Les élastomères sont des macromolécules qui, sous l’effet de la vulcanisation, vont présenter des propriétés d’hyper-élasticité remarquables rendant leur utilisation indispensable dans de nombreux secteurs industriels et biens de consommation. Cependant, afin d’obtenir des propriétés mécaniques suffisantes pour de telles applications, les élastomères ont besoin d’être renforcés par des charges, telles que le noir de carbone ou la silice. Si ces charges sont couramment utilisées dans l’industrie, elles présentent toutefois des inconvénients majeurs, notamment leur forte densité (> 1,8), et leur incorporation à fort taux conduit à des matériaux lourds. L’objectif des travaux présentés ici est alors d’étudier un nouveau mode de renforcement, à base de polyuréthanes synthétisés in situ lors de la mise en œuvre des élastomères afin de former des matériaux plus légers que ceux existants. Les mélanges élastomère/polyuréthane ainsi formés ont été caractérisés afin de déterminer leurs propriétés rhéologiques, mécaniques, thermiques et thermomécaniques. Ces études ont permis de prouver notre concept comme les matériaux renforcés par des PUs présentent des propriétés mécaniques correctes vis-à-vis d’un renfort classique tout en ayant une densité plus faible. / Elastomers are macromolecules which, under the effect of vulcanization, present remarkable properties of hyper-elasticity, making their use essential in many industrial sectors and consumer goods. However, in order to obtain sufficient mechanical properties for such applications, fillers, such as carbon black and silica, need to be incorporated in rubber formulations. Even if they are commonly used in the industry, these fillers present some major limitations, especially their high density (> 1,8), leading to heavy materials when incorporated at high rate. The aim of these works is to study a new type of reinforcement, based on polyurethanes synthesized in situ during elastomers processing, in order to decrease their weight. Elastomer/polyurethane blends thus formed were characterized to determine their rheological, mechanical, thermal, thermomechanical properties in addition of their densities. This work has proven our concept as PUs reinforced materials present lower densities compared to a conventional reinforcement while having correct mechanical properties.

In society, individuals tend to be socialized into roles that take on characteristics of masculine and feminine. Studies exist on the role strain experienced by heterosexual couples dealing with a life-threatening illness due to this characterization. The scholarly literature lacks studies on the understanding of roles, as well as possible role strain, in lesbian, gay, bisexual, transgender, and queer (LGBTQ) couples when dealing a life-threatening illness. The purpose of this qualitative case study was to explore the role strain experiences of LGBTQ couples who are living with cancer diagnoses of a partner. Biddle's role strain theory provided the conceptual framework for this study. The study included interviewing five LGBTQ couples with a partner having a first-time diagnosis of Stage II or III cancer. Face-to-face, individual, semistructured interviews were used to collect the data, and an open coding method to analyze the data. The themes identified were the significance of fluid roles prior to cancer diagnoses, adjustment to role change, relationship since cancer diagnoses, chosen or determined roles, and society's views of roles. Finding were LGBQT couples roles were chosen or determined based on the task they enjoy or like to do instead of stereotypical view of masculine and feminine. LGBTQ couples did not report experiencing role strain related to assuming additional roles due to their partners' illness. Positive implications for social change resulted from the ability to inform healthcare providers how LGBTQ couples manage when supporting a partner diagnosed with Stage II or Stage III cancer.

L'activité des cotransporteurs K-Cl (KCC1 à 4) est modulée par des changements de concentration en Cl ([Cl]) et du volume cellulaire. Les voies signalétiques d'activation ou d'inhibition des KCCs impliquées suite à de tels changements sont encore inconnues. Selon plusieurs études effectuées avec des agents pharmacologiques, le cotransport K-Cl serait activé par déphosphorylation des transporteurs et vice versa. Toutefois les enzymes régulatrices et les domaines KCCs avec lesquels elles interagissent ne sont pas encore élucidés quoiqu'il ait été rapporté que le C-terminus (Ct) de ces transporteurs semble jouer un rôle fonctionnel important à cet égard. D'autre part, nous avons récemment trouvé que l'activité de KCC2 et KCC4 est inhibée par le 4p-phorbol 12-myristate 13-acetate ou PMA, suggérant une régulation par la protéine kinase C (PKC). Les objectifs de cette thèse étaient donc d'analyser le rôle du Ct dans la régulation des KCCs en réponse aux changements de tonicité ou de [Cl] et au PMA, d'identifier des sites potentiels de phosphorylation par la PKC dans la structure des KCCs et de faire des études in vitro pour vérifier si les changements de tonicité ou de [Cl] et si l'effet du PMA s'accompagnent de changements dans le degré de phosphorylation des KCCs. L'approche privilégiée a été de générer des protéines chimériques KCC2-KCC4 dans lesquelles j'ai échangé 3 domaines du Ct (proximal, central et distal) et des mutants ponctuels dans lesquels j'ai supprimé les sites potentiels de PKC dans les domaines cytsoliques de ces transporteurs, et de déterminer l'impact de ces changements sur l'activité des transporteurs et leurs niveaux de phosphorylation. Plus spécifiquement, les protéines modifiées (n =19) et sauvages (n = 2) ont été exprimées dans les oocytes du xénope et l'activité de transport a été déterminée en mesurant l'influx en 86Rb et les niveaux de phosphorylation ont été analysés avec du H332PÛ4 par autoradiographie et ce, dans différentes conditions (mentionnées ci-dessus). Mes travaux ont permis de démontrer pour la première fois que la configuration structurale adoptée par le Ct des KCCs joue un rôle clé dans la régulation de ces protéines en réponse au gonflement cellulaire ou à l'augmentation de l'activité PKC membranaire mais que ces changements sont en partie indépendants de l'état de phosphorylation des transporteurs. Ils ont permis également de démontrer de nouveaux mécanismes de régulation des KCCs bien distincts suite à des changements de volume cellulaire, un mécanisme indépendant de la phosphorylation qui permettrait d'activer le cotransport K-Cl suite au gonflement cellulaire et un mécanisme dépendant de la phosphorylation qui permettrait de supprimer le cotransport K-Cl suite au rétrécissement cellulaire.

Le 1,1-dimethylphenyl1-4piperazinium (DMPP), un agoniste nicotinique, a un effet anti-inflammatoire et bronchorelaxant. Afin de comprendre ces effets, les sous-unités alpha-3, alpha-4 et alpha-7 du récepteur nicotinique ont été localisées par immunofluorescence sur des sections trachéale et pulmonaire. Ces sous-unités étaient localisées dans l'épithélium trachéal et le parenchyme pulmonaire. Les sous-unités alpha-4 et-7 étaient sur le muscle lisse trachéal. L'effet du DMPP sur la production de peptide intestinal vasoactif (VIP) et de substance P (SP), des molécules modulant l'inflammation a été étudié dans un modèle d'asthme allergique murin. Après trois jours de traitement, le DMPP n'a eu aucun effet sur la production de SP et a augmenté celle du VIP dans le LBA. L'administration de VIPhyb, un antagoniste des VPACs, n'a pas renversé l'effet du DMPP. Une diminution du nombre de cellules neuroendocrines dans le tissu pulmonaire des souris DMPP a aussi été observée par immunofluorescence. Ces données suggèrent que le VIP n'est pas impliqué dans l'effet du DMPP.

Thèse de doctorat : Chimie organique : Strasbourg 1 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Notes bibliogr.

Th. doct.--Chim.--Rouen, 1996.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2007-2008. / La mort cellulaire programmée assure l'élimination des cellules représentant une menace pour l'organisme. Des lésions génétiques permettant de résister à la mort par apoptose contribuent à la progression tumorale et à la résistance aux thérapies anticancéreuses classiques. Les travaux présentés dans cette thèse visent une meilleure compréhension des programmes alternatifs de mort cellulaire agissant efficacement dans les cellules tumorales. La protéine E4orf4 de l'adénovirus active un tel programme indépendant de p53 et de l'activité des caspases. Des données suggèrent que E4orf4 redirige l'activité oncogénique de Src vers la réorganisation de l'actine au détriment des voies de survie cellulaire. L'objectif de cette thèse est d'étudier la contribution de la dynamique de l'actine dans la mort cellulaire induite par E4orf4. Les résultats indiquent que E4orf4 induit deux programmes alternatifs de mort cellulaire selon sa localisation dans les cellules transformées. E4orf4 induit un programme indépendant de Src à partir du noyau et un programme dépendant de Src et de l'activité des calpaïnes à partir d'un compartiment membranaire. Une étude approfondie du programme dépendant de Src a révélé que la translocation de E4orf4 dans le cytoplasme et les membranes active la myosine II et stimule une nouvelle polymérisation de l'actine, laquelle est associée avec le recrutement et l'ancrage des endosomes de recyclage dans une région juxtanucléaire. Ce remodelage de l'actine requiert l'association de E4orf4 avec Src et une activation locale des voies de signalisation des petites GTPases RhoA/Rho kinase, Racl et Cdc42/N-Wasp. Certains résultats suggèrent que la présence de E4orf4 dans les radeaux lipidiques pourrait favoriser le recrutement de la machinerie de régulation de l'actine par la production de PIP2. E4orf4 détournerait le trafic endosomal pour permettre l'assemblage d'un anneau contractile juxtanucléaire ancré à la périphérie de la cellule par des fibres de stress. Des résultats solides indiquent que l'activité cytotoxique de E4orf4 relève de son effet sur la dynamique de l'actine. Cette thèse propose qu'un dérèglement de la dynamique de l'actine qui interfère avec le trafic membranaire normal peut déclencher un programme de mort cellulaire alternatif à partir des voies de sécrétion.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / Les aryles chloroéthyleurées (CEU) sont des molécules antiprolifératives alkylant certaines protéines intracellulaires telles que la β-tubuline, la prohibitine, la galectine-1, la galectine-3 et le canal VDAC. Une de ces CEU, nommée 4-cyclohexyle-chloroéthyleurée (cHCEU), alkyle la thiorédoxine-1 (Trx-1) et empêche cette dernière de migrer au noyau de la cellule. La Trx-1 joue un rôle crucial dans le contrôle de l'homéostasie rédox, la transcription des gènes, la prolifération des cellules et l' apoptose. Des dérivés de la cHCEU ont été préparés afin d'établir les relations structure-activité régissant l'alkylation de la Trx-1 et d'évaluer l'impact de cette alkylation sur la signalisation cellulaire. Les premiers analogues de la cHCEU inhibent la croissance des cellules cancéreuses à des concentrations inhibant 50 % de la prolifération variant de 1,9 à 49 æM. Quelques dérivés bloquent le cycle cellulaire en G0/G1 et empêchent également la translocation de la Trx-1 vers le noyau. Les mécanismes de mort cellulaire induite par ces molécules incluent possiblement l'inhibition de la translocation de la Trx-1 vers le noyau et l'inactivation du facteur de transcription AP-1, mais n'impliquent pas l'activation de la kinase de signalisation apoptogène 1 (ASK-1).

