Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Determina la utilidad de la secuencia selectiva de rótula en RM para el diagnóstico de condromalacia rotuliana en comparación con la secuencia convencional. El estudio es de diseño cuantitativo, observacional, descriptivo, transversal y retrospectivo. Lugar de investigación: Clínica Internacional, sede docente. Se utiliza las historias clínicas e imágenes archivadas en el sistema PACS de los pacientes con diagnóstico presuntivo de condromalacia rotuliana durante el periodo de febrero 2014 - mayo del 2015. La muestra es dividida en dos grupos. El primer y segundo grupo, es 35 historias clínicas e imágenes de pacientes sometidos a la secuencia convencional y la secuencia selectiva en un protocolo de RM de rodilla, respectivamente. Usando el formato de recolección de datos se obtiene la información que luego es dirigida y procesada por el programa estadístico SPSS. Se utiliza la prueba no paramétrica de Mann Witney y el modelo lineal generalizado de Poisson. Los resultados demuestran que la secuencia selectiva presenta un número promedio de hallazgos significativamente mayor, comparado con la secuencia convencional. Concluye que la realización de la secuencia selectiva de rotula en pacientes con diagnostico presuntivo de condromalacia rotuliana permite una adecuada caracterización de las lesiones del cartílago articular y un mayor número de hallazgos radiológicos. / Tesis

Determina las características de la sustancia blanca por tractografía en el examen de resonancia magnética de encéfalo. Clínica Internacional, 2010-2014. Es un estudio de tipo observacional, de diseño descriptivo, retrospectivo y de corte transversal. Se utilizó 44 historias clínicas de pacientes con informe radiológico del examen de resonancia magnética de encéfalo más tractografía en el periodo comprendido entre enero del 2010 a junio del 2014, donde se evaluaron las características de la sustancia blanca. Se realizó frecuencias absolutas y relativas. Encuentra que se determinó que en las características de la sustancia blanca solo el 4.5% mostraba desviación en su direccionalidad. El 6.8% mostraba volumen disminuido. El 4.5% de los tractos analizados mostró fracción de anisotropía disminuida en la lado derecho, el 2.3% mostro fracción de anisotropía disminuida en el lado izquierdo. En las neoplasias, en el tracto cortico espinal se presentó desviación en el 20% de los tractos analizados. Para las neoplasias, en el fascículo uncinado se encontró una disminución del volumen en el 20% de los tractos analizados. Para las neoplasias, en el fascículo uncinado se encontró una disminución de la fracción de anisotropía en el 20% de los tractos analizados del lado derecho, así como también, en el fascículo arcuato. Concluye que la tractografía caracteriza a la sustancia blanca del encéfalo mostrando direccionalidad sin desviación, volumen normal y fracción de anisotropía normal. / Tesis

Magíster en Ciencias, Mención Física / El principal objetivo de esta tesis es sentar las bases protocolares para la utilización del método Espectroscopía de Resonancia Ultrasónica No Lineal (NRUS, por sus siglas en in- glés) en la caracterización de la densidad de dislocaciones de tres grupos de muestras de diferentes materiales (aluminio de pureza comercial, aluminio puro y cobre puro), cuyos ele- mentos fueron sometidos a diversos tratamientos termomecánicos en función de la distinción de sus respectivas densidades. Esta técnica entrega información acerca de un parámetro de no linealidad que se espera relacionado con la densidad de dislocaciones del medio en que se aplica. Para la validación de los resultados obtenidos, éstos se comparan con la información adquirida mediante la técnica de tiempo de vuelo o pulsos (TOF), que sirve para estimar la velocidad de propagación de ondas en medios elásticos, velocidad que se ha demostrado teórica y experimentalmente relacionada con la densidad de dislocaciones del medio por el que la onda viaja. Dicha técnica es implementada en esta investigación, y los resultados tanto de TOF como de NRUS son comparados con lo estudiado en investigaciones previas, las que utilizaron Espectroscopía de Resonancia Ultrasónica (RUS), Microscopía Electrónica de Transmisión (TEM) y Difracción de Rayos-X (XRD), como métodos para la caracteriza- ción de las muestras a estudiar. En el capítulo 1 se exponen los antecedentes, objetivos y principales características de los métodos utilizados en esta investigación. En el capítulo 2 se dan a conocer los fundamentos teóricos que dan base a este trabajo, como son una introducción al comportamiento de osciladores no lineales, a la teoría de elasticidad lineal y a un modelo fenomenológico de la relación tensión - deformación para el caso no lineal. Finalmente se incluye una breve introducción a la teoría de acústica no lineal. En el capítulo 3 se detallan los métodos experimentales y de análisis de datos tanto para pulsos como para