Bien que la greffe de cornée est le type de transplantation connaissant le plus haut taux de succès, le rejet est la principale cause d'échec de greffe, surtout chez les cornée vascularisées. Comme l'aspect immunologique est primordial pour les greffes d'autres organes, nous analysons le volet sérologique, avec l'effet du crossmatch, et le volet tissulaire, avec l'effet des antigènes ABO, Lewis, HLA -A, -B et DR, chez une population de patients greffés au CHUL entre 1982 et 1995. Le suivi minimal est de 12 mois. Le crossmatch positif chez des patients présensibilisés par une greffe antérieure ou un rejet antérieur augmente le risque de rejet endothelial. Encore une fois, nous démontrons que ABO n'influence pas la survie de la greffe. Une incompatibilité Lewis ou HLA -A ou -B augmente le rejet chez les patients non-vascularisés.L'effet d'un mismatch HLA-DR n'a pas été démontré. / Québec Université Laval, Bibliothèque 2018

La molécule HLA-DR du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II (CMH-II) est fortement incorporée dans l'enveloppe virale du virus d'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). L'expression à la membrane cytoplasmique de cette même molécule est modulée à la baisse par la protéine virale Nef. D'autre part, Nef augmente l'expression de la chaîne invariante CD74, une autre protéine du CMH-II associée avec HLA-DR dans un complexe protéique immature. D'autres protéines accessoires virales, telles Vpu, interagissent avec le CMH-II. Vpu diminue l'expression de HLA-DR et interagit avec la portion intracellulaire de CD74. Cette étude a pour but de vérifier si les complexes immatures de CMH-II sont incorporés dans l'enveloppe virale du VIH-1. Elle veut aussi vérifier l'impact de la présence de Nef et de Vpu sur l'incorporation du CMH-II. La modulation à la baisse de HLA-DR et l'augmentation d'expression de CD74 induite par Nef ont été confirmées à la surface de lymphocytes T CD4+. La molécule CD74 représentant un complexe de CMH-II immature ne semble pas être incorporée dans l'enveloppe virale, peu importe la présence ou l'absence de Nef et de Vpu lors de l'infection. La présence de Nef ne semble pas influencer l'incorporation de HLA-DR qui demeure toujours fortement incorporée. Vpu semble important pour l'incorporation du HLA-DR, puisqu'un virus sans Vpu incorpore nettement moins de HLA-DR. Un mutant déficient en phosphorylation sur deux serines de Vpu, pour sa part, semble permettre une incorporation partielle de cette même molécule. Ces résultats semblent indiquer que HLA-DR est incorporée selon son stade de maturation et que Vpu est essentielle à l'incorporation de HLA-DR.

La greffe rénale est le meilleur traitement de l’insuffisance rénale terminale. Par contre, la perte prématurée du greffon est un problème majeur chez les greffés qui est due majoritairement au rejet. La classification de Banff reconnait 2 catégories de rejets : une réaction médiée par les anticorps (ABMR) et/ou une réaction cellulaire (TCMR). L’ABMR est caractérisé par le développement de novo d’anticorps contre le donneur (DSA) en circulation et des dommages histologiques, comme la glomérulopathie du transplant. De novo, les DSA anti-HLA-II sont plus fréquemment associés à la glomérulopathie du transplant que les anti-HLA-I et sont associés à un moins bon pronostic clinique. Toutefois, le mécanisme par lequel les anti-HLA-II sont plus dommageables demeure mal connu. Mon hypothèse est que les anticorps anti-HLA sont suffisants pour perturber l’hémostase de l’endothélium glomérulaire. Plus particulièrement, nous croyons que les anticorps anti-HLA-II, diminuent l’expression de la thrombomoduline (TBM), ce qui pourrait mener aux lésions endothéliales glomérulaires associées à la glomérulopathie du transplant. Pour évaluer cette hypothèse, j’ai utilisé un modèle in vitro d’endothélium glomérulaire humain et du sérum de patients transplantés rénaux. Nous avons observé que l’expression membranaire de la TBM augmentait de manière dosedépendante en présence d‘anti-HLA-I, mais pas anti-HLA-II. Toutefois, lors de la mesure intracellulaire nous avons observé une accumulation cytosolique en réponse à une stimulation par les anti-HLA-II. De plus, nous avons observé une association significative entre la présence de DSA circulants anti-HLA-II dans les patients transplantés rénaux et un faible taux de TBM sérique. Ces résultats indiquent que la liaison des anticorps anti-HLA-I et II produit des effets différents sur l’expression endothéliale de la TBM. Les anticorps anti-HLA-II pourraient être associés à un état prothrombotique qui pourrait expliquer l’occurrence plus