Einige psychiatrische Erkrankungen gehen mit einer Veränderung der Riechfunktion einher. In aktuellen Tiermodellen wurde durch Stimulation der Raphe Kerne, die unter anderem zum Bulbus Olfaktorius projizieren, das serotonerge System als Einflussfaktor der Riechfunktion erkannt. Unsere Hypothese geht davon aus, dass das serotonerge System die Riechleistung beeinflussen könnte. Um diese Hypothese zu überprüfen, wurden drei Gene des serotonergen Systems und deren psychiatrisch relevante Genpolymorphismen ausgewählt und untersucht: TPH2 (Tryptophanhydroxylase 2, rs4570625), 5-HTTLPR (Serotonintransporter-Längenpolymorphismus) und 5-HT2C (Serotonintransporter, rs3813929). Insgesamt wurden 173 gesunde Kinder eingeschlossen und auf deren Riechleistung (Riechschwelle und Diskrimination) hin mittels des Sniffin’Sticks Tests untersucht. Träger des T-Allels des TPH2-Polymorphismus sowie Träger des s-Allels, des 5-HTTLPR wiesen eine signifikant bessere Diskrimination von Gerüchen auf. Der Effekt des 5-HTTLPR ließ sich auf die Mädchen in der Stichprobe zurückführen. Der Genpolymorphismus des 5-HT2C Rezeptors wirkte sich nicht signifikant auf die Riechleistung aus. In Bezug auf die Riechsensitivität zeigten sich keine signifikanten Modulationen durch die untersuchten Genvarianten. Gene des serotonergen Systems üben bei gesunden Kindern einen modulierenden Einfluss auf die Riechfunktion aus, insbesondere auf die Riechdiskrimination. Von besonderer Bedeutung scheinen in diesem Zusammenhang der Serotonintransporter 5-HTTLPR und das Syntheseenzym TPH2 zu sein. / Some psychiatric disorders are associated with a modulation of the olfactory system. By stimulating the raphe nuclei, which among other target regions project to the olfactory bulb, the serotonergic system was recognized as an influencing factor of the olfactory function in current animal models. Our hypothesis assumes that the serotonergic system influences the olfactory performance. To test this hypothesis, three genes of the serotoninergic system and their psychollogical relevant gene polymorphisms were selected and investigated: TPH2 (tryptophan hydroxylase 2, rs4570625), 5-HTT LPR (serotonin transporter length polymorphism) and 5-HT2C (serotonin transporter, rs3813929). A total of 173 healthy children were included and examined for their olfactory performance (olfactory threshold and discrimination) using the Sniffin'Sticks test. Carriers of the T-allele of the TPH2 polymorphism as well as carriers of the s-allele of the 5-HTTLPR, exhibited significantly better odor discrimination. The effect of 5-HTTLPR polymorphism was mediated by the girls in the sample. The gene polymorphism of the 5-HT2C receptor did not significantly affect the olfactory function. In terms of odor sensitivity, no significant modulations were mediated by the examined gene variants. Genes of the serotonergic system exert a modulating influence on the olfactory function in healthy children, especially on olfactory discrimination. Of particular importance in this context are the serotonin transporter 5-HTT LPR and the synthesis enzyme TPH2.

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Hintergrund: Aufgrund der engen funktionellen Beziehung zwischen den emotionsverarbeitenden und den geruchsverarbeitenden Hirnarealen gehen depressive Störungen oft mit einer veränderten Geruchswahrnehmung einher. Trotz bisher eher kontroversen Forschungsergebnissen in diesem Bereich zeigen sich insgesamt vorwiegend Hinweise für das Vorliegen einer reduzierten Riechfunktion (Hyposmie) bei depressiven Patienten*. Die bisherige Forschung konzentrierte sich jedoch hauptsächlich auf stationär-psychiatrische Patienten, wobei mögliche Einflussvariablen eher selten Berücksichtigung fanden. In der vorliegenden Forschungsarbeit werden daher der Einfluss von Schweregrad, Verlauf und Dauer der Depression auf das Riechvermögen untersucht. Des Weiteren zeigen Studien im Bereich der Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, dass ein vermindertes Riechvermögen durch ein regelmäßiges Riechtraining über mehrere Monate verbessert werden kann. Ein solches Training scheint auch das subjektive Wohlbefinden zu verbessern. Vor diesem Hintergrund wurde anhand der vorliegenden klinischen Stichprobe untersucht, ob ein Riechtraining eine nützliche ergänzende Intervention zur Behandlung von Depressionen sein kann. Fragestellung: Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass ein