NRUS, lo que constituye gran parte de este trabajo. Los resultados se dividen en dos capítulos, el capítulo 4 que expone lo obtenido mediante TOF, y el capítulo 5 donde se observa lo obtenido utilizando la metodología NRUS. En el caso de TOF se observó una tendencia a la disminución de la velocidad de propagación de onda en medios con mayor densidad de dislocaciones, recuperándose lo obtenido mediante RUS. Las medidas evidenciaron además la relación existente entre la frecuencia de excitación y la velocidad de propagación de onda. Mientras TOF excita con señales a una frecuencia 2.5 MHz, RUS lo hace en el rango de 10 a 100 kHz. Lo anterior se traduce en una disminución de hasta un 8% en la velocidad para las medidas TOF comparadas con RUS, lo que es consistente con la teoría planteada por Maurel, Lund, Pagneux y Barra. Por último, los resultados arrojados por este método fueron usados para estimar la diferencia de densidades de dislocaciones entre los elementos de los distintos grupos, obteniéndose aproximaciones acorde con lo medido utilizando XRD. Para NRUS, se termina de desarrollar el método experimental expuesto en el capítulo 3. Las medidas del coeficiente de no linealidad muestran tener relación con la densidad de dislocaciones XRD, obteniéndose que los menores valores del coeficiente tienen correspondencia con las mayores densidades de dislocaciones. Se observan diferencias que van de un 20 % a 180 % en el coeficiente de muestras de un mismo grupo que han recibido diferentes tratamientos, mientras que la utilización de RUS reveló en trabajos anteriores cambios en la velocidad de propagación de ondas transversales cercanos al 1 %. Por último en el Capítulo 6 se presentan las conclusiones, enfatizando los resultados más im- portantes y proponiendo ideas para la prolongación y complementación de esta investigación.

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más común en la población adulta y su prevalencia aumenta con la edad. La FA es un problema de salud pública importante porque deteriora la eficiencia cardiaca y disminuye la calidad de vida de los pacientes, aumentando su morbilidad y mortalidad. Actualmente no se dispone de terapias efectivas y seguras para su prevención o manejo. La FA postoperatoria (POAF) es una complicación frecuente después de una cirugía cardiaca electiva que ocurre entre el 20-60% de los pacientes. Los mecanismos precisos que llevan a su aparición y persistencia no han sido completamente dilucidados. Se ha sugerido que la inflamación y el estrés oxidativo podrían tener un papel importante en su generación, mantenimiento y perpetuación. Hay antecedentes que indican una relación entre la aparición de POAF en el segundo o tercer día del postoperatorio con un nivel máximo de proteína C reactiva ultrasensible (PCRus) en plasma. El estrés oxidativo también ha sido evaluado por detección de malondialdehído, 8-isoprostano y por actividad de enzimas antioxidantes. Estos marcadores están aumentados en POAF, pero aún no está dilucidado si pueden ser utilizados como predictores de POAF o para identificar pacientes con riesgo de FA. El presente estudio planteó como hipótesis que: marcadores sistémicos de inflamación y/o estrés oxidativo son un predictor del desarrollo de fibrilación auricular en pacientes sometidos a cirugía cardíaca electiva. Para responder esta hipótesis, se realizó un estudio prospectivo en el cual se reclutaron 121 pacientes en ritmo sinusal con indicación de cirugía de revascularización miocárdica del Hospital Clínico de la Universidad Católica. Una vez firmado el consentimiento informado, se les tomó muestras sanguíneas antes y después de la cirugía para medir marcadores de inflamación y estrés oxidativo. Los pacientes fueron monitoreados continuamente durante 72 horas posteriores a la cirugía con un sistema de telemetría para detectar en forma automática la aparición de arritmia. Se evaluó el nivel y/o actividad de parámetros de inflamación (PCRus, VCAM-1, recuento de blancos y de neutrófilos) y de estrés oxidativo (malondialdehído, 8-isoprostano, catalasa y glutatión peroxidasa), y se investigó si estos parámetros son un marcador predictivo del desarrollo de POAF y si correlacionan entre sí para el desarrollo de la misma. Nuestros resultados indicaron que un 24% de los pacientes experimentó POAF, que la edad resultó ser un predictor para dicho evento y que en todos los pacientes la cirugía provocó una respuesta inflamatoria, reflejada por el aumento de todos los parámetros medidos después de cirugía. Estos resultados son concordantes con lo descrito en la literatura. Los resultados además mostraron que los marcadores inflamatorios y de estrés oxidativo sistémicos no fueron significativamente diferentes al comparar los pacientes con o sin POAF en el estado previo a la cirugía, a excepción de VCAM-1 (indicador de inflamación y daño endotelial), parámetro que se encontró significativamente elevado previo a la cirugía en pacientes que