élevée de lésions microangiopathiques dans l’allogreffe et la moins bonne condition observée chez les patients ayant ces anticorps. / Kidney transplant is the best treatment for end-stage renal disease. However, premature graft loss is an important problem in kidney allograft, mostly caused by rejection. Banff classification recognizes two allograft rejection categories: antibody-mediated rejection (ABMR) and/or cellular rejection (TCMR). ABMR is characterized by: development of circulating de novo antibodies against the donor (DSA) and histological damages like transplant glomerulopathy. De novo, anti-HLA-II antibodies are more frequently associated with transplant glomerulopathy than anti-HLA-I antibodies. However, the mechanistic of how anti-HLA-II antibodies are more damaging is still not fully understood. My hypothesis is that anti-HLA antibodies are sufficient to disrupt surface hemostasis (process which causes bleeding to stop) of glomerular endothelium. More importantly, we think that anti-HLA-II antibodies could decrease expression of thrombomodulin (TBM), which could lead to glomerular endothelial lesions associated with transplant glomerulopathy. To evaluate this hypothesis, I used an in vitro model of human glomerular microvascular endothelium and sera from transplant recipients. We observed that membrane TBM expression is up-regulated in a dose-dependent manner with anti- HLA-I, but not anti-HLA-II. However, when we measured intracellular TBM, we observed a cytosolic accumulation in response to anti-HLA-II stimulation. Furthermore, we observed a significant association between anti-HLA-II DSA in renal transplant recipients and low serum levels of TBM. These results show that anti-HLA I or II antibodies binding produce differential effects on TBM endothelial expression and on TBM serum levels in transplant recipients. Anti-HLA-II antibodies could be associated with prothrombotic state, which could explain the higher occurrence of microangiopathic lesions in the allograft and the poor outcomes observed in patients with these antibodies.

Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) infecte et se réplique dans les cellules du système immunitaire. À sa sortie de la cellule, le virus s’enveloppe d’une partie de la membrane cellulaire et acquiert alors certaines des protéines membranaires de la cellule hôte. C’est le cas de la protéine HLA-DR du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH-II) nécessaire à la présentation antigénique. Son incorporation par le virus augmente le potentiel infectieux et contribue à la persistance du virus. Vpu est une protéine du VIH-1 qui contribue au bourgeonnement viral. Une étude récente a montré que Vpu pourrait diminuer l’expression de HLA-DR mature à la surface des cellules infectées. Toutefois, il est aussi reconnu que Vpu module l’acquisition de HLA-DR mature par le VIH-1. Ces résultats pouvaient être expliqués par un contrôle de la localisation intracellulaire de HLA-DR et/ou des protéines structurales du VIH-1 par Vpu. En somme, Vpu pourrait favoriser les interactions spécifiques entre HLA-DR mature et le VIH-1 tout en diminuant l’expression générale de HLA-DR mature à la surface de la cellule. Nous avons souhaité confirmer ce double rôle de Vpu qui est important dans la pathogénèse du virus puisqu’il bénéficie ainsi des avantages de l’incorporation du HLA-DR mature tout en court-circuitant son rôle dans la réponse antigénique normale. Il est également admis que le virus bourgeonne à partir des microdomaines (radeaux lipidiques) de la cellule hôte. Ces régions de la membrane sont riches en cholestérol et constituent le lieu d’expression préférentiel des molécules de HLA-DR mature. Lors d’un traitement avec de la Simvastatin™, les radeaux lipidiques sont affectés car cette drogue inhibe la synthèse du cholestérol et de surcroit, diminue l’expression de HLA-DR mature à la surface cellulaire. L’usage de la Simvastatin™ nous a renseigné sur l’endroit où le virion pouvait interagir et éventuellement incorporer la molécule de l’hôte HLA-DR dans son enveloppe. Ce projet de recherche à permis de caractériser les interactions entre Vpu et HLA-DR et ainsi de mieux comprendre les mécanismes par lesquels Vpu module à la fois l’expression de HLA-DR à la surface des cellules infectées ainsi que son incorporation sur les virions. Les études conduites en microscopie confocale par co-marquage fluorescent de Vpu et HLA-DR ont conduit à la mise en évidence de l’existence d’une interaction entre Vpu et HLA-DR au sein de la cellule infectée. Les mesures de l’expression de HLA-DR à la surface de cellules infectées et de