Introduction La progression de la maladie rénale chronique (MRC) augmente le risque des maladies cardiovasculaires. L'hypertension, le diabète et la dyslipidémie sont à la fois des facteurs de risque et des comorbidités de la MRC. Chez les individus souffrant de MRC, la persistance et l'observance du traitement de ces facteurs de risque, i.e. le traitement antihypertenseur (TAH), le traitement hypolipémiant (THL) et le traitement antidiabétique (TAD) contribuent à réduire le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires. Néanmoins, la persistance et l'observance de ces traitements restent encore peu étudiées chez les individus ayant la MRC. Objectifs: Spécifiquement pour chacun des trois traitements (TAH, THL et TAD), une étude de cohorte a été menée dans le but : 1) d'estimer la persistance à prendre le traitement un an après le début du traitement; 2) d'estimer l'observance du traitement au cours de l'année suivant le début du traitement chez les persistants; 3) d'identifier les facteurs associés à la persistance; et 4) d'identifier les facteurs associés à l'observance. Méthodologie: Nous avons utilisé les banques de données administratives de la Régie de l'assurance maladie du Québec (RAMQ) pour mener trois études de cohorte chez les personnes âgées de 18 ans ou plus. Une étude a été conduite chez les individus qui ont commencé un TAH, l'autre conduite chez les patients ayant commencé un THL et la dernière menée chez les nouveaux utilisateurs de TAD. Les individus qui poursuivaient encore leur traitement un an après son début ont été considérés persistants. Parmi les persistants, les patients qui ont eu une proportion de jours couverts (PJC) ≥ 80 % ont été considérés observants. Les facteurs associés à la persistance et ceux associés à l'observance ont été identifiés à l'aide d'une régression de Poisson modifiée. Résultats: Parmi les 7 119 patients ayant débuté un TAH, 78,8 % ont été persistants et 87,7 % des persistants ont été observants. Les individus qui étaient plus susceptibles d'être persistants se trouvaient dans le groupe des utilisateurs de monothérapie d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) (Rapport de prévalences (RP) : 1,20; intervalle de confiance (IC) à 95 % : 1,13-1,27), d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II (ARA) (1,22; 1,14-1,31), de bloquants des canaux calciques (BCC) (1,20; 1,14-1,26), de bêta-bloquants (BB) (1,16; 1,10-1,23) et de multithérapie (1,31; 1,25-1,38) (référence : monothérapie de diurétiques (DIU)). Les individus qui étaient plus susceptibles d'être observants étaient les utilisateurs de monothérapie d'IECA (1,08; 1,03-1,04), de BB (1,10; 1,05-1,15), de BCC (1,10; 1,05-1,15) et de multithérapie. Des 14 607 individus ayant débuté un THL, 80,7 % ont persisté à le prendre; de ces derniers, 88,7 % étaient observants du THL. Les patients qui étaient plus susceptibles d'être persistants étaient ceux ayant un statut socio-économique (SSE) faible (1,03; 1,01-1,06) (référence : SSE élevé) et ceux dont le traitement initial avait été prescrit par un néphrologue (1,06; 1,04-1,09) (référence : omnipraticien). Les individus qui étaient plus susceptibles d'être observants étaient ceux âgés ≥ 66 ans (référence : 18-65) (1,04; 1,01-1,07), ceux ayant un SSE faible (1,08; 1,06-1,10) et ceux qui avaient pris plus de 12 médicaments différents (référence : < 7) (1,03; 1.00-1,05). Sur un total de 6 671 individus ayant débuté un TAD, 76,9 % ont persisté à prendre le traitement. Parmi les persistants, 87,9 % étaient observants. Les individus ayant un SSE faible (1,04; 1,01-1,07) (référence : SSE élevé) ou une multithérapie (1,12; 1,08-1,16) (référence : monothérapie de metformine) étaient plus susceptibles d'être persistants, tout comme ceux ayant une comorbidité dont l'hypertension artérielle (1,04; 1,01-1,07), la dyslipidémie (1,06; 1,03-1,10), l'accident vasculaire cérébral (AVC) (1,05; 1,01-1,11) ou la maladie coronarienne (1,03; 1,01-1,06). Les individus plus susceptibles d'être observants étaient ceux ayant un SSE moyen (1,03; 1,01-1,07) ou une multithérapie (1,06; 1,03-1,09). Conclusion: Peu importe le traitement initié par les individus souffrant de MRC, environ 30% des patients ne seraient pas persistants un an