desarrollaron POAF comparado con aquellos que no la desarrollaron. En conclusión, VCAM-1 resultó ser un predictor del desarrollo de POAF en pacientes sometidos a cirugía cardíaca electiva / Atrial fibrillation (FA) is the most common sustained arrhythmia in the adult population and its prevalence increases with the age. It is an important Public Health problem because it impairs cardiac efficiency and decreases the quality of life of patients, increasing their morbidity and mortality, as there are no safe and effective therapies for prevention o management. Postoperative FA (POAF) is a frequent complication after elective cardiac surgery that occurs in 20 to 60% of the patients. The precise mechanisms that lead to its appearance and persistence have not been fully elucidated. It has been suggested that inflammation and oxidative stress could play an important role in its generation, maintenance and perpetuation. There are records that indicate the relationship between the appearance de POAF in the second or third postoperative day with a maximum level de ultra-sensitive C - reactive protein (PCRus) in plasma. Oxidative stress has also been evaluated by detection of malondialdehyde, 8-isoprostane and activity of antioxidant enzymes. These markers are increased in postoperative FA, but are not yet dilucidated whether these markers can be used as predictors of POAF or used to identify patients with risk of FA. For this reason the present study hypothesized that: systemic markers of inflammation and/or oxidative stress are a predictor of the development of Atrial Fibrillation in patients undergoing elective cardiac surgery. To answer this hypothesis, was performed a prospective study which enrolled 121 patients in sinus rhythm with an indication of coronary artery bypass grafting at the Clinical Hospital of the Catholic University. Once signed informed consent, blood samples were taken before and after surgery to measure markers of inflammation and oxidative stress. Patients were monitored continuously for 72 hours after surgery with a telemetry system to automatically detect the occurrence of arrhythmia. Was evaluated the level and / or activity of markers of inflammation (PCRus, VCAM-1, white count and neutrophil) and oxidative stress (malondialdehyde, 8-isoprostane, catalase and glutathione peroxidase), and was evaluated whether these parameters are a predictive marker of development of POAF and if correlated with one another to develop it. Our results indicated that 24% of patients experienced POAF, that age was a predictor for the event and in all patients the operation caused an inflammatory response, reflected by the increase in all parameters measured after surgery, these results are consistent with those described in the literature. The results also showed that inflammatory markers and systemic oxidative stress were not significantly different between patients with or without POAF in the state before surgery, except for VCAM-1 (marker of inflammation and endothelial injury), parameter was significantly higher than before surgery in patients who developed POAF compared with those who did not develop POAF. In conclusion, VCAM-1 results to be a predictor of the development of POAF in patients undergoing elective cardiac surgery

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / El documento digital no refiere asesor / Compara el desempeño diagnóstico de la imagen por resonancia magnética con la artroscopía en patología meniscal de rodilla en el Hospital Nacional Dos de Mayo, durante el año 2010. Se realizó un estudio clínico retrospectivo y de diseño transversal en pacientes del Hospital Nacional 2 de Mayo en el 2011, entre Enero de 2010 y Diciembre 2010 se evaluaron 26 pacientes con lesión meniscal, ruptura del ligamento cruzado anterior. Se efectuó estudio de imagen por resonancia magnética y cirugía artroscópica de rodilla. Se calcularon la sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivos y negativos. Se estudiaron 26 pacientes con una edad media de 26.81 años. El estudio muestra a pacientes con sospecha de lesión meniscal y que fueron sometidos a exploración con resonancia magnética y artroscopia. La precisión de la exploración para resonancia magnética y artroscopia fue del ligamento cruzado anterior (96%), menisco interno grado III y IV (69% y 71%) y menisco externo grado III (69%). Los resultados mostraron efectividad del diagnóstico con resonancia magnética nuclear en 96 % de los casos para ligamento cruzado anterior,69% para menisco interno de III ,71% para menisco interno de IV grado además de 69 % para menisco externo de III grado. / Trabajo de investigación