höherer Schweregrad der Depression, rezidivierende Episoden und eine längere Dauer der Depression mit einem reduzierten Riechvermögen assoziiert sind. Darüber hinaus sollte anhand der vorliegenden klinischen Stichprobe untersucht werden, ob Riechtraining einen positiven Effekt auf depressive Symptome im Sinne einer Symptomreduktion ausübt. In Übereinstimmung mit früheren Forschungsergebnissen auf diesem Gebiet wurde außerdem angenommen, dass das Riechtraining darüber hinaus die Riechfunktion und als 'Nebeneffekt' auch die kognitive Funktionsfähigkeit verbessert. Material und Methoden: Es wurden 102 Patienten (davon 65 Frauen; Durchschnittsalter 38 Jahre) rekrutiert, die sich mit depressiven Störungen in der psychosomatischen Ambulanz der Uniklinik Dresden vorstellten. Sie wurden einer detaillierten medizinischen Anamnese, Testungen der Geruchsschwelle und Geruchsidentifikation sowie Tests zur kognitiven Funktionsfähigkeit unterzogen. Im ersten Teil meines Forschungsprojekts wurden die Teilnehmer nach Schweregrad, Verlauf und Dauer der Depression eingruppiert. Für den Interventionsteil der vorliegenden Forschungsarbeit wurden dieselben Patienten nach dem Zufallsprinzip einer der beiden folgenden Bedingungen zugeordnet: Geruchstraining zweimal täglich über 16 Wochen oder unspezifisches kognitives Training mit Sudoku-Aufgaben im gleichen Zeitintervall. Die Einhaltung des Trainings wurde kontinuierlich durch Telefonanrufe sowie regelmäßiges Führen eines Trainingstagebuches überprüft. Vor und nach dem Training wurden die Riechfunktion (Schwellenwert und Identifikation) und die Ausprägung der depressiven Symptomatik (anhand des BDI) gemessen. Ergebnisse: Während die Schwere der depressiven Symptome die Riechfunktion nicht beeinträchtigte, war dies für den Verlauf und die Dauer der Depression der Fall. Wiederkehrende depressive Störungen standen mit einer reduzierten Geruchsidentifikation im Zusammenhang, jedoch nicht mit Veränderungen der Geruchsschwelle. Die Dauer der Erkrankung hingegen war negativ mit der Geruchsschwelle assoziiert, jedoch nicht mit der Geruchsidentifikation. Dieser Effekt wurde einerseits teilweise durch selbstberichtete häufige Erkältungen moderiert, welche bei depressiven Patienten mit einer längeren Erkrankungsdauer (>12 Monate) häufiger auftraten, sowie andererseits durch eine bei rezidivierend Depressiven häufiger reduzierten verbalen Flexibilität. Bei der Trainingsintervention absolvierte etwa die Hälfte der Patienten (48%) das Training, während 52% das Training vorher abbrachen. Diese Abbruchquote war gleichmäßig auf die beiden Trainingsbedingungen verteilt. Bei den Patienten, die das Training absolvierten (n = 49; Experimentalgruppe: n = 25, Kontrollgruppe: n = 24), nahm die Schwere der Depression im Laufe der Zeit deutlich ab. Dieser Effekt wurde in beiden Gruppen beobachtet. Das Fehlen eines Interaktionseffekts zeigte keine selektive Wirkung des Riechtrainings auf die Symptomreduktion einer Depression. Aufgrund eines relativ hohen SDI-Ausgangswertes in der Riechfunktion verbesserte sich das Riechvermögen im Laufe des Trainings nicht. Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse stützen diejenigen der bisherigen Forschungsbefunde, welche postulieren, dass Depressionen nicht einheitlich mit Riechstörungen zusammenhängen. Zusätzlich konnte ein Zusammenhang zwischen Riechvermögen, sowie der Dauer und dem Verlauf der Depression aufgezeigt werden. Die Ergebnisse generieren zudem die Hypothese, dass eine reduzierte Geruchsidentifikation durch kognitive Beeinträchtigungen bei wiederkehrenden Depressionen verursacht wird. Darüber hinaus kann der Zusammenhang zwischen Riechschwelle und Depression vermutlich teilweise durch eine kumulative Schädigung des olfaktorischen Epithels nach häufigen Atemwegserkrankungen erklärt werden. Als Implikationen für die Praxis wird anhand der vorliegenden Forschungsergebnisse abgeleitet, dass Patienten mit diagnostizierter Depression von einer frühzeitigen Behandlung im Hinblick auf die Symptomreduktion und die Verbesserung der Lebensqualität, sowie der Prävention potenzieller Begleitsymptome und frühen Intervention zur Vermeidung drohender Riechstörungen profitieren könnten. Ärzte sollten den Zusammenhang zwischen reduzierter Geruchswahrnehmung, rezidivierenden depressiven Episoden und der Dauer der Depression bei der Behandlung depressiver Patienten berücksichtigen. Die Interpretation wird jedoch durch das