après le début du traitement ou observants dans l’année suivant l’initiation. Certains facteurs sont associés de façon consistante à la persistance, par exemple l'AVC, la maladie coronarienne et le nombre de visites médicales, alors que l'âge et le SSE sont associés à l'observance peu importe que le traitement initial soit un TAH, un THL ou un TAD. / Introduction: As chronic kidney disease (CKD) progresses, the risk of cardiovascular diseases increases. Hypertension, diabetes and dyslipidemia are often seen as risk factors and co-morbidity in patients with CKD. For those who undertake an antihypertensive drug (AHD), a lipid-lowering drug (LLD) or an antidiabetic drug (AD), persistence and compliance with those treatments are important to benefit from the expected reduction in cardiovascular morbidity and mortality. Persistence and compliance with these drug treatments have not been well studied in patients with CKD. Objectives: From each of three treatments, i.e. AHD, LLD and AD, in CKD patients, our study aimed 1) to estimate the persistence with treatment one year after treatment initiation; 2) among those persisting, to estimate compliance in the year following treatment initiation; 3) to identify factors associated with persistence; and 4) to identify factors associated with compliance. Methods: Using Quebec administrative databases, we carried out three cohort studies composed of individuals aged ≥18 years, the first one of patients who had started any AHD, the second one of individuals who had initiated any LLD and the last one of individuals who had started any AD between January 1, 2000 and December 31, 2011. Individuals still undergoing treatment with any of these drugs one year after their first claim were considered persistent. Of these, we considered compliant those with a supply of drugs for ≥80% of days during the first year of treatment. We identified factors associated with persistence and with compliance using modified Poisson regression. Results: Among 7,119 eligible patients, 78.8% were persistent and 87.7% of those persisting were compliant with their AHD. Patients more likely to be persistent were users of angiotensin-converting enzyme inhibitor monotherapy (ACEI) (PR: 1.20; 95% CI: 1.13-1.27), angiotensin II receptor blocker monotherapy (ARB) (1.22; 1.14-1.31), calcium channel blocker monotherapy (CCB) (1.20; 1.14-1.26), beta-blocker monotherapy (BB) (1.16; 1.10-1.23) and multitherapy (1.31; 1.25-1.38) (vs. diuretic monotherapy (DIU)). Individuals more likely to be compliant were users of ACEI (1.08; 1.03-1.014), BB (1.10; 1.05-1.15), CCB (1.10; 1.05-1.15) and multitherapy (1.15; 1.11-1.20). Among 14,607 eligible individuals who initiated a LLD, 80.7% were persistent and 88.7% of these were compliant with their LLD. Individuals more likely to be persistent with LLD were patients with a low socio-economic status (SES) (1.03; 1.01-1.06) (vs. high SES) and patients whose treatment was initiated by a nephrologist (1.06; 1.04-1.09) (vs. general practitioner). Individuals who were more likely to be compliant were patients aged ≥66 years (vs. 18-65) (1.04; 1.01-1.07), patients with a low SES (1.08; 1.06-1.10) and those who used ≥12 distinct drugs (vs. < 7) (1.03; 1.0-1.05). Of the 6,671 individuals who initiated an AD, 76.9% were persistent with their AD treatment. Of those, 87.9% were compliant. Individuals with a low SES (1.04; 1.01-1.07) (vs. high SES), those on a multitherapy (1.12; 1.08-1.16) (vs. metformin monotherapy) and those who had one comorbidity such as hypertension (1.04; 1.01-1.07), dyslipidemia (1.06; 1.03-1.10), stroke (1.05; 1.01-1.11) or coronary disease (1.03; 1.01-1.06) were more likely to be persistent. Individuals more likely to be compliant were those with a medium SES (1.03; 1.01-1.07) or a multitherapy (1.06; 1.03-1.09). Conclusions: One year after treatment initiation, about 30% of CKD patients were either no longer taking or had not been compliant with the treatment regardless of the type of treatment initiated. We found some factors consistently associated with persistence including stroke, coronary disease and number of physician visits, while age and SES were consistently associated with compliance regardless of the type of treatment.