Esta Tesis Doctoral comprende la caracterización del infarto de miocardio evaluado mediante el uso de la resonancia magnética. Se centra en la cuantificación de los principales índices que se pueden medir a partir de las imágenes de las distintas secuencias obtenidas mediante la resonancia magnética cardiaca. El uso de esta técnica se considera en la actualidad como el método de referencia ya que permite explorar la anatomía del corazón de forma no invasiva y valorarlo de forma cualitativa, semicuantitativa y cuantitativa. El infarto de miocardio es una de las enfermedades que más mortalidad producen en el mundo. El objetivo general de esta tesis fue evaluar cuantitativamente mediante la realización de un análisis precoz tras un infarto de miocardio cuáles de los índices nos permiten predecir una fracción de eyección preservada a los seis meses del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST. Los pacientes incluidos en este trabajo fueron evaluados previamente por un cardiólogo y se le realizó el protocolo de estudio de cardiopatía isquémica, cumpliendo con la Declaración Helsinki. Todos los pacientes se evaluaron de igual manera mediante un estudio de resonancia magnética cardiaca. En el sexto mes se repitió la resonancia magnética cardiaca siguiendo el mismo protocolo que en la exploración inicial. La cuantificación de las imágenes de resonancia magnética cardiaca se realizó en una estación de trabajo, utilizando el software específico QMASS MR 6.1.5. Se evaluaron los parámetros derivados de cada secuencia mediante definición manual de los bordes endocárdicos en todos los cortes. La localización de los segmentos se llevó a cabo aplicando el modelo de 17 segmentos. En conclusión el análisis cuantitativo de los diferentes índices nos permite saber con claridad cuáles de estos índices son útiles para predecir la función sistólica tardía después de un infarto de miocardio. / Chaustre Mendoza, LF. (2013). Caracterización del infarto de miocardio por RM.Cuantificación de parámetros morfológicos y funcionales [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/29754

This thesis presents a new application for in-cylinder pressure sensors in internal combustion engines. The new method takes profit of the high-frequency content of the in-cylinder pressure signal to determine the speed of sound evolution during the expansion stroke and combines this estimation with the low-frequency content of the pressure signal and a volume estimation to obtain a measurement of the trapped mass. The new method is based on the studies of the resonance phenomenon in pent-roof combustion chambers and proposes three calibration procedures to determine the resonant frequency evolution when bowl-in-piston geometries are considered. The Fourier transform has been modified in order to include harmonics with frequency variations, which allows a rapid identification of the resonant modes with no need of time-frequency analysis, e.g. STFT or WD. The main limitation of the method resides in the resonance excitation, which may be insufficient in low-load conditions, such as idle. An observer is presented to overcome that problem. The observer takes into account the dynamics of the sensors, the dynamics at the intake manifold, and combines current flow sensors with intermittent measurements, such as the trapped mass obtained by the resonance method, to provide the system with accurate and robust measurements of the trapped mass, the EGR, and the composition at the exhaust. The trapped mass obtained by the resonance method has been compared with auxiliary methods in various experimental facilities: in a SI engine, where no EGR exist, the differences founded were below 1%, in a conventional CI light-duty engine the average of the differences over 808 operating conditions accounted for a 2.64 %, in a research heavy-duty RCCI engine, with EGR, port fuel gasoline, and direct diesel injections, the average difference was 2.17 %, and in a research two-strokes single cylinder engine, where significant short-circuit and residual gases exist, the differences founded were 4.36 %. In all the studied cases the differences founded with the reference estimation can be attributed to the auxiliary method employed and its expected error. In order to demonstrate the potential of the resonance method four applications for control and diagnosis of internal combustion engines have been proposed: the estimation of residuals in engines with NVO, the prediction of knock in SI engines, the estimation of the exhaust gases temperature, and a NOx model for CI engines. In the four applications the method was compared with current methodologies and with additional sensors, demonstrating the improvement in accuracy and a cycle-to-cycle resolution. / Esta tesis presenta una nueva aplicación para los sensores de presión en cámara. El nuevo método utiliza el contenido de alta frecuencia de la señal de presión en cámara para estimar la evolución de la velocidad del sonido durante la expansión de los gases de escape y combina esta estimación con el contenido de baja frecuencia de la presión en cámara y el volumen instantáneo de la cámara para obtener una medida de la masa atrapada. El nuevo método está basado en los estudios de la resonancia en