Abstract Osteoarthritis (OA) is a common chronic condition that reduces the quality of life of millions of individuals worldwilde. In OA, the progressive degradation of articular cartilage (AC) and bone can cause joint pain and disability. Currently there is no effective treatment available for OA besides gross joint replacement surgery. This is largely due to the lack of accurate biomarkers to test potential drugs and treatments that could stop or reverse the disease progression. The primary tools in use for OA diagnostics are inadequate in the early stage of the disease and merely allow its late manifestations to be visualized. Quantitative MRI (qMRI) has demonstrated the ability to distinguish degenerated from intact AC prior to radiographic changes. Moreover, so-colled rotating frame relaxation time parameters are sensitive to the slow molecular motion domain, relevant for clinical applications. T1ρ and T2ρ relaxation time measurements using adiabatic spin-lock pulses (AdT1ρ and AdT2ρ) have shown superior sensitivity to cartilage degeneration in vitro over conventional qMRI parameters. This thesis aimed to compare the differences that exist between established qMRI methods for AC against arthroscopic evaluation as well as optimize and validate AdT1ρ and AdT2ρ mapping of cartilage in vivo. The findings showed that T1 and T2 relaxation time and delayed gadolinium enhanced MRI of cartilage (dGEMRIC) were able to discriminate among different arthroscopic grades of cartilage lesions. However, arthroscopic findings and qMRI parameters were not correlated, supporting the viewpoint that qMRI may be able to elicit more comprehensive information on the quality of remaining cartilage tissue as compared to diagnostic arthroscopy, which detects cartilage loss. AdT1ρ and AdT2ρ mapping of cartilage in vivo were successfully implemented and validated on a clinical MRI system. AdT1ρ and AdT2ρ were able to overcome limitations of the existing methods (continuous wave spin-lock approach), which are challenging to implement on clinical settings for their susceptibility to field inhomogeneity and relatively high power deposition in tissue. The association of AdT1ρ and AdT2ρ with cartilage and bone marrow lesions and osteophytes was demonstrated. The findings indicate the utility of AdT1ρ and AdT2ρ mapping as potential biomarkers for evaluation of early cartilage degeneration in OA research and clinical applications. / Tiivistelmä Nivelrikko on tavallinen krooninen sairaus, joka huonontaa miljoonien ihmisten elämänlaatua ympäri maailman. Nivelrikossa nivelruston ja luun asteittain etenevä rappeuma voi aiheuttaa nivelkipua ja liikuntakyvyttömyyttä. Tällä hetkellä nivelrikkoon ei ole muuta tehokasta hoitokeinoa kuin tekonivelleikkaus. Tämä johtuu suuremmaksi osaksi tarkkojen biomarkkereiden puutteesta, joiden avulla voitaisiin kokeilla mahdollisia nivelrikon pysäyttäviä tai tautia parantavia lääkkeitä tai hoitokeinoja. Nykyisin nivelrikon diagnostiikassa käytetyimmät menetelmät ovat riittämättömiä sairauden alkuvaiheessa, ja ne tunnistavat vain sairauden loppuvaiheet. Kvantitatiivisilla magneettikuvausmenetelmillä pystytään erottamaan rappeutunut ja ehjä nivelrusto toisistaan ennen röntgenkuvissa havaittavia muutoksia. Nk. pyörivän koordinaatiston relaksaatioaikaparametrit ovat herkkiä havaitsemaan hidasta molekyyliliikettä, jolla on merkitystä kliinisissä sovelluksissa. Kokeellisissa olosuhteissa T1ρ- ja T2ρ-relaksaatioaikojen mittaaminen käyttäen adiabaattisia spin-lukkopulsseja (AdT1ρ ja AdT2ρ) on osoittautunut erityisen tarkaksi nivelruston rappeutumisen toteamiseksi verrattuna perinteisiin kvantitatiivisiin magneettikuvausmenetelmiin. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli vertailla vakiintuneita nivelrikon kvantitatiivisia magneettikuvausmenetelmiä sekä optimoida ja validoida AdT1ρ- ja AdT2ρ-menetelmien käyttöä ihmisen ruston tutkimisessa. Tulokset osoittivat, että T1- ja T2-relaksaatioajat sekä varjoainetehosteinen nivelruston magneettikuvaus pystyivät erottelemaan niveltähystyksessä määritettyjä nivelrikon eri asteita. Kuitenkaan niveltähystyslöydökset ja kvantitatiiviset magneettikuvausparametrit eivät korreloineet viitaten kvantitatiivisen magneettikuvauksen kykyyn osoittaa tarkemmin jäljellä olevan ruston laatua verrattuna niveltähystykseen, jossa arvioidaan ruston puutosta. Nivelruston AdT1ρ- ja AdT2ρ-relaksaatioaikamittaukset onnistuttiin suorittamaan ja validoimaan vapaaehtoisilla koehenkilöillä kliinisellä magneettikuvauslaitteella. AdT1ρ ja AdT2ρ eivät kärsineet samoista puutteista kuin tavanomaiset jatkuva-aaltoiset spin-lukkomenetelmät, joka ovat herkkiä kenttäepähomogeenisuuksille ja aiheuttavat suuremman radiotaajuusaltistuksen. Tutkimuksessa osoitettiin AdT1ρ- ja AdT2ρ-mittausten ja luuödeemin sekä osteofyyttien välinen yhteys. Tulokset osoittivat, että AdT1ρ- ja AdT2ρ-mittaukset ovat potentiaalisia biomarkkereita varhaisen nivelruston rappeuman havaitsemiseksi tutkimus- ja kliinisessä käytössä.

Abstract Osteoarthritis is a common joint disease in the adult population characterized by degeneration and limited repair capability of articular cartilage. Cartilage degeneration is also associated with remodeling and sclerosis of the subchondral bone. The relative contributions of these processes are not fully understood partly because of a lack of proper biomarkers for the diagnosis and follow-up of the disease progress. Current diagnostic methods are too insensitive or subjective for reliable and early diagnosis of osteoarthritis. Novel magnetic resonance imaging (MRI) techniques can be used for indirect assessment of cartilage constituents. In addition, the imaging of the subchondral bone and osteochondral junction has become feasible, which has been very difficult with conventional MRI methods due to the very fast signal (T2) decay in those tissues. Quantitative MRI of cartilage involves measurement of relaxation time parameters (T1, T2, T1ρ, T2ρ, TRAFF, T1sat) and investigation of how the parameters reflect the properties of the cartilage. SWIFT (Sweep imaging with Fourier transform) is an MRI technique capable of imaging short T2 structures, enabling assessment of the osteochondral junction as well as the subchondral bone. The aim of this work was to investigate osteoarthritic changes occurring in articular cartilage and subchondral bone in experimental animal models of osteoarthritis and degenerated human specimens with quantitative MRI measurements and SWIFT imaging at 9.4 T. Moreover, the feasibility of the different quantitative MRI techniques in the assessment of osteoarthritic changes was studied. For reference, biomechanical, quantitative and qualitative histology, biochemical and micro-computed tomography measurements were conducted. Novel adiabatic T1ρ and T2ρ relaxation time parameters were more sensitive than conventional methods (T1, T2) or continuous wave T1ρ to both early degenerative changes in a rabbit model of cartilage degeneration and to spontaneous degeneration of human cartilage. SWIFT enabled assessment of the structural properties of the subchondral bone. Moreover, signal changes related to the degree of osteoarthritis were detected at the cartilage–bone interface with SWIFT. These methods may provide new tools for improving the diagnosis of early osteoarthritis. Further studies are needed to investigate the clinical feasibility of these MRI techniques. / Tiivistelmä Nivelrikko on yleinen nivelsairaus, johon ei tällä hetkellä ole parannuskeinoa. Nivelrikossa nivelrusto rappeutuu asteittain aiheuttaen lopulta kudoksen tuhoutumisen; samanaikaisesti myös rustonalaisessa luussa sekä rusto–luurajapinnassa tapahtuu muutoksia. Nivelrustokudoksen uusiutumiskyky on erittäin heikko, joten vauriot olisi hyvä havaita varhaisessa vaiheessa. Nivelrikon syntymekanismeja ei kuitenkaan vielä täysin ymmärretä, koska nykyiset seurantamenetelmät eivät ole riittävän tarkkoja taudin etenemisen tarkkailemiseksi. Magneettikuvausteknologian kehitys mahdollistaa kuitenkin nivelruston koostumuksen tarkastelun nivelen ulkopuolelta. Kvantitatiivisen magneettikuvauksen avulla (T1, T2, T1ρ, T2ρ, TRAFF, T1sat relaksaatioaikaparametrit) voidaan mitata epäsuorasti nivelruston koostumusta ja rakennetta. SWIFT (Sweep Imaging with Fourier Transform) on uusi lyhyen kaikuajan magneettikuvausmenetelmä, joka mahdollistaa myös erittäin lyhyen T2-relaksaatioajan omaavien kudosten, kuten rusto–luurajapinnan sekä rustonalaisen luun kuvaamisen. Työssä tutkittiin nivelrikossa syntyviä muutoksia nivelrustossa, rusto–luurajapinnassa ja rustonalaisessa luussa erilaisissa eläinmalleissa sekä ihmiskudoksessa. Lisäksi työssä tarkasteltiin eri magneettikuvaustekniikoiden herkkyyttä havaita muutokset näissä kudoksissa. Nivelruston ja rustonalaisen luun ominaisuuksien määrittelemiseen käytettiin verrokkimenetelminä biomekaanisia, histologisia sekä biokemiallisia mittauksia ja tietokonetomografiakuvauksia. Kvantitatiivisista magneettikuvausparametreista adiabaattinen T1ρ sekä adiabaattinen T2ρ osoittautuivat herkimmiksi havaitsemaan muutoksia varhaisen nivelrikon eläinmallissa sekä ihmiskudosnäytteissä. SWIFT-magneettikuvaustekniikka puolestaan mahdollisti sekä rustonalaisen luukudoksen tilan arvioinnin että nivelrikossa tapahtuvien muutosten havainnoinnin rusto–luurajapinnassa. Nämä menetelmät voivat mahdollistaa nivelrikon diagnosoinnin taudin varhaisessa vaiheessa, mutta lisätutkimuksia vaaditaan menetelmien soveltuvuudesta kliiniseen käyttöön.