son incorporation à la surface des virions à l’aide des techniques de cytométrie en flux et d’immunocapture ont également permis de confirmer la modulation de l’expression de HLA-DR par Vpu. Enfin, le traitement des cellules infectées avec la Simvastatin™ nous a permis d’émettre l’hypothèse que l’acquisition de HLA-DR s’effectuait à une étape antérieure au bourgeonnement viral. Pour finir, nous avons tenté de corréler les différences observées dans la pathogénèse de certains sous-types viraux avec la variabilité de la séquence de Vpu entre ceux-ci, en lien avec une différence de localisation subcellulaire de Vpu. Les études conduites dans le cadre de mon projet de maîtrise ont contribués à une meilleure compréhension des mécanismes d’acquisition des molécules de l’hôte et de leur possible répercussion sur la pathogénèse du VIH-1 par différents sous-types viraux. Elles renseignent également de manière substantielle sur le rôle de Vpu, protéine dont le rôle est demeuré relativement méconnu dans la pathogénèse du VIH-1 ainsi que sur les mécanismes d’acquisition des molécules de l’hôte par le VIH-1. Les résultats présentés dans ce mémoire devraient susciter un regain d’intérêt pour cette protéine ainsi que pour les mécanismes d’incorporation des molécules de l’hôte par le VIH-1. / The type-1 human immunodeficiency virus (HIV-1) infects and replicates itself in the immune system cells. When it buds out, the virus covers itself with a part of the plasma membrane and then acquires some of the host membrane proteins. It is the case for the HLA-DR protein from the major histocompatibility complex class II (MHC-II) necessary for antigen presentation. Its viral incorporation increases the infectious potential and contributes to viral persistence. Vpu is an HIV-1 protein which contributes to the viral budding process. A recent study showed that Vpu could decrease the mature HLA-DR expression at the infected cell surface. Nevertheless, it is also known that Vpu modulates the mature HLA-DR acquisition by HIV-1. Those results could be explained by a control of the intracellular localization of HLA-DR and/or some HIV-1 structural protein by Vpu. In summary, Vpu could promote specific interactions between mature HLA-DR and HIV-1 while decreasing the general expression of mature HLA-DR at the cell surface. We wished to confirm the dual role of Vpu which is important in the viral pathogenesis by getting the mature HLA-DR incorporation advantages while short-circuiting its role in the normal antigen response. It is also accepted that the virus buds out from the infected cell lipid raft. These region are highly enriched with cholesterol and the preferential expression location of mature HLA-DR. With a Simvastatin™ treatment, the lipid raft are disrupt because this drug inhibit the synthesis of cholesterol, therefore down-modulating the mature HLA-DR expression at the cell surface. Using Simvastatin™ inform us on where the virus could possibly acquire the mature host molecule HLA-DR in its envelop. This research project allowed us to characterise the possible interactions between Vpu and HLA-DR that led to a better understanding of the mechanism by which Vpu modulates HLA-DR at the infected cell surface and its viral incorporation. The study conducted by confocal microscopy using multiple fluorescent tagging of Vpu and HLA-DR has led to the evidence of an interaction between Vpu and mature HLA-DR in an infected cell. The measurement of the cell surface expression of HLA-DR and its viral incorporation by flow cytometer and immunocapture techniques also allowed the confirmation of the Vpu modulation on HLA-DR expression. Finally, the Simvastatin™ treatment on infected cells allowed us to hypothesis that the mature HLA-DR acquisition was done at an earlier stage that the viral budding. To conclude, we also attempted to correlate the difference in the pathogenesis of some HIV-1 subtype with the sequence variability of Vpu between them: a link with a different subcellular localization of Vpu. The studies that have been performed in order to complete my master diploma have contributed to a better understanding of the acquisition mechanism of certain host molecules and their impact on different sub-types of HIV-1 pathogenesis. They also give substantial information on the roles of Vpu, a virus-encoded protein whose involvement in HIV-1 pathogenesis remains to be defined and on the acquisition mechanism of some host molecule by HIV-1. The results presented in this thesis will probably arouse an interest renewal for this protein and for the host molecule incorporation mechanism used by HIV-1.

Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) cause quotidiennement 14 000 nouvelles infections et 8 000 décès (1). Certes, les antirétroviraux actuels aident le système immunitaire des porteurs du VIH à contenir le virus. Néanmoins, ils sont inefficaces pour guérir l’infection vu l’intégration du génome viral dans celui de la personne infectée. Ainsi, la prévention de l’infection demeure, en ce moment, la meilleure arme dont nous disposions contre ce rétrovirus. La connaissance du cycle de réplication du VIH-1 constitue la pierre angulaire de la conception de médicaments et d’outils de prévention. C’est pourquoi nous en étudions des étapes encore peu définies comme le bourgeonnement, et plus particulièrement l’incorporation de molécules d’origine cellulaire dans l’enveloppe virale. Les résultats présentés dans cette thèse montrent que des isolats cliniques du VIH-1 acquièrent les molécules HLA-DR, ICAM-1, CD40, CD86 et CD40L des cellules qu’ils infectent dans des modèles de culture de cellules reflétant au mieux la réalité du corps humain, telles des cultures ex vivo de portions d’amygdales palatines. Par le fait même, nous sommes les premiers à mentionner la présence de CD40L dans l’enveloppe du VIH-1. Également, nos résultats relatifs à l’appropriation des protéines cellulaires HLA-DR et CD40L par ce virus prouvent que celle-ci découle d’un mécanisme indépendant des glycoprotéines de l’enveloppe virale. Nos résultats démontrent aussi que les lymphocytes B d’amygdales palatines sont activés suite à la sollicitation de leur récepteur CD40 par la molécule CD40L insérée dans l’enveloppe du VIH-1. Ainsi, la translocation de NF-κB au noyau de ces cellules est induite, de même que la sécrétion d’anticorps IgG et d’IL-6 et l’adhésion cellulaire homotypique. La molécule CD40L permet au virus de mieux se lier aux lymphocytes B qui le transmettent par ailleurs aux lymphocytes T CD4+. Enfin, caractériser davantage le mécanisme d’acquisition de molécules de l’hôte par le VIH-1 et son impact sur la pathogenèse associée au virus contribuera peut-être à identifier des molécules pouvant être ciblées par une nouvelle thérapie, voire une immunisation. / Ever since mankind faced human immunodeficiency virus (HIV), advances in research have been compromised by many difficulties, some of them being related to the complexity of the virus. Because HIV causes 14 000 new infections and 8 000 deaths daily (1), we must work intensely to fight this pathogen. Although antiretroviral drugs help the immune system of HIV-infected individuals to contain the virus, these drugs are ineffective to cure the infection, considering that the viral genome is integrated within the host genome. Thus, the best way to fight HIV infection at this point is to prevent it. The design of new therapies and prevention tools rely on our knowledge of the replication cycle of HIV. Therefore, we study steps of the viral cycle that are less defined, such as budding, and particularly the incorporation of molecules of cellular origin in the viral envelope. The results we present in this thesis show that host-derived HLA-DR, ICAM-1, CD40, CD86 and CD40L molecules are acquired by clinical isolates of HIV-1 produced in the most natural culture models, such as pieces of palatine tonsils cultured ex vivo. Moreover, we are the first to report the CD40L molecule as being part of HIV-1’s envelope. Also, our results indicate that incorporation of host HLA-DR and CD40L is independent of viral envelope glycoproteins. Furthermore, our results show that B lymphocytes from tonsils are activated following the binding of their CD40 receptor by the CD40L molecule inserted in the envelope of HIV-1. The translocation of NF-κB to the nucleus of cells is then induced, as for the secretion of IgG antibodies, production of IL-6 and homotypic cell-to-cell adhesion. The CD40L protein facilitates binding of virions to B lymphocytes which transfer them to T CD4+ lymphocytes. In the future, further investigation of the mechanism of HIV-1 host molecule incorporation and its impact on HIV-1 pathogenesis may help in the identification of new molecules being able to be targeted by a new therapy or immunization.