cámaras de combustión cilíndricas y propone tres procedimientos de calibración para estimar la evolución de la frecuencia de resonancia en cámaras de combustión con bowl. La transformada de Fourier ha sido modificada para considerar harmónicos con frecuencias que varían en el tiempo, lo que permite una rápida identificación de los modos de resonancia sin necesidad de utilizar un análisis en tiempo frecuencia, como por ejemplo STFT o WD. La principal limitación del método es la necesidad de excitación suficiente de la resonancia, que puede impedir su uso en condiciones de baja carga como el ralentí. Para solventar este problema se ha diseñado un observador. El observador incluye las dinámicas de los sensores, las dinámicas del colector de admisión, y combina los sensores actuales de flujo con medidas intermitentes (como la medida ofrecida por el nuevo método de la resonancia) para obtener medidas de la masa atrapada, del EGR y de la composición en el escape precisas y robustas. La medida de la masa atrapada obtenida por el método de la resonancia ha sido comparado con métodos auxiliares en diferentes instalaciones experimentales: en un motor SI, sin EGR, las diferencias con los sensores eran menores del 1%, en un motor convencional CI la media de las diferencias sobre 808 puntos de operación distintos ha sido de 2.64 %, en un motor de investigación con EGR, con inyección gasolina en el colector e inyección directa de diesel, las diferencias fueron de 2.17 %, y en un motor de investigación de dos tiempos, donde existían grandes cantidades de corto-circuito y gases residuales, las diferencias fueron de 4.36 %. En todos los casos estudiados las diferencias encontradas pueden ser atribuidas a los errores que caracterizan los métodos auxiliares utilizados para obtener la medida de referencia. Finalmente, para demostrar el potencial del método se han desarrollado cuatro aplicaciones para control y diagnóstico de motores de combustión interna alternativos: la estimación de gases residuales en motores con NVO, la predicción de knock en motores SI, la estimación de la temperatura de los gases de escape, y un modelo de NOx para motores CI. En las cuatro aplicaciones el método ha sido comparado con los sistemas de medidas actuales y con sensores adicionales, demostrando mejoras importantes en la precisión de la medida y una resolución de un solo ciclo. / Aquesta tesi presenta una nova aplicació per als sensors de pressió en cambra. El nou mètode utilitza el contingut d'alta freqüència del senyal de pressió en cambra per estimar l'evolució de la velocitat del so durant l'expansió dels gasos d'eixida i combina aquesta estimació amb el contingut de baixa freqüència de la pressió en cambra i el volum instantani de la cambra per obtenir una mesura de la massa atrapada. El nou mètode està desenvolupat dels estudis de la ressonància en cambres de combustió cilíndriques i proposa tres procediments de calibratge per estimar l'evolució de la freqüència de ressonància en cambres de combustió amb bowl. La transformada de Fourier ha sigut modificada per considerar harmònics amb freqüències que varien en el temps, el que permet una ràpida identificació dels modes de ressonància sense necessitat d'utilitzar una anàlisi en temps-freqüència, com per exemple la STFT o la WD. La principal limitació del mètode és la necessitat d'excitació suficient de la ressonància, que pot impedir el seu ús en condicions de baixa càrrega, com al ralentí. Per solucionar aquest problema s'ha desenvolupat un observador. L'observador inclou les dinàmiques dels sensors, les dinàmiques del col·lector d'admissió, i combina els sensors actuals de flux amb mesures intermitents (com l'obtinguda pel nou mètode de la ressonància) per obtenir mesures de la massa atrapada, del EGR i de la composició d'eixida precises i robustes. La mesura de la massa atrapada obtinguda pel mètode de la ressonància ha sigut comparada en mètodes auxiliars en diferents instal·lacions experimentals: a un motor SI, sense EGR, les diferencies amb els sensors estaven per davall de l'1 %, a un motor convencional CI la mitja de les diferències sobre 808 punts d'operació diferents ha sigut de 2.64 %, a un motor d'investigació, en EGR, en injecció gasolina en el col·lector i injecció directa de dièsel, les diferències van ser de 2.17 %, i a un motor d'investigació de dos temps, on existien grans quantitats de curtcircuit i residuals, les diferencies foren de 4.36 %. En tots els casos estudiats les diferències trobades poden ser atribuïdes als errors que caracteritzen els mètodes auxiliars utilitzats per obtenir la mesura de referència. Finalment, per demostrar el potencial del mètode s'han desenvolupat quatre aplicacions per al control i diagnòstic de motors de combustió interna alternatius: l'estimació de gasos residuals en motors amb NVO, la predicció de knock en motors SI, l'estimació de la temperatura dels gasos d'eixida, i un model de NOx per a motors CI. En les quatre aplicacions el mètode ha sigut comparat amb els sistemes de mesures actuals i amb sensors addicionals, demostrant millores importants en la precisió de la mesura i una resolució de solament un cicle. / Bares Moreno, P. (2017). In-cylinder pressure resonance analysis for trapped mass estimation in automotive engines [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/90423