Contexte. La création d'une fistule artérioveineuses (FAV) chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) a des effets néfastes sur le profil central de l'onde de pouls, suggérant l'augmentation de la rigidité artérielle. Le but de la présente étude est d'évaluer de manière prospective l'effet de la création d'une FAV sur la rigidité artérielle. Méthode. Trente et un patients atteints d'IRC stade 5 ont subi une évaluation hémodynamique avant et 3 mois après la création d'une FAV. La pression artérielle (PA), l'analyse centrale et carotidienne du profil de l'onde de pouls et la vitesse de l'onde de pouls (VOP) carotido-fémorale et carotido-radiale ont été étudiées. Le test-t de Student et le test de Wilcoxon ont été utilisés pour comparer les paramètres hémodynamiques pré-FAV et post-FAV , le cas échéant. Pour déterminer l'association entre les variables, des corrélations de Pearson ainsi que des régressions linéaires simples et multiples ont été utilisées. Résultats. Après la création de la FAV, la PA périphérique et la PA centrale ont diminué, sans changements significatifs de la fréquence cardiaque (FC) ou de la pression puisée. La VOP carotido-fémorale (VOPc-f) a diminué de 13,2 ± 4,1 à 11,7 ± 3,1 m/s (P < 0,001). L'indice d'augmentation centrale a monté de 20,8% ± 11,5 à 23,7% ±11,6, à la limite de la signifiance statistique (P = 0,08). Le ratio de viabilité sous-endocardique a diminué de façon significative (153 % ± 34 versus 143 % ± 32, P < 0,05), principalement comme conséquence de la diminution de l'indice de temps de la pression diastolique (ITPD), sans modification significative de la durée diastolique. La réduction de la VOPc-f s'explique par les changements de la PA moyenne et de la FC (R =0,29). La réduction de l'ITPD était liée à des changements de la PA diastolique centrale et de la PA fin systolique centrale (R = 0,87). L'amélioration significative de la rigidité aortique est principalement le résultat de la réduction relative de la VOPc-f dans le sous-groupe de patients ayant une valeur basale de la VOPc-f supérieure à la valeur médiane de 13 m/s. Conclusion. La création de la FAV est associée à une amélioration passive de la rigidité aortique, en particulier chez les patients avec artères plus rigides. Cette amélioration de la rigidité artérielle pourrait être bénéfique pour le système cardiovasculaire.

Problématique : La maladie rénale chronique est un problème majeur de santé publique. Des méta-analyses et revues systématiques montrent que l'exposition à des contraintes psychosociales au travail est associée aux atteintes cardiométaboliques. Toutefois, l'effet de ces contraintes sur la santé rénale est peu documenté. Objectifs : L'objectif de cette étude était de déterminer l'association entre les contraintes psychosociales au travail, définies selon le modèle de déséquilibre effort-reconnaissance, et les biomarqueurs rénaux (débit de filtration glomérulaire (DFGe) et le rapport d'albuminurie-créatininurie (RAC)). Méthodes : Il s'agit d'une étude de cohorte prospective, initialement menée auprès de 9 188 cols blancs du Québec, au Canada, avec deux suivis un après 8 ans (T2 : 1999-2000) et l'autre après 24 ans (T3 : 2015-2018). Un sous-échantillon de 1383 participants (travailleurs et retraités) ont été sélectionnés pour l'évaluation des biomarqueurs rénaux lors du dernier suivi à 24 ans. Le déséquilibre effort-reconnaissance et le surinvestissement au travail ont été évalués à T2 à l'aide d'échelles validées. Le débit de filtration glomérulaire et le rapport d'albuminurie-créatininurie ont été mesurés pendant le dernier suivi (T3). La régression linéaire multiple a été utilisée. Les modèles ont été ajustés séquentiellement pour des facteurs socioéconomiques, des facteurs cardiovasculaires et de mode de vie et d'autres facteurs psychosociaux. Résultats : Dans le modèle entièrement ajusté, le surinvestissement au travail (supérieur à la médiane) est associé au DFGe [β=-1,9 ml/min ; IC95% : -3,2 ; -0,6] ; p=0,001. Aucune association n'a été observée entre le rapport d'albuminurie-créatininurie et l'exposition au déséquilibre