En esta tesis se estudian los efectos farmacológicos de derivados lipídicos frente el glioma y el Alzheimer. Los beneficios de este tipo de fármacos, basados en la terapia lipídica de membrana, están asociados con la modulación de la composición y las propiedades fisicoquímicas de membrana. En concreto, el ácido 2-hidroxioleico (2OHOA) es un potente fármaco antitumoral que fue diseñado para regular la composición y la estructura de la membrana lipídica así como la función de importantes proteínas de membrana. Por otro lado, el ácido 2-hidroxiaraquidónico (2OHARA), el ácido 2-hidroxieicosapentaenóico (2OHEPA), y el ácido 2-hidroxidocosahexanóico (2OHDHA) son derivados lipídicos hidroxilados que fueron diseñados en nuestro grupo de investigación para el tratamiento del Alzheimer. Este trabajo se ha basado en el estudio del funcionamiento de estos derivados de ácidos grasos hidroxilados en la modulación de las vías de señalización de la UPR (respuesta a las proteínas mal plegadas) y de la autofagia en células de glioma y células neuronales. / In this thesis, the pharmacological effects of lipid derivatives against glioma and Alzheimer's Disease are studied. The benefits of this type of drugs, which are based on the lipid membrane therapy, are associated with the modulation of the composition and physicochemical properties of membranes. 2-Hydroxyoleic acid (2OHOA) is a potent antitumor drug designed to regulate membrane lipid composition and structure and the function of important membrane proteins. In addition, 2- hydroxyarachidonic acid (2OHARA; LP204A1), 2-hydroxyeicosapentaenoic acid (2OHEPA; LP205A1), and 2-hydroxydocosahexanoic acid (2OHDHA; LP226A1) are new hydroxy derivated lipids designed in our group for the treatment of Alzheimer’s Disease. The main goal of this work was to study how these synthetic hydroxy derivates modulate the unfolded protein response and the autophagy pathways in glioma cells and neuron-like cells for Alzheimer’s Disease.

We have identified a novel Cyclin, called Cyclin O, which is able to bind and activate Cdk2 in response to intrinsic apoptotic stimuli. We have focused on the study of Cyclin Oα and Cyclin Oβ, alternatively spliced products of the gene. Upon treatment with different stress stimuli, transfected Cyclin Oα accumulates in dense aggregations in the cytoplasm compatible with being Stress Granules (SGs). Furthermore, we have seen that Cyclin Oβ and a point mutant of the N-terminal part of the protein constitutively localize to the SGs. Although both alpha and beta isoforms are proapoptotic, only Cyclin Oα can bind and activate Cdk2. On the other hand, we have demonstrated that Cyclin O is upregulated by Endoplasmic Reticulum (ER) stress and is necessary for ER stress-induced apoptosis. Cyclin O activates specifically the PERK pathway and interacts with the PERK inhibitor protein p58IPK. Moreover, Cyclin O participates in the activation of other eIF2α kinases. We have also observed that a pool of Cyclin O is located in active mitochondria, suggesting a function of the protein linked to oxidative metabolism.Hemos identificado una nueva Ciclina, llamada Ciclina O, que es capaz de unirse y activar Cdk2 en respuesta a estímulos apoptóticos intrínsecos. Nos hemos centrado en el estudio de la Ciclina Oα y la Ciclina Oβ, productos de splicing alternativo del gen. En respuesta a diferentes tipos de estrés, la Ciclina Oα se acumula en agregaciones citoplásmicas densas que podrían corresponder a Gránulos de Estrés (SGs). Además, hemos visto que la Ciclina Oβ y un mutante puntual de la parte N-terminal de la proteína se localizan constitutivamente en los SGs. Aunque las dos isoformas alfa y beta son proapoptóticas, solo la Ciclina Oα es capaz de unirse y activar Cdk2. Por otro lado, hemos demostrado que los niveles de Ciclina O se incrementan en respuesta al estrés de Retículo Endoplásmico (RE) y que esta proteína es necesaria para la inducción de apoptosis dependiente de estrés de RE. La Ciclina O activa específicamente la vía de PERK e interacciona con la proteína inhibidora de PERK p58IPK. Además, la Ciclina O participa en la activación de otras quinasas de eIF2α. La Ciclina O se localiza en mitocondrias activas, lo que sugiere una función de la proteína ligada al metabolismo oxidativo.