[ES] El desarrollo de nuevas metodologías para la detección y tratamiento del cáncer pasa por la necesidad de minimizar los efectos secundarios de las terapias actuales. En este campo, la nanotecnología permite diseñar y fabricar vehículos de agentes terapéuticos y/o de diagnóstico que pueden dirigirse selectivamente al tejido patológico y responder a estímulos específicos que permiten ejercer un control estricto sobre la actividad biológica de estos sistemas. En este contexto, en la presente tesis doctoral se aborda el diseño, síntesis y validación biológica de sistemas basados en nanopartículas de redes organometálicas (nanoMOFs). El objetivo general es el estudio y evaluación del potencial de los nanoMOFs como componentes estructurales de vehículos destinados a aplicaciones biomédicas, concretamente a la difusión intracelular de fármacos y a la mejora de la resolución de imagen clínica. Dicho planteamiento da lugar a dos retos principales: Desarrollar sistemas estables basados en nanoMOFs de Fe3+ para la difusión intracelular de fármacos antitumorales. Desarrollar sistemas estables basados en nanoMOFs de Fe3+ y Gd3+ para la obtención de nuevos agentes de contraste para mejorar la imagen por resonancia magnética. Para implementar el primero de estos retos, se han preparado materiales para liberación controlada de camptotecina (CPT) basados en nanoMOFs funcionalizados con grupos amino, MIL-100(Fe) y MIL-101(Fe) nanoMOF a los cuales se une CPT mediante enlace covalente sobre los grupos amino, ya sea por amidación o por química click. Los derivados del MIL-101(Fe) cargados con CPT presentan una internalización celular mejorada debido a su potencial ¿ positivo y una fuerte respuesta al pH ácido, aumentando la descarga del fármaco de 2 a 4 veces a pH 5, lo que estimula la liberación intracelular por actividad endosomolítica. En general, estos nanoMOFs constituyen un vehículo apropiado para la difusión segura de CPT, con gran potencial para su uso in vivo. Respecto del segundo reto, se han desarrollado diversos agentes de contraste para imagen por resonancia magnética basados en un MOF análogo del azul de Prusia, Gd(H2O)4[Fe(CN)6], capaces de mejorar tanto la relajatividad longitudinal (T1), como la transversal (T2). Mediante reacción del Gd(H2O)4[Fe(CN)6] con silicato en medio alcalino se han obtenido nanopartículas monodispersas de óxido de Gd-Si conservando la morfología original, con valores de T1 y T2 in vitro superiores a las disoluciones comerciales de quelatos de Gd3+ y excelente estabilidad en fluidos fisiológicos. Asimismo, se ha obtenido un nuevo material híbrido por recubrimiento de las nanopartículas de Gd(H2O)4[Fe(CN)6] con una delgada capa de sílice, por hidrólisis y polimerización del silicato a pH neutro. Dicho material presenta valores de T1 un orden de magnitud superior a los sistemas basados en quelatos de Gd3+ y un contraste positivo mucho más fuerte en imágenes de resonancia in vitro e in vivo, debido al efecto sinérgico entre los centros magnéticos de Gd3+ y Fe3+ estrechamente conectados a través de enlaces tipo ciano en una estructura cristalina muy compacta. Además, estas nanopartículas presentan una composición muy homogénea y una relación atómica de Gd:Fe constante, proporcionando excelente reproducibilidad en la señal. / [CA] El desenvolupament de noves metodologies per a la detecció i tractament del càncer passa per la necessitat de minimitzar els efectes secundaris de les teràpies actuals. En aquest camp, la nanotecnologia permet dissenyar i fabricar vehicles d'agents terapèutics i/o de diagnòstic que poden dirigir-se selectivament al teixit patològic i respondre a estímuls específics que permeten exercir un control estricte sobre l'activitat biològica d'aquests sistemes. En aquest context, en la present tesi doctoral s'aborda el disseny, síntesi i validació biològica de sistemes basats en nanopartícules de xarxes organometàliques (nanoMOFs). L'objectiu general és l'estudi i avaluació del potencial dels nanoMOFs, com a components estructurals de vehicles destinats a aplicacions biomèdiques, concretament a la difusió intracel·lular de fàrmacs i a la millora de la resolució d'imatge clínica. Aquest plantejament dona lloc a dos reptes principals: Desenvolupar sistemes estables basats en nanoMOFs de Fe3+ per a la difusió intracel·lular de fàrmacs antitumorals. Desenvolupar sistemes estables basats en nanoMOFs de Fe3+ i Gd3+ per a l'obtenció de nous agents de contrast per a millorar la imatge per ressonància magnètica. Per a implementar el primer d'aquests reptes, s'han preparat sistemes d'alliberament