effort-reconnaissance. Conclusion : Dans la présente étude, l'exposition passée au surinvestissement au travail est associée à un débit de filtration glomérulaire bas. À notre connaissance, c'est la première étude à examiner cette association. Les recherches futures sont nécessaires pour clarifier la contribution des contraintes psychosociales au travail au développement des atteintes rénales. / Background: Chronic Kidney Disease (CKD) is public health problem. Meta-analyses and systematic reviews show that exposure to psychosocial stressors at work is associated with cardiometabolic impairment. However, little is known about the effect of these stressors on kidney health. Aims: The aim of this study was to determine the association between psychosocial stressors at work, defined according to the effort-reward imbalance model, and renal biomarkers (glomerular filtration rate (eGFR) and albuminuria-creatininuria ratio (ACR)). Methods: This is a prospective cohort study, initially conducted among 9188 white-collar workers in Quebec City, Canada with two follow-ups, one after 8 years (T2: 1999-2000) and one after 24 years (T3: 2015-2018). A subsample of 1383 participants (workers and retirees) was selected for renal biomarkers assessment at the last follow-up. Effort-reward imbalance and over commitment at work were assessed at T2 using validated scales. Glomerular filtration rate and albuminuria-creatininuria ratio were measured during last follow-up (T3). Multiple linear regression was used. Models were sequentially adjusted for socioeconomic, cardiovascular and lifestyle factors, as well as other psychosocial stressors. Results: In the fully adjusted model, workers in the highest level (upper than median) of overcommitment had a lower eGFR [mean difference=-1.9 ml/min; IC95%: -3.2; -0.6]; p=0,001 when compared to those in the lowest level. No association was observed between albuminuria-creatininuria ratio and effort-reward imbalance exposure. Conclusion: In the present study, past exposure to overcommitment at work was associated with lower glomerular filtration rate. To our knowledge, this is the first study to examine this association. Future research is needed to clarify to role of psychosocial stressors at work on renal markers.

Background: Chronic Kidney Disease (CKD) is public health problem. Meta-analyses and systematic reviews show that exposure to psychosocial stressors at work is associated with cardiometabolic impairment. However, little is known about the effect of these stressors on kidney health. Aims: The aim of this study was to determine the association between psychosocial stressors at work, defined according to the effort-reward imbalance model, and renal biomarkers (glomerular filtration rate (eGFR) and albuminuria-creatininuria ratio (ACR)).Methods: This is a prospective cohort study, initially conducted among 9188 white-collarworkers in Quebec City, Canada with two follow-ups, one after 8 years (T2: 1999-2000) and one after 24 years (T3: 2015-2018). A subsample of 1383 participants (workers and retirees) was selected for renal biomarkers assessment at the last follow-up. Effort-reward imbalance and over commitment at work were assessed at T2 using validated scales. Glomerular filtration rate and albuminuria-creatininuria ratio were measured during last follow-up (T3).Multiple linear regression was used. Models were sequentially adjusted for socioeconomic,cardiovascular and lifestyle factors, as well as other psychosocial stressors. Results: In the fully adjusted model, workers in the highest level (upper than median) of overcommitment had a lower eGFR [mean difference=-1.9 ml/min; IC95%: -3.2; -0.6];p=0,001 when compared to those in the lowest level. No association was observed between albuminuria-creatininuria ratio and effort-reward imbalance exposure.Conclusion: In the present study, past exposure to overcommitment at work was associated with lower glomerular filtration rate. To our knowledge, this is the first study to examine this association. Future research is needed to clarify to role of psychosocial stressors at work on renal markers.