Querschnittsforschungsdesign, das keine kausale Interpretation zulässt, und durch mögliche Verzerrungen in der Auswertung der Krankengeschichte, die auf den subjektiven Berichten der Patienten basiert, begrenzt. In Anbetracht der relativ geringen Compliance und der mangelnden Wirksamkeit kann zum aktuellen Zeitpunkt auf der Basis der vorliegenden Forschungsergebnisse das Riechtraining nicht als nützliche Behandlungsoption für depressive ambulante Patienten empfohlen werden. Ein selektiver positiver Effekt im Sinne einer Reduktion depressiver Symptome in der Riechtrainingsgruppe war insofern nicht zu erwarten, da sich auch die Riechfunktion in der vorliegenden Stichprobe von depressiven ambulanten Patienten im Verlauf des Riechtrainings nicht verbesserte. Eine weitere mögliche Erklärung für das Ausbleiben selektiver Trainingseffekte ist die verminderte Motivation bei Patienten mit Depression, welche das Trainingsoutcome verzerrt haben könnte. Dies spiegelt sich in der hohen Dropout-Quote in der vorliegenden Stichprobe wider. Bei den übrigen Teilnehmern zeigte die Analyse der Tagebücher jedoch eine gute Trainingscompliance. Alternativ kann vermutet werden, dass der Schweregrad der Depression bei den Patienten in unserer Stichprobe nicht ausgeprägt genug war, um einen Effekt des Riechtrainings zu zeigen, der über eine Spontanremission hinausgeht. Daher sollten besonders schwer depressive stationäre Patienten, die gleichzeitig eine Beeinträchtigung des Riechvermögens aufweisen, untersucht werden, bevor die Idee von Riechinterventionen bei Depressionen aufgegeben wird. In zukünftigen Studien könnte außerdem einerseits die Durchführung des Trainings engmaschiger überprüft und begleitet werden, andererseits könnten aber auch weitere Methoden der Riechstimulation untersucht werden, die weniger von einer individuellen Motivation der Studienteilnehmer abhängig sind.:Zusammenfassung 1. Einführung in die Thematik 1.1 Theoretischer Hintergrund 1.2 Hypothesen 1.3 Forschungsdesign 1.4 Ergebnisse der vorliegenden Untersuchungen 2. Wissenschaftliches Paper 1 - Der Einfluss von Schwere, Verlauf und Dauer der Depression auf die Riechfunktion 3. Wissenschaftliches Paper 2 - Riechtraining mit depressiven Patienten – eine randomisiert-kontrollierte klinische Studie 4. Diskussion und Ausblick

Riechen ist ein unterschätzter Sinn, der in unserem alltäglichen Leben zum Bespiel bei Nahrungsaufnahme, Partnerwahl und Erkennung von Gefahren eine große Rolle spielt. Für die Diagnostik von Riechstörungen ist ein kulturell angepasster, validierter Riechtest unablässig, da Menschen nicht überall mit den gleichen Gerüchen vertraut sind. Für den ägyptischen Kulturkreis gab es einen solchen Test bisher nicht. Der „Sniffin‘ Sticks“ Test ist ein in Europa häufig angewandter Riechtest. Er besteht aus einer Diskriminationstestung, einer Riechschwellentestung und einem Identifikationsteil. Letzterer ist der Teil, der mit Sicherheit einer kulturellen Adaptation bedarf. In dieser Studie wurde der deutsche „Sniffin‘ Sticks“-Identifikationstest so modifiziert, dass er für ägyptische Probanden angewendet werden kann. Wir konnten erste normierte Daten erheben. Die Probanden erzielten im angepassten „Sniffin‘ Sticks“-Identifikationstest weitestgehend ähnliche Ergebnisse wie die Teilnehmer anderer Nationalitäten. Jedoch konnte zwischen Gruppen mit nur bedingt unterschiedlichen Beeinträchtigungen (Normosmiker und Teilnehmer mit leichter Riechminderung, sowie Anosmiker und Teilnehmer mit schwerer Riechminderung) kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Testergebnisse gefunden werden. Dies führen wir darauf zurück, dass Probanden ihr Riechvermögen häufig selbst einschätzten, was nicht immer zu einer korrekten Zuordnung zu den einzelnen Testgruppen führte. Weiterhin konnten keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede des Riechvermögens nachgewiesen werden. Wie in anderen Studien bereits beobachtet, schnitten jedoch auch die ägyptischen Frauen im Vergleich zu den Männern tendenziell besser ab. Eine Abnahme des Riechvermögens mit dem Alter ist vielfach dokumentiert und über kulturelle Grenzen hinweg einheitlich beobachtet worden. Auch die ältere ägyptische Bevölkerung bildet hier keine Ausnahme. Es fiel aber auch ein schlechteres Abschneiden der älteren Probanden im Vergleich zu anderen Nationalitäten gleichen Alters auf. Wir erklärten dies im Hinblick auf die Akkumulation schädlicher Umwelteinflüsse und die