La néphropathie aux plantes chinoises (CHN) est une maladie rénale grave qui a été décrite pour la première fois en 1993 chez des patientes ayant suivi un régime amaigrissant à base d’extraits de plantes chinoises (Aristolochia fangchi) contenant des acides aristolochiques (AA). Cette néphropathie se caractérise par une atrophie tubulaire et une fibrose interstitielle aboutissant à l’urémie terminale et se complique fréquemment de cancers des voies urinaires. Au moment d’initier ce travail, il subsistait toujours un large débat quant au rôle étiologique réel des acides aristolochiques dans la genèse de cette maladie. En effet, les gélules à visée amaigrissante contenaient d’autres substances potentiellement néphrotoxiques. Mais surtout, il n’existait aucune preuve expérimentale que les AA pouvaient induire une fibrose rénale interstitielle.<p>Dans la première partie de ce travail, nous démontrons que l’injection par voie sous-cutanée d’AA à la dose de 10 mg/Kg/jour à des rats Wistar mâles en déplétion sodée entraîne l’apparition au 35ème jour d’une atrophie tubulaire, d’une fibrose interstitielle et d’une insuffisance rénale, reproduisant ainsi les anomalies caractéristiques de la CHN. Nous avons ensuite montré que la dexfenfluramine, substance anorexigène à action de type sérotoninergique prise concomitamment par les patientes atteintes de CHN, ne potentialise pas la toxicité rénale des AA. Enfin, la stimulation du système rénine angiotensine (SRA) par la déplétion sodée ou l’inhibition de celui-ci par un traitement pharmacologique ne modifie pas la fibrose interstitielle ni l’insuffisance rénale induite par les AA.<p>En conclusion, nous avons réussi à développer un modèle in vivo de fibrose rénale interstitielle induite par les AA. Dès lors nous avons apporté la preuve expérimentale de l’implication des AA dans le développement de la CHN. Ce modèle a permis de démontrer que les autres éléments potentiellement néphrotoxiques contenues dans la cure d’amaigrissement (dexfenfluramine, diurétique, laxatif) n’influençaient pas l’évolution de la fibrose interstitielle, ce qui confirme que la prise isolée d’AA suffit à expliquer le développement de la CHN. Cette confirmation à d’importantes implications en santé publique dans la mesure où des plantes contenant des acides aristolochiques font toujours partie des phytothérapies traditionnelles. De plus, il est apparu que, dans ce modèle, les mécanismes de la fibrose rénale interstitielle pouvaient être largement indépendants du SRA. Enfin, de par sa durée limitée et sa grande reproductibilité, ce modèle constitue un outil expérimental d’avenir pour l’étude des mécanismes physiopathologiques de la fibrose rénale interstitielle en général.<p> / Doctorat en sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Une nouvelle approche pour la synthèse de l’aliskiren, un puissant inhibiteur de la rénine pour le traitement de l’hypertension chez l’homme, a été développée. De cette approche, des étapes clés tels qu’une allylation avec un des catalyseurs de MacMillan, une cyclisation par métathèse (RCM) pour la préparation d’une lactone à neuf membres et une séquence de réactions d’aziridination diastéréosélective/réarrangement de cycle par une catalyse acide donnant un produit aminohydroxylé ont permis de compléter la synthèse de l’aliskiren en 11 étapes. Durant l’élaboration de la séquence de réactions pour la préparation de l’aliksiren, il a été noté que la lactone à neuf membres avait une facilité à se réarranger via des intermédiaires quinonoïdaux et les produits issus de cette tendance ont été analysés. De plus, une étude sur la réaction de RCM, donnant la lactone à neuf membres, a montré une dépendance envers la nature diastéréomérique du substrat de départ. Une méthodologie d’alpha-allylation asymétrique de cétones catalysée au palladium, tirant avantage d’un ligand chiral PHOX, a été explorée et utilisée en vue de la synthèse de l’aliskiren. De cette méthode, une étude pour la synthèse de produits alpha-allylcétones acycliques a été démontrée et un effet d’additif sur la sélectivité et la vitesse de réaction a été découvert. De plus, la production d’un intermédiaire avancé d’un produit d’intérêts a été accomplie et la nature de la contribution de l’additif a été investiguée. Les produits obtenus depuis la méthodologie d’allylation catalysée au palladium et la formation d’intermédiaire cationique des certains dérivés de la synthèse de l’aliskiren ont inspirés une nouvelle approche faisant appel à des techniques d’alkylation en catalyse acide pour la formation de produits diaryliques. Il a été trouvé que le catalyseur de chlorure d’or(III) et de triflate de bismuth(III) étaient particulièrement efficaces, démontrant une différence de cinétique pour la réactivité d’un mélange diastéréoisomériques d’alcools alpha-substitués de départ. / A new synthetic route toward aliskiren, a potent renin inhibitor for the treatment of hypertension in man, was achieved. In this approach, the use of key steps such as an asymmetric allylation catalyzed by one of MacMillan’s catalysts, a ring closing metathesis for the formation of a 9-membered lactone and a catalytic aziridination/diastereoselective acid-catalyzed ring rearrangement reaction sequence leading to an aminohydroxylated product permitted us to achieve an 11-step synthesis of aliskiren. While elaborating the sequence towards the inhibitor, the tendency of the cyclic intermediate to rearrange through a quinonoid intermediate was observed. The products of the rearrangement were analyzed. Furthermore, studies exploring the formation of the nine-membered ring lactone demonstrated a dependency on the diastereomeric nature of the substrates. A new allylation methodology was explored for the preparation of aliskiren, in which a palladium catalyzed decarboxylative asymmetric alkylation took place in the presence of a chiral PHOX ligand. The scope of the reaction was studied varying substituents on acyclic alpha-allylketones and an additive effect was noticed with respect of the reaction rate and selectivity. In addition to the preparation of molecules with pharmaceutical interest, few experiments to elucidate the role of the additive in the allylation reaction were investigated. Inspired by our observation of quinonoid formation and our use of the palladium asymmetric allylation method to generate an alpha-stereogenic center, we anticipated that a diastereoselective synthesis of a key intermediate for the synthesis of aliskiren could be accomplished by introducing a nucleophile on a quinonoid intermediate from the least hindered face, under catalytic and acidic conditions. Gold(III) chloride and bismuth(III) triflate were found to be especially efficient as catalysts, showing kinetically controlled differentiation in the reactivity of diastereomeric alpha-substituted benzyl alcohols.