La transplantation rénale représente le traitement de choix de l’insuffisance rénale terminale parce qu’il offre une espérance de vie plus longue et une meilleure qualité de vie.<p>Néanmoins, l’accès à la transplantation est limité par la pénurie d’organes et dans certains cas, par la présence d’anticorps anti-HLA avant la greffe.<p>Bien que la présence d’anticorps anti-HLA spécifiques du donneur avant ou après la greffe ait été associée au rejet aigu et à la perte chronique d’allogreffe, un rejet humoral tant aigu que chronique peut survenir sans que ces anticorps soient détectables dans le sérum, suggérant que des réponses autologues ou allo-immunes contre des antigènes dits « mineurs » pourraient jouer un rôle dans le rejet et la perte de greffe.<p>MICA, en raison de son polymorphisme important, est considéré aujourd’hui comme un des systèmes antigéniques mineurs les plus robustes par sa capacité à induire des allo-anticorps. Cependant, un effet pathogène des anticorps anti-MICA sur le greffon rénal demeure à ce jour, non formellement établi.<p>Le but de la présente recherche a été d’étudier l’épidémiologie des anticorps anti-MICA à partir d’une large cohorte de volontaires sains et de patients atteints d’insuffisance rénale chronique terminale, de déterminer les facteurs de risque d’immunisation contre MICA, de spécifier la nature autologue ou allogénique de ces anticorps et d’évaluer au sein des patients ultérieurement transplantés, l’impact de ces anticorps sur le rejet et la survie de greffe. <p>La méthode utilisée pour l’identification des anticorps anti-MICA est la technique Luminex, consistant à faire réagir du sérum avec des billes de polystyrène tapissées par un seul antigène MICA recombinant, l’intensité de la liaison antigène-anticorps étant révélée par un fluorocytomètre suite à l’adjonction d’un second anticorps anti-IgG couplé à une substance fluorescente.<p>Nous avons identifié la grossesse, les transfusions sanguines, la greffe préalable et également l’urémie comme étant des facteurs de risque indépendants d’immunisation contre MICA. <p>Nous n’avons pas observé d’effet délétère des anticorps anti-MICA sur la survie à long terme du greffon rénal alors que les anticorps anti-MICA ont été plus fréquents chez les patients dits «à haut risque immunologique» et en particulier chez les patients immunisés contre le HLA.<p>Nos résultats suggèrent que plutôt d’être pathogènes, les anticorps anti-MICA pourraient être simplement des marqueurs de haut risque immunologique. Ceci remet donc en question l’utilité d’un monitoring des anticorps anti-MICA par la technologie Luminex.<p> <p><p>Renal transplantation represents the treatment of choice of stage V chronic kidney disease by offering a longer life expectancy and a better quality of life than dialysis. Nevertheless, the access to transplantation is limited by the shortage of organs and, in some cases, by the presence of HLA antibodies before transplantation. <p>While the presence of either preformed or post-transplant donor specific anti-HLA antibodies has been associated with acute rejection or chronic graft loss, acute or chronic antibody-mediated injury may also occur in the absence of detectable anti-HLA antibodies, suggesting that autologuous or allo-immune response to other relevant minor or non-HLA antigenic determinants might play a role in rejection and subsequent graft loss. Especially, MHC class I-related chain A (MICA), a highly polymorphic minor antigenic system, is now considered to be the most robust minor antigenic system capable of inducing allo-antibodies. However, the possible deleterious effect of MICA antibodies has not been formerly established yet.<p>The goal of the following work was to determine the risk factors for MICA sensitization, to specify the autologuous or allogeneic nature of MICA antibodies and to assess the impact of preformed and 1 yr post-transplant MICA antibodies on defined renal graft outcomes in large cohorts of patients. The method employed for the identification of MICA antibodies was a Luminex single antigen beads assay. We found that pregnancy, previous blood transfusion, previous graft as well as chronic kidney disease were independent risk factors for MICA sensitization.