geringe Stichprobengröße. Letztendlich existiert nun ein validierter Test zur Testung des Riechvermögens ägyptischer Probanden. Sicherlich werden weitere Studien notwendig sein, um die bisher erhobenen Daten zu stärken.:Zusammenfassung 4 Summary 5 Inhaltsverzeichnis 6 Abkürzungsverzeichnis 8 1 Einleitung 9 2 Theorie 11 2.1 Der Geruchssinn – Grundlagen 11 2.1.1 Anatomie 11 2.1.2 Physiologie und Biochemie 14 2.2 Ätiologie und Pathologie der Riechstörungen 15 2.2.1 Sinunasal bedingte Riechstörungen 15 2.2.2 Traumatisch bedingte Riechstörungen 16 2.2.3 Nicht-sinunasal bedingte Riechstörungen 16 2.3 Diagnostik - Riechtestung 17 2.3.1 Einteilung der Diagnostik 18 2.3.1.1 Objektive Testverfahren 18 2.3.1.2 Psychophysische Testverfahren – Der „Sniffin‘ Sticks“-Test 19 2.3.2 „Sniffin‘ Sticks“-Identifikationstest – Kulturelle Adaption 21 2.4 Therapieansätze 22 2.5 Einfluss des Alters auf den Geruchssinn 23 2.6 Einfluss des Geschlechts auf den Geruchssinn 24 2.7 Einfluss des Rauchens auf den Geruchssinn 24 3 Ziele 24 4 Material und Methoden 25 4.1 Studiendesign und Studienablauf 25 4.2 Patientenauswahl 29 4.3 Aufklärung und Einverständnis 30 4.4 Die statistische Auswertung 30 5 Ergebnisse 30 5.1 Auswahl der Gerüche 30 5.2 Vergleich von subjektiv riechgesunden und riechgeminderten Personen 31 5.3 Einfluss des Geschlechts auf den Geruchssinn 33 5.4 Einfluss des Alters auf den Geruchssinn 33 5.5 Reliabilität und Korrelationsanalysen 34 6 Diskussion 34 6.1 Diskussion der Ergebnisse 34 6.1.1 Ergebnisse der Auswahl der Gerüche 35 6.1.2 Ergebnisse des Vergleichs von riechgesunden und riechgeminderten Probanden 36 6.1.3 Ergebnisse der geschlechtsspezifischen Untersuchung 36 6.1.4 Vergleich mit anderen normativen Daten 36 6.2 Diskussion der Methoden 37 6.2.1 Übersetzung und Arbeitssprache 37 6.2.2 Auswahl der Probanden 37 7 Literaturverzeichnis 40 8 Anhang 49 8.1 Abbildungsverzeichnis 49 8.2 Tabellenverzeichnis 49 Danksagung 50 Erklärungen 51 / Smelling is one of our most underestimated senses, although it plays a huge role in our daily life, when it comes to eating, socializing and recognizing dangers. For diagnosing smelling disorders, a good validated and cultural adapted test is very important. People all over the world aren’t used to the same sort of odors. That’s why cultural adaptation is so important. For Egyptians or the Arabic population there was no validated test like that so far. The „Sniffin‘ Sticks“ Test is such a tool for diagnosing smelling disorders. It consists of a discrimination part, a threshold testing part and an identification part. This last one is the one that needs to be surely adapted, if the test is supposed to be used for patients from a different cultural background. That was the purpose of this study: To adapt the German „Sniffin‘ Sticks“ Test for making it applicable in Egypt. We were able to collect first normative data, with mostly similar results to the ones of other cultural groups. Nevertheless there were some obstacles. We could not find significant differences between participants with slightly different intensity of smell loss. That might be due to the fact that participants mostly rated their ability of smell themselves, so we could match them to one of the study groups. As this is often not very accurate, it might explain why we could not discriminate well between people rating themselves as strongly impaired and anosmic for example. Also we could not find significant differences concerning the ability to smell in terms of sex. This is an often-observed situation, although the tendency for women to slightly outperform men is also documented. It is the same with Egyptian women. Another well-known fact is the decrease of the sense of smell with age. That is as well shown in our data. The only difference was, that old participants did not score as good as older people from other countries. One reason for that might be the small sample of older participants we had, another reason might be the high load of pollution people in Cairo are exposed to. Finally now there is first normative data and a validated smelling test for the Egyptian population. Further studies will be necessary to undermine the previous work and create an even stronger test.:Zusammenfassung 4 Summary 5 Inhaltsverzeichnis 6 Abkürzungsverzeichnis 8 1 Einleitung 9 2 Theorie 11 2.1 Der Geruchssinn – Grundlagen 11 2.1.1 Anatomie 11 2.1.2 Physiologie und Biochemie 14 2.2 Ätiologie und Pathologie