À l'heure actuelle, environ 40 millions de personnes vivent avec le VIH/SIDA et plus de 30 millions de décès ont été constatés depuis le début de cette épidémie, la plupart des victimes vivant dans les pays en développement. Depuis les premières manifestations du SIDA et la découverte du virus d'immunodéficience humaine, des progrès considérables ont été réalisés en ce qui concerne notre compréhension des interactions hôte/pathogène, du système immunitaire et des mesures préventives et sociales à adopter pour contrer la progression du VIH/SIDA. Cependant, malgré tous ces progrès, le nombre d'individus infectés par le virus d'immunodéficience humaine ne cesse de croître, ce qui suggère que les outils thérapeutiques actuels et les approches préventives et sociales déployées à ce jour ne sont pas suffisants. C'est donc dire que d'autres stratégies de traitement doivent être envisagées et développées pour freiner la dissémination du virus et permettre son éradication. À ce sujet, les thèmes de recherche concernant les interactions hôte/pathogène et le rôle de nombreux facteurs cellulaires dans le cycle réplicatif du VIH-1, pourraient mener à l'élaboration éventuelle de telles stratégies. Actuellement, plusieurs études démontrent que des molécules dérivées de la cellule hôte incorporées dans l'enveloppe virale peuvent modifier son cycle de vie en lui conférant les caractéristiques correspondant à leurs fonctions physiologiques normales. D'une façon générale, ces molécules permettent au virus d'échapper à la réponse immunitaire humorale, d'augmenter son attachement aux cellules cibles et d'amorcer des événements signalétiques dans les cellules avec lesquelles il entre en contact. Cette thèse décrit en première partie l'importance de deux de ces molécules, soient les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II (CMH-II) et la molécule de costimulation CD86. Les résultats obtenus à l'aide de plusieurs approches complémentaires démontrent que l'incorporation de ces molécules permet au VIH-1 de présenter un antigène nominal à une cellule lymphocytaire T CD4+ reconnaissant de façon spécifique le peptide logé dans la niche peptidique du CMH-II incorporée dans l'enveloppe virale. Cette présentation antigénique induit des signaux de transduction menant à la translocation nucléaire des facteurs transcriptionnels NF-KB et NFAT, permettant ainsi l'activation de la transcription du génome viral dans les lymphocytes T CD4+. La deuxième partie de cette thèse est consacrée aux myeloid related proteins (MRP). Ces molécules, qui ne sont pas incorporées dans l'enveloppe virale, sont impliquées dans la réponse inflammatoire et on les retrouve en quantité augmentée suite à l'infection par le VIH-1. Nos résultats indiquent que les MRP activent la réplication du VIH-1 dans les cellules lymphocytaires T CD4+ par l'intermédiaire du facteur transcriptionnel NF-KB. Globalement, les travaux présentés dans cette thèse permettent d'approfondir notre compréhension du rôle joué par ces facteurs cellulaires dans la réplication du VIH-1. / At the moment, more than 40 millions individuals Worldwide are affected by the human immunodeficiency virus (HIV) and since the beginning of this pandemic, more than 30 millions deaths have occurred. The important developments regarding HIV pathogenesis, therapeutic strategies, immune System, and preventive measures have not been sufficient to stop or even to slow down the dissemination of HIV/AIDS around the world. Today, research topics regarding the role of cellular factors and host/pathogens interactions on the virus life cycle could eventually lead to the development of efficient strategies to fight the spread of this epidemic. The studies presented in this thesis describe how three types of molecules modulate its replicative cycle. These molecules include the major histocompatibility complex class II molecules and the CD86 costimulatory molecule, both of which are embedded into human immunodeficiency virus envelope, and MRPs, which are proteins involved in inflammatory responses that are not embedded in viral envelope. Using different strategies, we observed that the incorporation of CD86 costimulatory molecule and of the major histocompatibility complex class II molecules enable HIV-1 to present nominal antigens to CD4+ T lymphocytes, activate them through NF-KB and NFAT transcriptional factors, thereby activating viral replication. We also observed that MRPs activate HIV-1 replication in CD4+ T cells via NF-KB transcriptional factor. The work presented here deepens our understanding of how cellular factors can modulatevirus replication.