<p>Even if we had found a higher frequency of MICA antibodies in patients at higher immunological risk and especially, MICA antibodies had been closely associated with HLA sensitization, we showed a lack of a deleterious effect of MICA antibodies on long-term renal graft outcomes. <p>Our findings suggest that MICA antibodies are merely surrogate markers of high immunological risk and really question the monitoring of MICA antibodies by the presently available MICA single antigen flow beads assays. <p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Introduction et buts de la thèse<p>La survie du patient et du greffon se sont nettement améliorées depuis les débuts de la transplantation rénale. Les recommandations de pratiques cliniques basées sur l’évidence aident les cliniciens à améliorer la prise en charge standardisée des patients. Cependant, de nombreux programmes de recherche sont actuellement axés sur la découverte de biomarqueurs qui peuvent prédire les différents résultats chez les patients transplantés rénaux. Ces biomarqueurs sont nécessaires pour personnaliser la gestion et le traitement des patients.<p>Le but des travaux résumés dans cette thèse est d'évaluer l'impact potentiel de plusieurs facteurs biologiques acquis et génétiques spécifiques sur les résultats après la transplantation rénale, en particulier les facteurs de thrombophilie et les polymorphismes génétiques associés au diabète post-transplantation.<p>1. Facteurs de thrombophilie<p>Les patients en insuffisance rénale terminale présentent des anomalies complexes de la coagulation, dont les mécanismes sous-jacents ne sont pas connus à ce jour. La thrombose des vaisseaux du greffon et les événements thromboemboliques comme la thrombose veineuse profonde et / ou l’embolie pulmonaire sont des complications graves, mais relativement rares après transplantation rénale. Au cours de la dernière décennie, plusieurs études ont évalué l'impact des facteurs de thrombophilie sur les résultats après la transplantation rénale, tels que les événements thrombo-emboliques, y compris la thrombose de l’artère ou la veine du greffon, le rejet aigu, les événements cardiovasculaires ou la survie du greffon. Cependant, les limitations méthodologiques et l'hétérogénéité de ces études rendent les conclusions ou les recommandations difficiles. D’autre part, la prévalence exacte des facteurs de thrombophilie dans la population de patients en insuffisance rénale terminale et la correction éventuelle de ces facteurs après transplantation ne sont pas connues. Dans ce contexte, nous avons réalisé une étude prospective afin d’évaluer l’impact d’un panel de 11 facteurs de thrombophilie testés le jour de la transplantation et 1 mois plus tard, sur les événements thrombo-emboliques et le rejet aigu durant la première année de greffe [58]. Nous avons également évalué la prévalence de 7 facteurs de thrombophilie non-génétiques chez les patients en insuffisance rénale terminale et le taux de correction après la transplantation rénale dans une cohorte de 215 patients [59]. <p>2. Diabète post-transplantation<p>Le diabète post-transplantation est une complication métabolique grave et fréquente après la transplantation. Les patients transplantés rénaux souffrant d’un diabète post-transplantation ont un risque plus élevé d'événements cardiovasculaires majeurs, de décès et d’échec de greffe. Une étude prospective rapporte une incidence de 20,5% durant les six premiers mois de greffe rénale, en utilisant les critères stricts de l'ADA (American Diabetes Association). La plupart des facteurs de risque identifiés sont communs avec le diabète de type 2 dans la population générale: l'âge, les antécédents familiaux, l’ethnie (africaine et hispanique), l'indice de masse corporelle élevé, une sérologie hépatite C positive et la présence d’un syndrome métabolique. Certains traitements immunosuppresseurs sont des facteurs de risque de diabète post-transplantation spécifiques et modifiables. Les inhibiteurs de la calcineurine sont diabétogènes et il a été clairement montré que le tacrolimus est plus diabétogène que la cyclosporine. En se basant sur ces données, nous avons remplacé le tacrolimus par la cyclosporine chez une série de patients ayant développé un diabète post-transplantation sous tacrolimus. Nous avons évalué rétrospectivement l’efficacité et la sécurité de cette approche [60]. Nous avons également élaboré des recommandations pour la prise en charge du diabète post-transplantation sur base de notre expérience et des études publiées [62]. <p>La susceptibilité génétique du diabète post-transplantation a été étudiée par des approches «gènes candidats », mais les faibles effectifs et l'absence de réplication dans des cohortes indépendantes rendent les conclusions difficiles. Les études pan-génomiques de type « genome wide association study (GWAS) apportent un éclairage neuf sur les origines génétiques du diabète de type 2. Plus de 10 loci de susceptibilité ont été associés au diabète de type 2 dans la population générale, avec des odds ratio (OR) allant de 1.10 à 1.20, excepté un variant commun du gène TCF7L2 pour lequel le risque de la maladie augmente de 37% par allèle à risque. Nous avons utilisé une approche gène candidat en sélectionnant 11 variants génétiques associés au diabète de type 2 à travers ces GWAS et nous avons évalué leur association avec le risque de diabète post-transplantation durant les 6 premiers mois post-transplantation, dans une large cohorte de Caucasiens (N = 1076) [61].<p>Méthodologie générale<p>L’unité de transplantation rénale de l'Hôpital Erasme (Université Libre de Bruxelles) a créé une base de données clinique incluant les patients transplantés depuis 1964 dans l'institution et une biocollection (ADN et sérum) depuis 2001. En outre, depuis 2007, l'unité de transplantation rénale de l'Hôpital Erasme a développé une collaboration avec d'autres centres européens de transplantation rénale (CHU de Tours, CHU de Limoges, CHU de Brest, CHU de Saint-Étienne, CHRU de Lille, CHU de Poitiers et CHU de Bordeaux actuellement). Nous avons actuellement collecté les données cliniques et l’ADN de plus de 4000 receveurs d'allogreffe rénale.<p>Résultats<p>1. Facteurs de thrombophilie<p>Nous avons enrôlé prospectivement 320 greffes rénales consécutives correspondant à 317 patients greffés dans notre institution entre 2001 et 2006. Onze facteurs de thrombophilie ont étés dosés le jour de la transplantation. Dix patients ont étés exclus en raison de valeurs manquantes pour plus de 3 facteurs. Tous nos patients ont reçu de l’acide acétylsalicylique en prophylaxie, débuté juste avant la greffe. Le taux d'événements thromboemboliques et/ou de rejet aigu durant la première année post-transplantation (critère d’évaluation primaire composite) était de 16,7% chez les patients sans facteur de thrombophilie (N = 60) et de 17,2% chez ceux ayant au moins un facteur de thrombophilie (N = 250) (P=NS) le jour de la greffe. L'incidence du critère d’évaluation primaire était similaire chez les patients sans facteur de thrombophilie et ceux avec au moins deux (N = 135), ou au moins trois (n = 53) facteurs (16,3% et 15,1% respectivement, P=NS) et chez les patients avec au moins un facteur persistant 1 mois après la greffe (15,7%, P=NS). Aucun des facteurs de thrombophilie individuels présents le jour de la transplantation n’était associé au critère d’évaluation primaire. L'incidence des événements cardio-vasculaires à 1 an, la créatinine sérique à 1 an, la survie de greffe actuarielle à 4 ans n’étaient pas influencés par la présence d’au moins un facteur de thrombophilie le jour de la greffe (P= NS).<p>La prévalence des facteurs de thrombophilie était significativement plus élevée chez les patients dialysés que chez les patients non encore dialysés le jour de la greffe (74% vs 52,4%, P =0,03). La prévalence était similaire chez les patients hémodialysés et en dialyse péritonéale (P=NS). Un mois après la transplantation, la prévalence globale des facteurs de thrombophilie a chuté de 74,4% à 44,7% (P <0,001). La plupart des facteurs de thrombophilie avaient disparus après la transplantation. <p>2. Le diabète post-transplantation<p>Nous avons analysé rétrospectivement les paramètres du métabolisme glucidique chez 54 patients greffés rénaux traités par tacrolimus et développant un diabète post-transplantation. Trente-quatre patients ont été convertis à la cyclosporine alors que 20 patients ont poursuivi le tacrolimus (groupe contrôle). Après la conversion, le taux de rémission du diabète post-transplantation était de 42% (IC 95% :24-59%) 1 an après la conversion versus 0% dans le groupe contrôle (P=0,001). La conversion<p>était sûre en termes de fonction du greffon, de rejet aigu, de survie des patients et du greffon.<p>Dans notre étude multicentrique (Hôpital Erasme-Bruxelles, CHU de Tours, CHU de Limoges et CHRU de Lille), nous avons enrôlé 1477 patients greffés successivement. Parmi les 1229 patients éligibles pour l’étude, 1076 étaient Caucasiens (analyses primaires). Un total de 118 patients, soit 11% des Caucasiens ont développé un diabète post-transplantation durant les 6 premiers mois de greffe. En analyse multi-variée, le variant rs7903146 de TCF7L2 était indépendamment associé au diabète post-transplantation (OR = 1,60 pour chaque allèle T, P = 0,002). Les autres facteurs de risque indépendants étaient: l'âge du receveur, l’indice de masse corporelle au moment de la greffe, l'utilisation du tacrolimus et la survenue d'un épisode de rejet aigu traité par corticoïdes.<p>Conclusions<p>Les facteurs de thrombophilie sont très fréquents au stade terminal de l'insuffisance rénale et sont corrigés dans la grande majorité après la transplantation rénale. Cela suggère que la plupart des facteurs sont acquis et associés à l'urémie et / ou la dialyse. En outre, notre étude prospective n’a pas démontré d’impact des facteurs de thrombophilie détectés de manière systématique avant la transplantation sur les résultats après transplantation rénale, dans une population recevant un régime immunosuppresseur moderne et de l’acide acétylsalicylique en prophylaxie.<p>L’effet diabétogène du tacrolimus est réversible. Nos résultats suggèrent une amélioration significative du métabolisme glucidique après la conversion à la cyclosporine chez les patients transplantés rénaux atteints de diabète post-transplantation sous tacrolimus.<p>Le diabète post-transplantation et le diabète de type 2 partagent des facteurs de risque communs, dont un variant du gène TCF7L2. La place de ce type de biomarqueur dans la prédiction de la survenue du diabète post-transplantation et dans les stratégies de modification d’immunosuppression doit faire l’objet d’évaluations prospectives.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les acides aristolochiques (AA) présents dans les aristoloches sont impliqués dans le développement d’une insuffisance rénale progressive chez l’homme, appelée néphropathie aux plantes chinoises (CHN). Elle se caractérise par une atrophie tubulaire sévère et une fibrose interstitielle associée à une fréquence élevée de cancers urothéliaux. L’observation en clinique d’une protéinurie tubulaire a suggéré que le tubule proximal était la cible des AA.<p><p>\ / Doctorat en sciences biomédicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La néphropathie aux plantes chinoises (CHN) est une maladie rénale grave qui a été décrite pour la première fois en 1993 chez des patientes ayant suivi un régime amaigrissant à base d’extraits de plantes chinoises (Aristolochia fangchi) contenant des acides aristolochiques (AA). Cette néphropathie se caractérise par une atrophie tubulaire et une fibrose interstitielle aboutissant à l’urémie terminale et se complique fréquemment de cancers des voies urinaires. Au moment d’initier ce travail, il subsistait toujours un large débat quant au rôle étiologique réel des acides aristolochiques dans la genèse de cette maladie. En effet, les gélules à visée amaigrissante contenaient d’autres substances potentiellement néphrotoxiques. Mais surtout, il n’existait aucune preuve expérimentale que les AA pouvaient induire une fibrose rénale interstitielle.<p>Dans la première partie de ce travail, nous démontrons que l’injection par voie sous-cutanée d’AA à la dose de 10 mg/Kg/jour à des rats Wistar mâles en déplétion sodée entraîne l’apparition au 35ème jour d’une atrophie tubulaire, d’une fibrose interstitielle et d’une insuffisance rénale, reproduisant ainsi les anomalies caractéristiques de la CHN. Nous avons ensuite montré que la dexfenfluramine, substance anorexigène à action de type sérotoninergique prise concomitamment par les patientes atteintes de CHN, ne potentialise pas la toxicité rénale des AA. Enfin, la stimulation du système rénine angiotensine (SRA) par la déplétion sodée ou l’inhibition de celui-ci par un traitement pharmacologique ne modifie pas la fibrose interstitielle ni l’insuffisance rénale induite par les AA.<p>En conclusion, nous avons réussi à développer un modèle in vivo de fibrose rénale interstitielle induite par les AA. Dès lors nous avons apporté la preuve expérimentale de l’implication des AA dans le développement de la CHN. Ce modèle a permis de démontrer que les autres éléments potentiellement néphrotoxiques contenues dans la cure d’amaigrissement (dexfenfluramine, diurétique, laxatif) n’influençaient pas l’évolution de la fibrose interstitielle, ce qui confirme que la prise isolée d’AA suffit à expliquer le développement de la CHN. Cette confirmation à d’importantes implications en santé publique dans la mesure où des plantes contenant des acides aristolochiques font toujours partie des phytothérapies traditionnelles. De plus, il est apparu que, dans ce modèle, les mécanismes de la fibrose rénale interstitielle pouvaient être largement indépendants du SRA. Enfin, de par sa durée limitée et sa grande reproductibilité, ce modèle constitue un outil expérimental d’avenir pour l’étude des mécanismes physiopathologiques de la fibrose rénale interstitielle en général.<p> / Doctorat en sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished