levels and in-stent restenosis in humans.

Dissertação (mestrado) - Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, 2005 / Inclui bibliografia / Objetivo: A neoproliferação intimal e o remodelamento têm sido implicados como os maiores fatores causadores da reestenose. O objetivo deste trabalho é estudar a ação da L-arginina por via oral nestes dois fatores após lesão por balão em artérias ilíacas

Introdução: A reestenose intra-stent ocorre basicamente por uma resposta proliferativa da parede vascular à lesão. Além de ser um marcador de disfunção endotelial, a endotelina-1 (ET-1) exerce atividade proliferativa sobre as células musculares lisas. Evidências experimentais sugerem que a ET-1 possa contribuir para fisiopatogenia da reestenose. Porém, a relação entre os níveis de ET-1 com o implante de stent coronariano e a reestenose intrastent em humanos não está definida. Objetivo: Avaliar o comportamento dos níveis plasmáticos da ET-1 em pacientes submetidos a implante de stent coronariano e determinar se há associação desses com a ocorrência de reestenose. Métodos: Foram incluídos 41 pacientes (44 stents), encaminhados para revascularização coronariana eletiva com implante de stent, por indicação da equipe assistente. Os níveis séricos de ET-1 foram dosados pelo método de ELISA antes do procedimento, logo após e seis meses após o procedimento, quando se realizou nova angiografia quantitativa para avaliar a presença de reestenose. Os níveis de ET-1 foram comparados nos grupos com e sem reestenose e correlacionados com a perda luminal tardia. Resultados: A incidência de reestenose angiográfica foi de 41%. Ocorreu um aumento significativo da ET-1 logo após o procedimento em ambos os grupos (P<0,001), retornando a valores semelhantes aos basais no sexto mês. Não houve diferença significativa entre os grupos com e sem reestenose quanto aos valores de ET-1 em nenhum dos momentos analisados. Não houve correlação entre os níveis de ET-1 e a perda luminal tardia. Conclusões: Ocorre um aumento significativo dos níveis de ET-1 após o implante de stent, possivelmente por ser a ET-1 um marcador da disfunção endotelial provocada pela lesão. Entretanto, não houve uma associação entre os níveis de ET-1 e a ocorrência de reestenose pós-stent em humanos. / Background: Experimental evidence suggests that endothelin-1 (ET-1) levels may play a role in the occurrence of restenosis following percutaneous revascularization procedures. However, the relationship between serum ET-1 with coronary stent implantation and restenosis in humans is not well defined yet. The objective of this study was to evaluate the serum levels of ET-1 in patients submitted to coronary stenting and to determine if there is an association between ET-1 levels and the occurrence of in-stent restenosis. Methods: 41 patients (44 stents) submitted to elective coronary stent implantation were included in the study. Serum ET-1 levels were measured right before and after the procedure and after 6 months. ET-1 levels were compared in patients with and without restenosis and correlated with late luminal loss. Results: The incidence of restenosis was 41%. A significant increase in ET-1 levels right after the procedure was observed in both groups (P < 0.001), with return to basal values after 6 months. No difference was observed between the groups, with and without restenosis, in ET-1 levels pre-procedure, post-procedure or at 6-months. No correlation was observed between late luminal loss and ET-1 levels. Conclusions: There is a significant increase in ET-1 levels right after coronary stenting, probably as a marker of endothelial dysfunction associated arterial lesion. However, there was no association between ET-1 levels and in-stent restenosis in humans.

Introdução: A reestenose intra-stent ocorre basicamente por uma resposta proliferativa da parede vascular à lesão. Além de ser um marcador de disfunção endotelial, a endotelina-1 (ET-1) exerce atividade proliferativa sobre as células musculares lisas. Evidências experimentais sugerem que a ET-1 possa contribuir para fisiopatogenia da reestenose. Porém, a relação entre os níveis de ET-1 com o implante de stent coronariano e a reestenose intrastent em humanos não está definida. Objetivo: Avaliar o comportamento dos níveis plasmáticos da ET-1 em pacientes submetidos a implante de stent coronariano e determinar se há associação desses com a ocorrência de reestenose. Métodos: Foram incluídos 41 pacientes (44 stents), encaminhados para revascularização coronariana eletiva com implante de stent, por indicação da equipe assistente. Os níveis séricos de ET-1 foram dosados pelo método de ELISA antes do procedimento, logo após e seis meses após o procedimento, quando se realizou nova angiografia quantitativa para avaliar a presença de reestenose. Os níveis de ET-1 foram comparados nos grupos com e sem reestenose e correlacionados com a perda luminal tardia. Resultados: A incidência de reestenose angiográfica foi de 41%. Ocorreu um aumento significativo da ET-1 logo após o procedimento em ambos os grupos (P<0,001), retornando a valores semelhantes aos basais no sexto mês. Não houve diferença significativa entre os grupos com e sem reestenose quanto aos valores de ET-1 em nenhum dos momentos analisados. Não houve correlação entre os níveis de ET-1 e a perda luminal tardia. Conclusões: Ocorre um aumento significativo dos níveis de ET-1 após o implante de stent, possivelmente por ser a ET-1 um marcador da disfunção endotelial provocada pela lesão. Entretanto, não houve uma associação entre os níveis de ET-1 e a ocorrência de reestenose pós-stent em humanos. / Background: Experimental evidence suggests that endothelin-1 (ET-1) levels may play a role in the occurrence of restenosis following percutaneous revascularization procedures. However, the relationship between serum ET-1 with coronary stent implantation and restenosis in humans is not well defined yet. The objective of this study was to evaluate the serum levels of ET-1 in patients submitted to coronary stenting and to determine if there is an association between ET-1 levels and the occurrence of in-stent restenosis. Methods: 41 patients (44 stents) submitted to elective coronary stent implantation were included in the study. Serum ET-1 levels were measured right before and after the procedure and after 6 months. ET-1 levels were compared in patients with and without restenosis and correlated with late luminal loss. Results: The incidence of restenosis was 41%. A significant increase in ET-1 levels right after the procedure was observed in both groups (P < 0.001), with return to basal values after 6 months. No difference was observed between the groups, with and without restenosis, in ET-1 levels pre-procedure, post-procedure or at 6-months. No correlation was observed between late luminal loss and ET-1 levels. Conclusions: There is a significant increase in ET-1 levels right after coronary stenting, probably as a marker of endothelial dysfunction associated arterial lesion. However, there was no association between ET-1 levels and in-stent restenosis in humans.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2016-04-07T13:45:11Z No. of bitstreams: 3 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) tese_completa_BIBLIOTECA_10_11_2015.pdf: 1137406 bytes, checksum: 99ca45ce4b42d3ca289fb6979849607a (MD5) tese_completa_BIBLIOTECA_10_11_2015.pdf: 1137406 bytes, checksum: 99ca45ce4b42d3ca289fb6979849607a (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-07T13:45:11Z (GMT). No. of bitstreams: 3 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) tese_completa_BIBLIOTECA_10_11_2015.pdf: 1137406 bytes, checksum: 99ca45ce4b42d3ca289fb6979849607a (MD5) tese_completa_BIBLIOTECA_10_11_2015.pdf: 1137406 bytes, checksum: 99ca45ce4b42d3ca289fb6979849607a (MD5) Previous issue date: 2015-05-26 / Introdução: O advento dos stents convencionais e daqueles liberadores de fármacos aboliu o recolhimento elástico provocado pela angioplastia por balão, porém, estes dispositivos apresentaram como consequência a hiperplasia neointimal, que é responsável pela reestenose angiográfica. O metotrexato, antagonista do folato, inibe a fase S do ciclo de mitose celular, reduzindo a produção de citocinas e outros mediadores inflamatórios que podem estar envolvidos na hiperplasia neointimal. Objetivo: Avaliar a segurança do Metotrexato (MTX) em pacientes com Doença Arterial Coronariana submetidos à Intervenção Coronariana Percutânea (ICP) com stents convencionais e o impacto da droga na reestenose clínica e angiográfica. Método: Estudo clínico de fase II aberto, prospectivo, não randomizado, realizado de setembro de 2011 a maio de 2014. Resultados: Foram recrutados 16 pacientes com indicação de implante de stent, sendo que estes tomaram 5 mg de MTX 15 dias antes e 30 após a ICP. Todos os pacientes foram submetidos à nova angiografia coronariana após 9 meses. A artéria coronária descendente anterior apresentou o maior número de lesões 16 (34%). O diâmetro médio dos stents foi de 3,0 ± 0,4 mm e o comprimento médio foi de 18,1 ± 5,9 mm. Não houve complicações relacionadas à ICP. As complicações do MTX foram menores e com prevalência de 18,7%. Nenhum paciente necessitou de interrupção no uso do medicamento e os sintomas desapareceram ao final do tratamento. A reestenose angiográfica foi 6,2% e a clínica foi zero (ausência de sintoma e de isquemia em cintilografia do miocárdio). Conclusão: O MTX foi seguro e gerou a hipótese de possível efeito benéfico na reestenose após implante de stent convencional. / Introduction: Bare metal stents (BMS) and those releasing drug abolished the elastic recoil caused by Plain Old Balloon Angioplasty (POBA), however, these devices showed the consequence of neointimal hyperplasia, which is responsible for angiographic restenosis. The methotrexate, folate antagonist inhibits S phase of mitotic cell cycle by reducing the production of cytokines and the other inflammatory mediators that may be involved in the neointimal hyperplasia. Objective: To evaluate the safety of Methotrexate (MTX) in patients with coronary artery disease undergoing Percutaneous Coronary Intervention (PCI) with BMS and the impact of drugs in clinical and angiographic restenosis. Methods: Clinical phase II open, prospective, nonrandomized, held from September 2011 to May 2014. Results: We recruited 16 patients with stent implantation indication, and these took 5 mg of MTX 15 days before and 30 after PCI. All patients underwent coronary angiography after nine months. The anterior descending coronary artery had the highest number of lesions 16 (34%). The average diameter of the stents was 3.0 ± 0.4 mm and the average length was 18.1 ± 5.9 mm. There were no complications related to PCI. The MTX complications were minor and with a prevalence of 18.7%. No patient required interruption in the use of the drug, and the symptoms disappeared after the treatment. Angiographic restenosis was 6.2% and the clinic was zero (no symptoms and ischemia on myocardial scintigraphy). Conclusion: MTX was safe and led the hypothesis of possible beneficial effect on restenosis after conventional stent implantation.

Introdução: A reestenose pós tratamento endovascular de lesões ateroscleróticas em artérias periféricas é a principal desvantagem desta técnica minimamente invasiva. A inflamação vascular após angioplastia com balão e/ou implante de stent desempenha um papel importante na proliferação de células do músculo liso vascular e posterior crescimento de uma neoíntima, e vários marcadores inflamatórios têm sido referidos como potenciais preditores dessa complicação, porém os fatores que contribuem para a estenose intra-stent no segmento vascular periférico não foram completamente elucidados. Recentemente, tem-se sugerido que a superfície revestida de stents recobertos possa impedir a reestenose de forma mais eficaz do que os stents convencionais. Objetivo: Avaliar o papel do sistema calicreína-cinina (SCC), do óxido nítrico (NO) e das metaloproteinases (MMP), mediadores inflamatórios importantes e que contribuem ativamente para a reparação de tecidos, no processo de reestenose arterial devido a hiperplasia intimal, pós angioplastia com stent recoberto no segmento fêmoro-poplíteo, com a intenção de contribuir com novas medidas terapêuticas. Método: Foi realizado um estudo prospectivo envolvendo 27 pacientes submetidos à angioplastia com stent revestido no segmento fêmoro-poplíteo, selecionados no Ambulatório de Cirurgia Vascular e Endovascular do HCFMRP/USP. Foram estudados os seguintes marcadores: sistema calicreína-cininas - com quantificação dos substratos (cininogênio de alto e baixo peso molecular - CAPM / CBPM) e da atividade das enzimas (calicreína plasmática e tecidual e cininase II); a determinação dos níveis de nitrito e nitratos para a avaliação de óxido nítrico; dosagem das MMPs 2 e 9 e dos níveis circulantes de seus inibidores (inibidores teciduais das metaloproteinases - TIMPs [1 e 2]). Amostras de sangue foram coletadas antes do implante do stent, 24 horas e seis meses após o procedimento. Foi realizado ultrasson Doppler após seis meses, e, na presença de alterações, realizada angiografia para comprovação da presença de reestenose. Resultados: Quatro (14,8%) dos vinte sete pacientes estudados desenvolveram reestenose (>= 50%) em seis meses. Esses pacientes tiveram níveis significativamente mais baixos de CAPM (24h, P <0,05) e de CBPM (antes - P <0,05; 24 horas P <0,01; 6 meses P <0,05); níveis mais baixos de TIMP 2 ( seis meses P<0,05) comparados ao grupo sem reestenose. As atividades da calicreína plasmática e tecidual, da cininase II, NO e MMPs tiveram comportamento semelhante entre os pacientes com e sem reestenose. Conclusão: As taxas de reestenose foram baixas com o uso de stents revestidos no segmento fêmoro-poplíteo comparativamente aos índices publicados de stents não revestidos. Os pacientes que desenvolveram reestenose mostraram níveis reduzidos de cininogênios e de TIMP-2 (seis meses após a angioplastia). Por outro lado, não foi possível demonstrar a participação do óxido nítrico e das metaloproteinases no processo de reestenose / Background: Restenosis after endovascular treatment of atherosclerotic lesions in the peripheral circulation is the major drawback of this minimally invasive technique. Vascular inflammation after balloon angioplasty or stent implantation plays an important role in smooth muscle cells proliferation and subsequent neointima growth, and various inflammatory markers have been reported as potential predictors of this complication, but the factors that contribute to the in-stent stenosis in peripheral vascular segment have not been fully elucidated. Recently, it has been suggested that the coated surface of stents grafts can prevent restenosis more effectively than conventional stents. Objective: The aim of this study was to evaluate the role of the kallikrein-kinin system (KKS), nitric oxide (NO) and metalloproteinases (MMPs), wich are important inflammatory mediators and actively contribute to tissue repair, in the process of arterial restenosis due to intimal hyperplasia, with the aim of developing new interventions. Method: Single-center prospective study with 27 patients with peripheral artery disease (PAD) requiring percutaneous transluminal angioplasty (PTA) and stenting, in the femoropopliteal segment, using coated stents grafts, was performed. The following markers were studied: kallikreinkinin system using the quantification of proteins (high and low weight Molecular kininogen HMWK / LMWK), verification of enzyme activity (tissue kallikrein, plasma kallikrein and kininase II), determination of nitrite and nitrates levels for evaluation of nitric oxide, MMPs 2 and 9 circulating levels and their inhibitors (tissue inhibitors of metalloproteinases [TIMPs 1 and 2]). Serum samples were collected before stent implantation, 24 h and six months after the procedure. Doppler ultrasound was performed after six months, and in the presence of any changes, an angiography was performed to prove the presence of restenosis. Results: Four (14,8%) of the treated patients developed restenosis (>50%) within 6 months. These patients had significantly lower levels of HMWK (24 hours, P < .05), LMWK (before - P < .05; 24 hours - P < .01; 6 months - P < .05) and lower levels of TIMP 2 (6 months < .05) compered to no restenosis group. The activities of plasma and tissue kallikrein, kininase II, NO and MMP had similar behavior among patients with and without restenosis. Conclusion: Restenosis rates were low with the use of coated stents in the femoropopliteal segment compared to published bare metal stents results. Patients with restenosis showed reduced levels of kininogens and TIMP-2 (six months after angioplasty) in patients who developed restenosis. Moreover, it was not possible to demonstrate the involvement of nitric oxide and metalloproteinases in the restenosis process

The detection of in-stent restenosis is important in clinical practice by providing useful information to guide therapy. The objectives of this study were to evaluate the effectiveness of the exercise test (ET) in the detection of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty with stent conventional implantation (Stent-ATC) and, as a gold standard, coronary angiography. We studied 25 asymptomatic patients, aged between 44 and 83 years, who underwent PTCA-Stent for at least six months. The patients underwent TE employing the Bruce protocol. The positivity criteria for ischemia was ST segment depression > 1mm, measured at the J point and with horizontal or descending. The results obtained in TE were compared with those of coronary angiography is considered the in-stent restenosis lesions with obstruction > 50%. We estimated the sensitivity and specificity and positive predictive value and negative procedure. Of the individuals studied, 10 (40%) had in-stent restenosis by angiographic criteria, and only 3 (12%) had positive TST tests for ischemia. The relationship between the TE and coronary angiography was not significant (p = 0.315), indicating that the tests are independent. The concordance between the diagnoses was low (Kappa coefficient: 0.151), the same occurring with the sensitivity (20%). The specificity of the test was high (93%) and positive predictive value 65.56% and negative predictive value 63.63%. The overall efficiency of the test is estimated with accuracy low 63.98%. We conclude that the TE has low sensitivity and high specificity in detecting in-stent restenosis in asymptomatic patients. The overall efficiency of ET is low. / A detecção da reestenose intrastent é importante na prática clínica fornecendo informações úteis para a orientação terapêutica. Os objetivos deste estudo foram, avaliar a eficácia do teste ergométrico (TE) na detecção de reestenose após angioplastia transluminal coronariana com implante de stent convencional (ATC-stent), comparando este método com os resultados obtidos com a cineangiocoronariografia. Foram estudados 25 pacientes assintomáticos, com idade entre 44 e 83 anos, que realizaram ATC-stent há, no mínimo, seis meses e no máximo um ano. Os pacientes foram submetidos ao TE empregando-se o protocolo de Bruce. O critério de positividade para isquemia foi o infra-desnivelamento do segmento ST > 1mm, aferido no ponto J e com morfologia horizontal ou descendente. Os resultados obtidos no TE foram comparados com aqueles da cineangiocoronariografia sendo considerada como reestenose intrastent a presença de lesões com obstrução >50%. Foram estimadas a sensibilidade e especificidade e o valor preditivo positivo e negativo do procedimento. Dos indivíduos estudados, 10 (40%) apresentaram reestenose intrastent pelo critério angiográfico e apenas 3 (12%) tiveram TE positivo para isquemia. A relação entre o TE e a cineangiocoronariografia não foi significativa (p=0,315), indicando que os testes são independentes. A concordância entre os diagnósticos foi baixa (coeficiente Kappa: 0,151), o mesmo ocorrendo com a sensibilidade (20%). A especificidade do TE foi elevada (93%), sendo o valor preditivo positivo 65,56% e o valor preditivo negativo 63,63%. A eficiência global do teste é baixa com acurácia estimada em 63,98%. Em conclusão, nas condições estudadas o TE tem baixa sensibilidade e alta especificidade na detecção de reestenose intrastent em pacientes assintomáticos. A eficiência global do TE é baixa. / Mestre em Ciências da Saúde

Introdução: A reestenose pós tratamento endovascular de lesões ateroscleróticas em artérias periféricas é a principal desvantagem desta técnica minimamente invasiva. A inflamação vascular após angioplastia com balão e/ou implante de stent desempenha um papel importante na proliferação de células do músculo liso vascular e posterior crescimento de uma neoíntima, e vários marcadores inflamatórios têm sido referidos como potenciais preditores dessa complicação, porém os fatores que contribuem para a estenose intra-stent no segmento vascular periférico não foram completamente elucidados. Recentemente, tem-se sugerido que a superfície revestida de stents recobertos possa impedir a reestenose de forma mais eficaz do que os stents convencionais. Objetivo: Avaliar o papel do sistema calicreína-cinina (SCC), do óxido nítrico (NO) e das metaloproteinases (MMP), mediadores inflamatórios importantes e que contribuem ativamente para a reparação de tecidos, no processo de reestenose arterial devido a hiperplasia intimal, pós angioplastia com stent recoberto no segmento fêmoro-poplíteo, com a intenção de contribuir com novas medidas terapêuticas. Método: Foi realizado um estudo prospectivo envolvendo 27 pacientes submetidos à angioplastia com stent revestido no segmento fêmoro-poplíteo, selecionados no Ambulatório de Cirurgia Vascular e Endovascular do HCFMRP/USP. Foram estudados os seguintes marcadores: sistema calicreína-cininas - com quantificação dos substratos (cininogênio de alto e baixo peso molecular - CAPM / CBPM) e da atividade das enzimas (calicreína plasmática e tecidual e cininase II); a determinação dos níveis de nitrito e nitratos para a avaliação de óxido nítrico; dosagem das MMPs 2 e 9 e dos níveis circulantes de seus inibidores (inibidores teciduais das metaloproteinases - TIMPs [1 e 2]). Amostras de sangue foram coletadas antes do implante do stent, 24 horas e seis meses após o procedimento. Foi realizado ultrasson Doppler após seis meses, e, na presença de alterações, realizada angiografia para comprovação da presença de reestenose. Resultados: Quatro (14,8%) dos vinte sete pacientes estudados desenvolveram reestenose (>= 50%) em seis meses. Esses pacientes tiveram níveis significativamente mais baixos de CAPM (24h, P <0,05) e de CBPM (antes - P <0,05; 24 horas P <0,01; 6 meses P <0,05); níveis mais baixos de TIMP 2 ( seis meses P<0,05) comparados ao grupo sem reestenose. As atividades da calicreína plasmática e tecidual, da cininase II, NO e MMPs tiveram comportamento semelhante entre os pacientes com e sem reestenose. Conclusão: As taxas de reestenose foram baixas com o uso de stents revestidos no segmento fêmoro-poplíteo comparativamente aos índices publicados de stents não revestidos. Os pacientes que desenvolveram reestenose mostraram níveis reduzidos de cininogênios e de TIMP-2 (seis meses após a angioplastia). Por outro lado, não foi possível demonstrar a participação do óxido nítrico e das metaloproteinases no processo de reestenose / Background: Restenosis after endovascular treatment of atherosclerotic lesions in the peripheral circulation is the major drawback of this minimally invasive technique. Vascular inflammation after balloon angioplasty or stent implantation plays an important role in smooth muscle cells proliferation and subsequent neointima growth, and various inflammatory markers have been reported as potential predictors of this complication, but the factors that contribute to the in-stent stenosis in peripheral vascular segment have not been fully elucidated. Recently, it has been suggested that the coated surface of stents grafts can prevent restenosis more effectively than conventional stents. Objective: The aim of this study was to evaluate the role of the kallikrein-kinin system (KKS), nitric oxide (NO) and metalloproteinases (MMPs), wich are important inflammatory mediators and actively contribute to tissue repair, in the process of arterial restenosis due to intimal hyperplasia, with the aim of developing new interventions. Method: Single-center prospective study with 27 patients with peripheral artery disease (PAD) requiring percutaneous transluminal angioplasty (PTA) and stenting, in the femoropopliteal segment, using coated stents grafts, was performed. The following markers were studied: kallikreinkinin system using the quantification of proteins (high and low weight Molecular kininogen HMWK / LMWK), verification of enzyme activity (tissue kallikrein, plasma kallikrein and kininase II), determination of nitrite and nitrates levels for evaluation of nitric oxide, MMPs 2 and 9 circulating levels and their inhibitors (tissue inhibitors of metalloproteinases [TIMPs 1 and 2]). Serum samples were collected before stent implantation, 24 h and six months after the procedure. Doppler ultrasound was performed after six months, and in the presence of any changes, an angiography was performed to prove the presence of restenosis. Results: Four (14,8%) of the treated patients developed restenosis (>50%) within 6 months. These patients had significantly lower levels of HMWK (24 hours, P < .05), LMWK (before - P < .05; 24 hours - P < .01; 6 months - P < .05) and lower levels of TIMP 2 (6 months < .05) compered to no restenosis group. The activities of plasma and tissue kallikrein, kininase II, NO and MMP had similar behavior among patients with and without restenosis. Conclusion: Restenosis rates were low with the use of coated stents in the femoropopliteal segment compared to published bare metal stents results. Patients with restenosis showed reduced levels of kininogens and TIMP-2 (six months after angioplasty) in patients who developed restenosis. Moreover, it was not possible to demonstrate the involvement of nitric oxide and metalloproteinases in the restenosis process

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:49:46Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2023_1.pdf: 970359 bytes, checksum: 28503fe6b0401f09d8c88ae0157ca7f3 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A expansão das indicações para o uso dos stents farmacológicos, liberadores de sirolimus e de paclitaxel, inclui lesões de complexidade crescente e populações com perfil clínico diferente daquele dos estudos randomizados fundamentais. Os stents farmacológicos são altamente efetivos na redução das taxas de reestenose e da necessidade de revascularização da lesão-alvo, quando comparados aos stents convencionais. Estes resultados foram obtidos em pacientes estáveis, com lesões coronarianas pouco complexas, selecionados a partir de critérios rigorosos de inclusão e exclusão na rotina. Na prática clínica, tem-se expandido amplamente as indicações para o seu uso desde 2002, quando os stents farmacológicos tornaram-se disponíveis para uso clínico no Brasil. A introdução do stent farmacológico, com intuito de encontrar uma solução biológica e mecânica para minimizar a incidência de reestenose, conseguiu uma substancial diminuição na taxa desta reestenose, porém às custas de um risco maior de trombose tardia do stent. O presente artigo de revisão tem o objetivo de abordar as indicações e limitações ao uso dos stents farmacológicos, vez que existem questionamentos sobre a efetividade e a segurança tardias em situações de maior complexidade. Com esse objetivo, foram consultados artigos publicados em periódicos científicos e livros técnicos, coletados através do Google Acadêmico (http://www.scholar.google.com.br), Transcatheter Cardiovascular Therapeutics (http://www.tctmd.com) e do Pubmed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov). Pretende-se analisar, em perspectiva, os riscos e benefícios dos stents farmacológicos com base nos dados disponíveis

O crescimento de uma camada neoíntima é o marcador central do processo aterosclerótico, bem como do remodelamento vascular associado à reestenose após intervenções vasculares terapêuticas, tais como angioplastia ou colocação de stents. A célula neointimal é essencialmente uma célula com fenótipo muscular liso indiferenciado, cuja origem pode ser múltipla e com característica ação secretora de matriz extracelular. Dentre os fatores que coordenam a (des)diferenciação, proliferação e migração destas células, há evidências de que processos redox tenham papel preponderante, porém os mecanismos de tais processos não estão claros. A compreensão mais profunda de tais mecanismos redox tem sido dificultada pela falta de modelos de células neointimais cultivadas. Os objetivos específicos deste trabalho são: 1) Desenvolver um modelo de cultura de células neointimais de artéria ilíaca de coelho obtidas após lesão por catéter-balão. 2) Avaliar em tais células índices do estado redox e potenciais fontes enzimáticas de ERO, com ênfase no complexo NAD(P)H oxidase. 3)Avaliar marcadores de estresse do retículo endoplasmático e sua correlação com os índices do estado redox. 4) Estudar o efeito de estímulos proapoptóticos como deprivação de soro, estressores do RE e particularmente administração exógena de NO na viabilidade e estado redox de células neointimais. Os resultados obtidos demonstram que: é possível obter células neointimais em cultura de modo reproduzível e estável. Células provenientes da artéria lesada mantém um estado persistente de aumento do estresse oxidativo. O estresse oxidativo nessas células decorre de produção aumentada de radical superóxido e ativação do complexo da NADPH oxidase vascular. Diferentemente do observado em vasos lesados, os marcadores do estresse do reticulo endoplasmático não se apresentam alterados se comparados a células musculares lisas normais. Células neointimais têm resposta aumentada a agonistas da NADPH oxidase e estressores celulares. A exposição a óxido nitrico promove aumento da produção de superóxido, particularmente acentuado em células neointimais. As curvas de viabilidade celular indicam uma sensibilidade aumentada a estressores do RE, doadores de NO e particularmente a oxidantes exógenos. Em conjunto, estes resultados permitem concluir que o fenótipo neointimal é um fenótipo de estresse oxidativo acentuado e persistente, mesmo em condições de cultura celular, e que este estresse oxidativo decorre pelo menos em parte da ativação do complexo NADPH oxidase no contexto de uma adaptação à resposta celular integrada ao estresse. Estes dados indicam novas perspectivas no entendimento dos mecanismos envolvidos na fisiopatologia redox da neoíntima, podendo suscitar o desenho de intervenções terapêuticas racionais. / Formation of a neointimal layer is the hallmark of most vascular diseases, such as atherosclerosis and restenosis after angioplasty. Neointimal cells display an undifferentiated noncontractile smooth muscle phenotype with marked extracellular matrix secretion. Their origin can be multiple. Among factors that govern the (de)differentiation, proliferation and migration of neointimal cells, there is evidence for a key role of redox processes, but the underlying mechanisms are unclear. Advancing the knowledge about such redox mechanisms has been difficulted by the absence of a reproducible method of neointimal cell culture. The objectives of this work are: 1) To develop a model of neointimal cell culture, in which cells are harvested from rabbit iliac arteries 14 days after overdistention balloon injury. 2) To assess the redox status in such neointimal cells and the possible enzymatic source of reactive oxygen, with emphasis in the NAD(P)H oxidase complex. 3) To investigate the expression of endoplasmic reticulum stress markers and their corralation with redox status. 4) To investigate the effects of proapoptotic stimuli such as serum deprivation, endoplasmic reticulum stressors and particularly the exogenous administration of nitric oxide in viability and redox status of neointimal cells. Our results show that it is possible to harvest and cultivate neointimal cells after balloon injury. The neointimal cells in culture, even after several passages, exhibit increased indexes of oxidative stress. Oxidative stress in such cells is associated with increased activation of the vascular NAD(P)H oxidase complex. Contrarily to what was observed in healing arteries harvested from in vivo rabbits, markers of ER stress did not show any change when compared with primary smooth muscle cells kept in similar conditions. Oxidative stress response was increased after NADPH oxidase agonists; in particular, exposure to exogenous nitric oxide markedly increased superoxide radical production in neointimal cells. Cell viability curves showed increased sensitivity to ER stressors, NO donors and, particularly, exogenous oxidants. Therefore, the neointimal phenotype is a phenotype of intrinsic sustained oxidative stress even after several passages in culture. Such oxidative stress is due at least in part to activation of the NAD(P)H oxidase complex in the context of adaptation to an integrated stress response. This data provide new perspectives to understand redox mechanisms associated with neointimal pathophysiology and can lead to development of rational therapeutic interventions.