der Riechstörungen 15 2.2.1 Sinunasal bedingte Riechstörungen 15 2.2.2 Traumatisch bedingte Riechstörungen 16 2.2.3 Nicht-sinunasal bedingte Riechstörungen 16 2.3 Diagnostik - Riechtestung 17 2.3.1 Einteilung der Diagnostik 18 2.3.1.1 Objektive Testverfahren 18 2.3.1.2 Psychophysische Testverfahren – Der „Sniffin‘ Sticks“-Test 19 2.3.2 „Sniffin‘ Sticks“-Identifikationstest – Kulturelle Adaption 21 2.4 Therapieansätze 22 2.5 Einfluss des Alters auf den Geruchssinn 23 2.6 Einfluss des Geschlechts auf den Geruchssinn 24 2.7 Einfluss des Rauchens auf den Geruchssinn 24 3 Ziele 24 4 Material und Methoden 25 4.1 Studiendesign und Studienablauf 25 4.2 Patientenauswahl 29 4.3 Aufklärung und Einverständnis 30 4.4 Die statistische Auswertung 30 5 Ergebnisse 30 5.1 Auswahl der Gerüche 30 5.2 Vergleich von subjektiv riechgesunden und riechgeminderten Personen 31 5.3 Einfluss des Geschlechts auf den Geruchssinn 33 5.4 Einfluss des Alters auf den Geruchssinn 33 5.5 Reliabilität und Korrelationsanalysen 34 6 Diskussion 34 6.1 Diskussion der Ergebnisse 34 6.1.1 Ergebnisse der Auswahl der Gerüche 35 6.1.2 Ergebnisse des Vergleichs von riechgesunden und riechgeminderten Probanden 36 6.1.3 Ergebnisse der geschlechtsspezifischen Untersuchung 36 6.1.4 Vergleich mit anderen normativen Daten 36 6.2 Diskussion der Methoden 37 6.2.1 Übersetzung und Arbeitssprache 37 6.2.2 Auswahl der Probanden 37 7 Literaturverzeichnis 40 8 Anhang 49 8.1 Abbildungsverzeichnis 49 8.2 Tabellenverzeichnis 49 Danksagung 50 Erklärungen 51

Über 50 % der 65- bis 80-Jährigen leiden unter einer verminderten Riechfähigkeit. Strukturelle Veränderungen in der Riechbahn sind wahrscheinliche Gründe. Der altersbedingte histologische Rückgang des olfaktorischen Epithels wird seit langem erforscht. Die Darstellung der altersbedingten peripheren und zentralen Veränderungen auf elektrophysiologischer Ebene ist Thema der vorliegenden Arbeit. Insgesamt wurden 73 TeilnehmerInnen untersucht, darunter 40 jüngere (davon 25 Frauen, Altersspanne 18-27 Jahre) und 33 ältere (davon 22 Frauen, Altersspanne 50-78 Jahre). Vor der Teilnahme an der elektrophysiologischen Untersuchung erhielten alle ProbandInnen eine nasale Endoskopie, eine standardisierte Anamnese sowie detaillierte Geruchstests mittels Sniffin‘ Sticks. ProbandInnen mit chronischen Erkrankungen des olfaktorischen Systems oder anderen Bereichen des zentralen Nervensystems wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Zur intranasalen Stimulation wurden olfaktorische und trigeminale Reize verwendet. Als olfaktorische Stimulantien dienten Schwefelwasserstoff als eher unangenehmer und 2-Phenylethylalkohol als eher angenehmer Duft. Zur trigeminalen Stimulation diente Kohlendioxid. Mittels Luftverdünnungsolfaktometrie (Olfaktometer OM6b; Burghart, Deutschland) wurden Stimuli von 500 ms Dauer in einen konstanten Luftstrom von etwa 8 l/min eingebettet. Elektroolfaktogramme wurden als elektrophysiologisches Korrelat der olfaktorischen Rezeptorpotenziale direkt von der Riechschleimhaut abgeleitet. Gleichzeitig erfolgte die EEG-basierte Registrierung chemosensorisch-ereigniskorrelierter Potentiale (CSEP) bzw. bei Reizung mit Duftstoffen olfaktorisch- ereigniskorrelierter Potenziale (OERP). Die Ergebnisse der psychophysischen Riechtests ergaben eine deutlich negative Korrelation mit dem Alter der Teilnehmenden (r=-0,42, p< 0,001). Obwohl die EOG-Amplituden und Latenzen keinen signifikanten Unterschied zwischen den Altersgruppen zeigten, wurde ein deutlicher altersabhängiger Rückgang in der Anzahl der registrierten Potenziale festgestellt. Für die zentralnervöse CSEP-Reaktion zeigte sich eine altersabhängige Verkürzung der relevanten Latenzen, so z.B. die P1-Latenz an Elektrodenposition Cz nach Stimulation mit PEA (t = 3,4, p = 0,003). Eine Korrelation von P2-Ampltiuden (Cz) und Alter bei Stimulation mit PEA zeigte darüber hinaus einen signifikant negativen Zusammenhang (p=0,005, r=-0,44). Die Veränderungen der EOG und CSEP entsprachen in ihrer Ausprägung nicht den altersabhängigen Veränderungen in den psychophysischen Testergebnissen. Jedoch zeigen die vorliegenden Ergebnisse einen eher zentral-betonten, aber auch peripher nachweisbaren Alterungsprozess der elektrophysiologischen Geruchsverarbeitung. Die geringe Ausprägung dieser Veränderungen ist möglicherweise Zeichen der Effektivität von Kompensationsmechanismen und systemimmanenten Redundanzen, die es weiter zu erforschen gilt.