Les cotransporteurs K+-C1" (KCCs) sont exprimés en abondance dans le système nerveux où leur rôle est de maintenir les neurones hypoexcitables. Ds sont représentés par quatre isoformes dont les mécanismes de régulation et propriétés cinétiques diffèrent de façon appréciable. Nous avons récemment démontré que chacun des KCCs peut s'organiser en homooligomères ou hétérooligomères avec d'autres KCCs sans toutefois vérifier si certaines des associations observées menaient à des entités fonctionnelles et si oui, quel comportement elles engendraient. Dans ce travail, nous avons utilisé les ovocytes de xénopes pour caractériser les propriétés du cotransport K+-C1" quand un seul isoforme (KCC2 ou 4) est exprimé ou quand deux isoformes (KCC2 et 4) le sont et ce, après avoir prouvé que ces transporteurs pouvaient exister dans la même cellule neuronale de façon endogène. Nos résultats ont montré que les constantes cinétiques du transport différaient substantiellement entre les ovocytes exprimant KCC2/KCC4 et KCC2 seul, alors qu'elles différaient aussi entre les ovocytes exprimant KCC2/KCC4 et KCC4 seul mais de façon beaucoup moindre. Fait à noter, ces constantes étaient différentes de celles prédites sur la base d'une activité additive provenant de deux transporteurs indépendants et certaines de ces constantes, le coefficient de Hill entre autres, se sont révélées sensibles au Cl" intracellulaire (Cl'i). Ces résultats suggèrent que l'association KCC2-KCC4 dans les neurones mène à la formation d'une entité fonctionnelle avec des caractéristiques uniques et pourraient jouer un rôle intrinsèque dans le contrôle de l'excitabilité. Ils suggèrent aussi que les KCCs réagissent au Cl"; en changeant leur cinétique et que contrairement à la pensée populaire, ils fonctionnent avec deux sites de liaison pour le Cf.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2006-2007 / Remodeling of mitochondria is a dynamic process coordinated by fusion and fission of the inner and outer membranes of the organelle, mediated by a set of conserved proteins. In metazoans, the molecular mechanism behind mitochondrial morphology has been recruited to govern novel functions, such as development, calcium signaling, and apoptosis, which suggests that novel mechanisms should exist to regulate the conserved membrane fusion/fission machinery. Here we show that phosphorylation and cleavage of the vertebrate-specific PP domain of the mammalian presenilin-associated rhomboid-like (PARL) protease can influence mitochondrial morphology. Phosphorylation of three residues embedded in this domain, Ser-65, Thr-69, and Ser-70, impair a cleavage at position Ser77|Ala78 that is required to initiate PARL-induced mitochondrial fragmentation. Our findings reveal that PARL phosphorylation and cleavage impact mitochondrial dynamics, providing a blueprint to study the molecular evolution of mitochondrial morphology. / Le remodelage de la morphologie et de la structure de des cristae des mitochondries est un processus dynamique régulé par un ensemble conservé de protéines qui coordonnent la « fusion » et la « fission » de la membrane interne et externe de l'organelle. Pendant l'évolution des métazoaires, les mécanismes moléculaires qui contrôlent ces processus ont été recrutés pour régler de nouvelles fonctions, tels le développement, la signalisation du calcium, et l'apoptose. Ceci suggère donc que des mécanismes, toujours inconnus, doivent exister pour réguler la machinerie de la fusion/fission des membranes mitochondriales. Dans cette étude nous démontrons que la phosphorylation et le clivage d'un domaine de la protéase rhomboide PARL (presenilin-associated rhomboid-like), lequel est présent uniquement chez les vertébrés règlent la morphologie des mitochondries. Nous montrons que la phosphorylation de trois acides aminés conservés dans ce domaine, la Ser-65, la Thr-69 et la Ser-70, empêche un clivage aux positions Ser77-Ala78 qui est requis pour initier la fragmentation mitochondriale induite par PARL. Nos résultats démontrent que la phosphorylation et le clivage de PARL ont un impact sur la dynamique des mitochondries, ce qui nous fournit un modèle pour étudier l'évolution moléculaire de la morphologie des mitochondries.