controlat de camptotecina (CPT) basats en nanoMOFs funcionalitzats amb grups amino, MIL-100(Fe) i MIL-101(Fe) nanoMOF als quals s'uneix CPT mitjançant enllaç covalent sobre els grups amino, ja siga per amidació o per química click. Els derivats del MIL-101(Fe) carregats amb CPT presenten una internalització cel·lular millorada a causa del seu potencial ¿ positiu i una forta resposta al pH àcid, augmentant la descàrrega del fàrmac de 2 a 4 vegades a pH 5, la qual cosa estimula l'alliberament intracel·lular per activitat endosomolítica. En general, aquests nanoMOFs constitueixen un vehicle apropiat per a la difusió segura de CPT, amb gran potencial per al seu ús in vivo. Respecte del segon repte, s'han desenvolupat diversos agents de contrast per a ressonància magnètica basats en un MOF anàleg del blau de Prússia, Gd(H2O)4[Fe(CN)6], capaços de millorar tant la relaxativitat longitudinal (T1), com la transversal (T2). Mitjançant reacció del Gd(H2O)4[Fe(CN)6] amb silicat en pH alcalí s'ha obtingut nanopartícules monodisperses d'òxid de Gd-Si conservant la morfologia original, amb valors de T1 i T2 in vitro superiors a les dissolucions comercials de quelats de Gd3+ i excel·lent estabilitat en fluids fisiològics. Així mateix, s'ha obtingut un nou material híbrid per recobriment de nanopartícules de Gd(H2O)4[Fe(CN)6] amb una capa prima de sílice, per hidròlisi i polimerització del silicat a pH neutre. Aquest material presenta valors de T1 un ordre de magnitud superior als sistemes basats en Gd3+ i un contrast positiu molt més fort en imatges de ressonància in vitro e in vivo, a causa d'aquest efecte sinèrgic existent entre els centres magnètics de Gd3+ i Fe3+ estretament connectats a través d'enllaços tipus ciano en una estructura cristal·lina molt compacta. A més, aquestes nanopartícules presenten una composició molt homogènia i una relació atòmica de Gd:Fe constant, proporcionant total reproductibilitat en el senyal. / [EN] Developing new methodologies for cancer diagnosis and therapy involves the need to minimize current therapies secondary effects. In this field, nanotechnology brings out the opportunity to design and manufacture vehicles for therapeutic and/or diagnostic agents, which may be selectively targeted to the pathological tissue and respond under specific stimuli that allow to accurately control the systems biological activity. In this context, this doctoral thesis tackles the design, synthesis and biological validation of metalorganic nanoparticle-based systems (nanoMOFs). The general aim is the study and evaluation of nanoMOFs potential as structural components of vehicles for biomedical use, mostly to drug intracellular diffusion and clinical imaging improvement. This rationale leads to two main challenges: Developing stable systems based on Fe3+ nanoMOFs for intracellular diffusion of antitumor drugs. Developing stable systems based on Fe3+ and Gd3+ nanoMOFs to obtain novel contrast agents that can enhance magnetic resonance imaging. In order to address the first challenge, we have prepared camptothecin (CPT) controlled release materials based on amino group functionalized nanoMOFs, MIL-100(Fe) and MIL-101(Fe), where CPT is covalently bonded over amino groups by amidation or click chemistry. CPT-loaded MIL-101(Fe) derivatives have shown improved cell internalization due to their positive ¿ potential and a strong response to acid pH, increasing drug discharge over 2-4 fold at pH 5, which promotes intracellular release by endosomolytic activity. Overall, these nanoMOFs provide an appropriate vehicle for safe CPT diffusion, with good potential at in vivo use. With regards to our second challenge, we have developed different contrast agents for magnetic resonance imaging based on a Prussian Blue analogue, Gd(H2O)4[Fe(CN)6], that is able to increase both longitudinal (T1) and transversal relaxivity (T2). By reaction of Gd(H2O)4[Fe(CN)6] with silicate in alkaline medium we have obtained Gd-Si oxide monodispersed nanoparticles keeping the pristine morphology, with T1 y T2 in vitro values higher that Gd3+ chelate commercial solutions. Moreover, we have obtained a novel hybrid material by Gd(H2O)4[Fe(CN)6] nanoparticle covering with a thin silica layer, by silicate hydrolysis and polymerization at neutral pH. Such material presented T1 values one order higher that Gd3+ chelate based systems and a positive contrast much stronger in magnetic resonance images in vitro and in vivo, due to the synergetic effect between Fe3+ and Gd3+ magnetic centers closely connected through cyano-bridge bonds in an extremely dense structure. Furthermore, these nanoparticles present a very homogeneous composition and a constant Gd:Fe atomic ratio, providing excellent signal reproducibility. / En primer lugar, me gustaría dar las gracias a mi director de tesis, quien confió en mí para el desarrollo del proyecto que se plasma en estas páginas y a la fundación La Caixa, por el soporte económico que he recibido en esta etapa académica. / Cabrera García, A. (2019). DESARROLLO DE NUEVOS MATERIALES NANOESTRUCTURADOS BASADOS EN REDES ORGANOMETÁLICAS CON APLICACIONES BIOMÉDICAS [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/118799

The Reinforcement Sensitivity Theory proposed three neuropsychological systems which mediate individual differences in emotion, motivation and learning: Behavioral Activation System, Behavioral Inhibition System and Fight/Flight System, which involve reward, punishment and threat sensitivity systems, respectively. The systems´ sensitivity mediates individual differences on the personality traits Impulsivity and Anxiety. One of the most widely used scales to detect and measure individual differences in these systems is the Sensitivity to Punishment and Sensitivity to Reward Questionnaire. This thesis includes five studies with which we evaluate variance in the structural and functional brain according to the individual differences in Gray´s proposed systems´ sensitivity. Thus, the first two studies analyzed the relation between gray matter volume and the individual differences in the Sensitivity to Reward and Punishment subscales included in the aforementioned questionnaire. Sensitivity to Reward was inversely associated with gray matter volume in the dorsal striatum. Conversely, Sensitivity to Punishment was directly related to gray matter volume in the left amygdale and hippocampus. Furthermore, three functional studies analyzed brain activation associated with individual differences on Sensitivity to Reward scale. The first study showed that brain activity during appetitive emotional picture processing was associated with Sensitivity to Reward in the mesial prefrontal cortex and the adjacent rostral cingulate, while brain activation in the hippocampus/parahippocampus during aversive emotional picture processing was inversely related to Sensitivity to Reward. The second study revealed that Sensitivity to Reward was directly related to the mesial prefrontal cortex and dorsal striatum, and inversely related to the right inferior prefrontal gyrus during the inhibitory control in approach-avoidance conflicts. The third study demonstrated that Sensitivity to Reward during cognitive and emotional interference tasks was related to brain activation in the rostral anterior cingulate during cognitive and emotional Stroop tasks. However, dorsolateral prefrontal cortex activation was directly related to Sensitivity to Reward during cognitive interference, and amygdale activation was inversely related to this variable during emotional interference. Briefly, individual differences in brain structure and function may be associated with system-related personality traits according to the Reinforcement Sensitivity Theory.

El volumen intracraneal lo integran el volumen de líquido cefalorraquídeo (LCR), el de la sangre y el del parénquima cerebral. La entrada de sangre al cráneo en la sístole incrementa el volumen intracraneal. Según la ley de Monroe-Kellie debe ocurrir una descompensación en los volúmenes restantes para mantener constante el volumen total. Los desequilibrios que se producen en este proceso de la homeostasis cerebral se han asociado tanto a enfermedades neurodegenerativas como a cerebrovasculares. Por tanto, es necesario contar con metodologías adecuadas para analizar la dinámica de los fluidos intracraneales (LCR y sangre). Las secuencias dinámicas de resonancia magnética en contraste de fase (RM-CF) con sincronismo cardíaco permiten cuantificar el flujo de LCR y de sangre durante un ciclo cardíaco. La medición de flujo mediante secuencias de RM-CF es precisa y reproducible siempre que se use un protocolo de adquisición adecuado. La reproducibilidad y exactitud de las medidas dependen también del uso de técnicas adecuadas de posproceso que permitan segmentar las regiones de interés (ROI) independientemente del operador y admitan corregir los errores de fondo introducidos por la supresión imperfecta de las corrientes inducidas y la contribución a la señal de los pequeños movimientos que presenta el mesencéfalo por la transmisión del pulso vascular así como el submuestreo (aliasing), reflejado como un cambio abrupto y opuesto del sentido original del flujo. Estas técnicas de análisis deben también tener en cuenta los errores relacionados con el efecto de volumen parcial (EVP), causado por la presencia de tejido estacionario y de flujo en el interior de los vóxeles de la periferia de la región a estudiar El objetivo principal de esta tesis es desarrollar una metodología reproducible para evaluar cuantitativamente la dinámica de los fluidos intracraneales dentro de espacios de LCR (acueducto de Silvio, cisterna prepontina y espacio perimedular C2C3) y principales va / Flórez Ordóñez, YN. (2009). Intracranial fluids dynamics: a quantitative evaluation by means of phase-contrast magnetic resonance imaging [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/6029