Eine sichere Bindung zwischen Mutter und Kind in den ersten Lebensjahren ist prägend für die Entwicklung eines Kindes. Die Qualität dieser Bindung ist ein wichtiger Prädiktor für langfristige physische und psychische Gesundheit. Für den Aufbau einer starken Bindung ist die Investition von Ressourcen seitens der Fürsorgeperson auf zeitlicher, physischer und emotionaler Ebene notwendig. Multimodale biologische Hinweisreize seitens des Kindes fördern dieses Engagement. Zunächst dienen solche Signale der Identifikation des eigenen Nachwuchses (kin recognition), um nachfolgend gezielt Ressourcen zu investieren. Darüber hinaus können infantile Stimuli affektive Reaktionen vermitteln, die den Bindungsaufbau erleichtern. In diesem Zusammenhang sind auch olfaktorische Signale, z. B. Körpergerüche, wirksam, bislang gibt es jedoch nur wenig systematische Forschung zu ihrem Einfluss auf die Eltern-Kind-Beziehung. Einzelne Studien zeigen, dass Mütter ihre Kinder am Geruch erkennen können und dass kindliche Körpergerüche auch auf neuronaler Ebene positive Reaktionen vermitteln, wobei jedoch unklar ist, wie spezifisch die neuronale Aktivität für den Geruch des eigenen Kindes ist. In der vorliegenden Arbeit soll der Einfluss von kindlichen Körpergerüchen in der Mutter-Kind- Beziehung über die kindliche Entwicklungsspanne unter Berücksichtigung genetischer, hormoneller und neurobiologischer Faktoren untersucht werden. In Veröffentlichung 1 wurde geprüft, ob Mütter ihre Kinder am Geruch identifizieren können, ob sie diesen präferieren und wie beides mit genetischen und hormonellen Faktoren sowie dem kindlichen Entwicklungsstatus interagiert. Dafür wurden N = 164 Müttern mit ihren biologischen Kindern (N = 226 Kinder zwischen 0 und 18 Jahren) in die Studie eingeschlossen. Die Mütter bewerteten die Körpergerüche des eigenen und fremder Kinder, die sich im Entwicklungsstatus sowie der genetischen Ähnlichkeit unterschieden. Die genetische Ähnlichkeit wurde über das Humane Leukozytenantigen(HLA)-Profil abgebildet, der Entwicklungsstatus wurde anhand der Steroidhormonkonzentration (Testosteron, Estradiol) und einer standardisierten Einschätzung des pubertären Status erfasst. Es zeigte sich, dass die Mütter den Geruch ihres eigenen Kindes über dem Zufallsniveau identifizieren konnten und diesen Geruch präferierten. Dies galt für alle Altersgruppen, mit Ausnahme der frühen Pubertät. In diesem Alter (9-13 Jahre) konnten die Mütter den Geruch ihres Kindes weder identifizieren, noch bevorzugten sie ihn im Vergleich zu fremden Körpergerüchen. Bei den eigenen Söhnen war die Abnahme der Präferenz mit dem Anstieg des Testosteronlevels assoziiert. Mit zunehmendem Alter des Kindes (14-18 Jahre) ähnelte das Bewertungsverhalten der Mütter wieder dem vor Pubertätsbeginn, was vermuten lässt, dass die Mütter sich in diesem Zeitraum an den veränderten Geruch des Kindes gewöhnen und somit die Vertrautheit des Geruchs eine wichtige Rolle für die Wahrnehmung spielt. Zusätzlich legen die Ergebnisse nahe, dass genetische Ähnlichkeit über Körpergerüche transportiert wird: Der Geruch des eigenen Kindes wurde zwar global bevorzugt, im paarweisen Vergleich zeigte sich jedoch, dass sich die Bewertung für den Geruch des eigenen Kindes nicht signifikant von der Bewertung des gleichaltrigen und HLA-ähnlichen Kindes unterschied. Dies lässt darauf schließen, dass sich genetische Ähnlichkeit positiv auf die Geruchsbewertung im Kontext der Eltern-Kind-Bindung auswirkt. Für die zweite Veröffentlichung wurde anhand derselben Stichprobe getestet, ob Mütter den Entwicklungsstatus des Kindes anhand von Körpergerüchen klassifizieren können und welche Prädiktoren für die Klassifikation entscheidend sind. Dafür wurden sie gebeten, die jeweilige Altersgruppe des Kindes einzuschätzen, von dem der Geruch stammte. Die Ergebnisse demonstrieren, dass Mütter den kindlichen Entwicklungsstatus (prä- bzw. postpubertär) mit einer Genauigkeit von 64 % detektieren können und insgesamt dazu tendieren, kindliche Körpergerüche als präpubertär zu klassifizieren. Die mütterliche Klassifikationsleistung war besser, wenn die Probandinnen Geruchsproben aus der gleichen Altersgruppe wie der des eigenen Kindes beurteilten. Die subjektive Bewertung der Proben hinsichtlich Angenehmheit und Intensität sowie die Einschätzung des pubertären Status waren signifikante Prädiktoren für die entwicklungsbedingte Klassifikation eines Geruchs, während sich der Steroidhormonstatus des Kindes nicht auf die mütterliche Einschätzung auswirkte. Die dritte Veröffentlichung dieser Doktorarbeit diente als methodische Pilotstudie für die spezifische Untersuchung des Einflusses von Babygerüchen auf die neuronale Verarbeitung im mütterlichen Gehirn. Aus anderen Modalitäten ist bekannt, dass kindliche Stimuli Niedlichkeit vermitteln, welche mit belohnungsspezifischer neuronaler Aktivität einhergeht. Dies ist für Babygerüche bisher jedoch kaum erforscht. Die Präsentation von Körpergerüchen zur Ableitung neuronaler Korrelate im Rahmen von funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) ist aufgrund von Stimuluseigenschaften sowie methodischen Schwierigkeiten herausfordernd. Bislang existieren nur wenige Studien zur neuronalen Verarbeitung von Körpergerüchen ohne einheitliche Konvention über eine geeignete Stimuluspräsentation. Im Rahmen dieser Doktorarbeit sollte daher ein effizientes Design entwickelt werden, welches neuronale Aktivität in Reaktion auf Babygerüche optimal abbildet. Dafür wurden zwei Stimuluspräsentationen verglichen, die sich in Art, Dauer und Frequenz unterschieden. Die kurze, kontinuierliche Reizdarbietung rief im Vergleich zu einer langen, gepulsten Präsentation global stärkere Aktivierungen hervor, weshalb diese als Design empfehlenswert ist, um robuste neuronale Korrelate zu erhalten. Allerdings zeigten sich differentielle Effekte in Abhängigkeit der Hirnregionen, weshalb je nach interessierendem Areal spezifisch zwischen Länge, Dauer und Art der Stimuluspräsentation abgewogen werden sollte. Das kurze Präsentationsdesign wurde im Rahmen der weiterführenden fMRT-Studie verwendet. Diese veranschaulichte, dass Babygerüche Belohnungsareale sowie Netzwerke aktivieren, die Angehmheit, Niedlichkeit und Motivation zur Fürsorge (Pleasure-Netzwerk) kodieren. Die Aktivierungsstärke des Netzwerks sagte dabei vorher, wie angenehm die Mütter den Geruch des eigenen Babys bewerteten. Im Gegensatz zu den Verhaltensdaten aus Veröffentlichung 1, in denen sich eine klare Präferenz für das eigene Kind zeigte, konnte kein Unterschied zwischen der neuronalen Reaktion auf den Geruch des eigenen im Vergleich zu einem fremden Baby gefunden werden. Daher gilt es, die Universalität des Babygeruchs als einen Stimulus, der Niedlichkeit vermittelt, in nachfolgenden Studien systematisch zu überprüfen. Zusammenfassend stellt diese Arbeit dar, dass kindliche Körpergerüche als Chemosignale in der Mutter-Kind-Beziehung wirken und sowohl zur Identifikation des eigenen Kindes beitragen als auch affektive Komponenten vermitteln. Außerdem wurde herausgefunden, dass Körpergerüche Informationen über genetische Ähnlichkeit und den Entwicklungsstatus des Kindes transportieren. Es bleibt offen, welche Faktoren auf molekularer Ebene tatsächlich die Veränderung des Körpergeruchs ausmachen. Chemosensorische Profilanalysen können in zukünftigen Untersuchungen Aufschluss darüber geben. Darüber hinaus sind Langzeitstudien notwendig, um die hier dargestellten assoziativen Zusammenhänge auch über den individuellen Entwicklungsverlauf abzubilden und somit Mechanismen der olfaktorisch vermittelten Eltern-Kind-Beziehung ableiten zu können. Langfristig sollen diese Informationen dazu beitragen, Strategien zur Förderung der Eltern-Kind-Beziehung zu generieren und bisher bestehende Interventionen (wie z. B. Neurofeedbacktraining) auf olfaktorische Stimuli auszuweiten.:Inhaltsverzeichnis Danksagung 4 1 Zusammenfassung 6 2 Summary 9 3 Einführung in die Thematik 12 4 Studienziele: Abgeleitete Forschungsfragen und Hypothesen 21 5 Methodik der Untersuchungen 23 6 Zusammenfassung der Ergebnisse 26 7 Diskussion und Ausblick 29 8 Literaturverzeichnis 40 Anhang I. Verzeichnis der wissenschaftlichen Veröffentlichungen, Konferenzbeiträge und andere Leistungen A Veröffentlichungen der Dissertation und dazugehörige Angaben B Weitere Veröffentlichungen während der Promotionsphase C Konferenzbeiträge und andere Leistungen während der Promotionsphase II. Letters of Acceptance III. Erklärung zur Eröffnung des Promotionsverfahrens IV. Bestätigung der Einhaltung der folgenden aktuellen gesetzlichen Vorgaben / A secure bond between mother and child in the first years of life is crucial for the development of a child. The quality of this bond is an important predictor of long-term physical and mental health. To create such a bond, the caregiving person has to invest resources at a temporal, physical and emotional level. Multimodal biological infantile cues facilitate this commitment. Initially, such signals serve to identify one's own offspring (kin recognition) in order to invest resources in a targeted manner. In addition, infantile stimuli can mediate affective reactions that support bonding. In this context, olfactory signals, e.g. body odors, are also effective, but so far there is little systematic research on their influence on the parent-child relationship. Individual studies show that mothers can recognize their children by their body odor and that infantile body odors also mediate positive reactions at the neural level, although it is unclear how specific they are for their own child. The present study investigates the influence of children ́s body odors in the mother-child relationship over the developmental span, integrating genetic, hormonal and neurobiological factors. Publication 1 addressed the question of whether mothers can identify their children by body odor, whether they prefer this odor and how it interacts with genetic, hormonal factors and the child's developmental status. For this purpose, N = 164 mothers with their biological children (N = 226 children between 0 and 18 years) were included in the study and evaluated the body odors of their own and unfamiliar children, which differed in their developmental stage and genetic similarity. Genetic similarity was mapped via the human leukocyte antigen (HLA) profile, the developmental status was determined on the basis of the steroid hormone concentration (testosterone, estradiol) and a standardized assessment of the pubertal status. The results showed that the mothers were able to identify their own child's odor above chance level and preferred this odor. This was true for all age groups with the exception of early puberty. At this age (9-13 years), mothers could neither identify the odor of their child nor preferred it to unfamiliar body odors. For the body odor ratings of their own sons, the decrease in preference was associated with an increase in testosterone level. In older children (14-18 years), maternal ratings resembled those before puberty suggesting that the mothers get used to the altered body odor of their child during this period and thus, the familiarity of the odor plays an important role for perception. In addition, the results demonstrated that genetic similarity is transported via body odors: Although the preference for the odor of one's own child was globally observed, pairwise comparisons showed that the ratings for the own child ́s odor did not differ significantly from the evaluation of a same-aged and HLA-similar child. This suggests that genetic similarity has a positive effect on odor assessment in the context of parent-child bonding. In the second publication, in the same sample it was examined whether mothers are able to classify the child's developmental status on the basis of body odors and which predictors are decisive for the classification. Therefore, the mothers were asked to assess the age group of the child who was the odor donor. The results revealed that mothers are able to detect the developmental status (pre- vs. postpubertal) with an accuracy of 64% and tend to classify body odors as prepubertal. The maternal classification performance was better when they rated odor samples from the same age group as their own child. The perceptual evaluation of the samples (pleasantness, intensity) as well as the assessed pubertal status predicted the development-related classification of an odor, while the child ́s steroid hormone concentration had no effect on it. The third publication of this doctoral thesis served as a methodical pilot study for the specific examination of the influence of baby odors on neural processing in the maternal brain. From other modalities, it is known that infantile stimuli transport cuteness leading to reward-related neural correlates. However, this has scarcely been investigated for baby odors so far. Body odor presentation in functional magnetic resonance imaging (fMRI) is challenging due to stimulus properties and methodological difficulties. To date, only a few studies exist on the neural processing of body odors without a uniform convention on a suitable stimulus presentation. The aim of this thesis was to develop an efficient design that optimally maps neural activity in response to baby body odors. For that reason, two stimulus presentations were compared which differed in presentation mode, duration and frequency. The short, continuous stimulus presentation revealed stronger global activations compared to a long, pulsed presentation, thus it is recommended as a design to obtain robust neuronal correlates. However, differential effects were observed depending on the brain regions, which is why the design should be specifically adapted to the regions of interest, and length, duration and type of stimulus presentation should be considered carefully. The short presentation design was used in the follow-up fMRI study. This illustrated that baby body odors activate reward areas and a network encoding cuteness and motivation to care (pleasure network). The recruitment of this network predicted how pleasantly mothers rated their own baby's odor. In contrast to the behavioral data from publication 1, which showed a clear preference for one's own child, the neural responses did not differ between one's own or an unfamiliar baby ́s odor. Therefore, the universality of baby odor as a stimulus conveying cuteness must be systematically examined in subsequent studies. In summary, this doctoral thesis reveals that children ́s body odors function as chemosignals in the mother-child relationship and mediate both the identification of the own child and affective components. In addition, it was observed that information about genetic similarity and the child's developmental status are transcribed in body odors. It remains to be explored which factors at the molecular level actually determine changes in body odor. Future investigations using chemosensory profile analyses may clarify this question. Beyond that, longitudinal studies are necessary in order to depict the associations presented here over the course of individual development and thus enabling the derivation of mechanisms of the olfactory mediated parent-child relationship. In the long term, this information should help to generate strategies for promoting the parent-child relationship and to extend existing interventions (such as neurofeedback training) to olfactory stimuli.:Inhaltsverzeichnis Danksagung 4 1 Zusammenfassung 6 2 Summary 9 3 Einführung in die Thematik 12 4 Studienziele: Abgeleitete Forschungsfragen und Hypothesen 21 5 Methodik der Untersuchungen 23 6 Zusammenfassung der Ergebnisse 26 7 Diskussion und Ausblick 29 8 Literaturverzeichnis 40 Anhang I. Verzeichnis der wissenschaftlichen Veröffentlichungen, Konferenzbeiträge und andere Leistungen A Veröffentlichungen der Dissertation und dazugehörige Angaben B Weitere Veröffentlichungen während der Promotionsphase C Konferenzbeiträge und andere Leistungen während der Promotionsphase II. Letters of Acceptance III. Erklärung zur Eröffnung des Promotionsverfahrens IV. Bestätigung der Einhaltung der folgenden aktuellen gesetzlichen Vorgaben