La transplantation rénale représente le traitement de choix de l’insuffisance rénale terminale parce qu’il offre une espérance de vie plus longue et une meilleure qualité de vie.<p>Néanmoins, l’accès à la transplantation est limité par la pénurie d’organes et dans certains cas, par la présence d’anticorps anti-HLA avant la greffe.<p>Bien que la présence d’anticorps anti-HLA spécifiques du donneur avant ou après la greffe ait été associée au rejet aigu et à la perte chronique d’allogreffe, un rejet humoral tant aigu que chronique peut survenir sans que ces anticorps soient détectables dans le sérum, suggérant que des réponses autologues ou allo-immunes contre des antigènes dits « mineurs » pourraient jouer un rôle dans le rejet et la perte de greffe.<p>MICA, en raison de son polymorphisme important, est considéré aujourd’hui comme un des systèmes antigéniques mineurs les plus robustes par sa capacité à induire des allo-anticorps. Cependant, un effet pathogène des anticorps anti-MICA sur le greffon rénal demeure à ce jour, non formellement établi.<p>Le but de la présente recherche a été d’étudier l’épidémiologie des anticorps anti-MICA à partir d’une large cohorte de volontaires sains et de patients atteints d’insuffisance rénale chronique terminale, de déterminer les facteurs de risque d’immunisation contre MICA, de spécifier la nature autologue ou allogénique de ces anticorps et d’évaluer au sein des patients ultérieurement transplantés, l’impact de ces anticorps sur le rejet et la survie de greffe. <p>La méthode utilisée pour l’identification des anticorps anti-MICA est la technique Luminex, consistant à faire réagir du sérum avec des billes de polystyrène tapissées par un seul antigène MICA recombinant, l’intensité de la liaison antigène-anticorps étant révélée par un fluorocytomètre suite à l’adjonction d’un second anticorps anti-IgG couplé à une substance fluorescente.<p>Nous avons identifié la grossesse, les transfusions sanguines, la greffe préalable et également l’urémie comme étant des facteurs de risque indépendants d’immunisation contre MICA. <p>Nous n’avons pas observé d’effet délétère des anticorps anti-MICA sur la survie à long terme du greffon rénal alors que les anticorps anti-MICA ont été plus fréquents chez les patients dits «à haut risque immunologique» et en particulier chez les patients immunisés contre le HLA.<p>Nos résultats suggèrent que plutôt d’être pathogènes, les anticorps anti-MICA pourraient être simplement des marqueurs de haut risque immunologique. Ceci remet donc en question l’utilité d’un monitoring des anticorps anti-MICA par la technologie Luminex.<p> <p><p>Renal transplantation represents the treatment of choice of stage V chronic kidney disease by offering a longer life expectancy and a better quality of life than dialysis. Nevertheless, the access to transplantation is limited by the shortage of organs and, in some cases, by the presence of HLA antibodies before transplantation. <p>While the presence of either preformed or post-transplant donor specific anti-HLA antibodies has been associated with acute rejection or chronic graft loss, acute or chronic antibody-mediated injury may also occur in the absence of detectable anti-HLA antibodies, suggesting that autologuous or allo-immune response to other relevant minor or non-HLA antigenic determinants might play a role in rejection and subsequent graft loss. Especially, MHC class I-related chain A (MICA), a highly polymorphic minor antigenic system, is now considered to be the most robust minor antigenic system capable of inducing allo-antibodies. However, the possible deleterious effect of MICA antibodies has not been formerly established yet.<p>The goal of the following work was to determine the risk factors for MICA sensitization, to specify the autologuous or allogeneic nature of MICA antibodies and to assess the impact of preformed and 1 yr post-transplant MICA antibodies on defined renal graft outcomes in large cohorts of patients. The method employed for the identification of MICA antibodies was a Luminex single antigen beads assay. We found that pregnancy, previous blood transfusion, previous graft as well as chronic kidney disease were independent risk factors for MICA sensitization.<p>Even if we had found a higher frequency of MICA antibodies in patients at higher immunological risk and especially, MICA antibodies had been closely associated with HLA sensitization, we showed a lack of a deleterious effect of MICA antibodies on long-term renal graft outcomes. <p>Our findings suggest that MICA antibodies are merely surrogate markers of high immunological risk and really question the monitoring of MICA antibodies by the presently available MICA single antigen flow beads assays. <p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished