Einleitung/ Zielstellung Zusätzlich zur Gammastrahlung emittiert 99mTc ca. 5 niederenergetische Auger-Elektronen mit Reichweiten von wenigen Nanometern im Gewebe. Diese haben für die nuklear-medizinische Diagnostik keine Bedeutung. Es wird jedoch über eine therapeutische Nutzung diskutiert, wofür eine Anreicherung der Auger-Elektronen-Emitter in einem strahlensensitiven Zellkompartiment erforderlich ist. Ziel der Arbeit war es, verschiedene [99mTc]Tc-Radiopharmaka hinsichtlich ihres Uptakeverhaltens, der subzellulärer Verteilung und des Retentionsverhaltens in vitro zu untersuchen, sowie die mutmaßlich durch den Auger-Effekt hervorgerufene Radiotoxizität der [99mTc]Tc-markierten Radiopharmaka zu vergleichen und die gewonnenen Ergebnisse in Hinblick auf potentielle extranukleäre strahlensensitive Targets zu interpretieren. Material und Methode Durchgeführt wurden die Versuche im ersten Abschnitt der Arbeit an Natrium-Iodid-Symporter (NIS)-positiven FRTL-5-Schilddrüsenzellen. Von [99mTc] Pertechnetat ([99mTc]TcO4-), [99mTc]TcO4- nach Vorinkubation von Perchlorat ([99mTc]TcO4-/ ClO4-), [99mTc]Tc-Hexakis-2-Methoxyisobutylisonitril ([99mTc]Tc-MIBI), [99mTc]Tc-Hexamethyl-Propylenaminoxim ([99mTc]Tc-HMPAO) und [99mTc]TcO4- nach Vorinkubation von Zinn-Pyrophosphat (Sn- PYP/ [99mTc]TcO4-) wurden die intrazelluläre Radio¬nuklid¬aufnahme und die subzelluläre Verteilung untersucht. Basierend auf den Ergebnissen dieser Versuche wurde die mittlere absorbierte Zellkerndosis kalkuliert. Zur Beurteilung der strahlenbiologischen Wirkung wurde das klonogene Zellüberleben mit der Anzahl residualer gH2AX-Foci (DNA-Schaden) verglichen und die Wirkung der [99mTc]Tc Tracer auf den Zellzyklus von FRTL-5-Zellen untersucht. Im zweiten Abschnitt der Arbeit wurde an EGFR-positiven A431-Zellen die radiotoxische Wirkung in Abhängigkeit von der intra¬zellulären Lokalisation von [99mTc]Alexa(488)-C225-Cyclooctin-Dpa-Tc(CO)3 ([99mTc]Tc-C225), [99mTc]Tc-HMPAO und [99mTc]TcO4- auf das klonogene Zellüberleben untersucht. Ergebnisse und Diskussion Aufgrund verschiedener Uptakemechanismen zeigte jedes der untersuchten [99mTc]Tc-Radiopharmaka Unterschiede im zeitlichen Verlauf der Uptakekinetik. Durch Blockierung des NIS durch ClO4- konnte eine intrazelluläre Aufnahme von [99mTc]TcO4- verhindert werden, wogegen durch Vorinkubation mit Sn-PYP die zelluläre Aufnahme von [99mTc]TcO4- um das 22-fache gesteigert wurde. [99mTc]Tc-MIBI und [99mTc]Tc-HMPAO wurden aufgrund ihrer lipophilen Eigenschaften unabhängig vom NIS passiv in die Zelle transportiert. Die Untersuchung der intrazellulären Verteilung ergab für [99mTc]Tc-HMPAO und Sn-PYP/ [99mTc]TcO4- eine vergleichbar hohe Anreicherung in der Membran/Organellen-Fraktion sowie in der Zellkernfraktion. Von [99mTc]TcO4- und [99mTc]Tc-MIBI wurde die Hauptaktivität in der Zytosol-Fraktion und nur geringe Anteile in der Membran/Organellen-Fraktion sowie in der Zellkernfraktion nachgewiesen. In guter Übereinstimmung zur subzellulären Verteilung zeigten Sn-PYP/ [99mTc]TcO4- und [99mTc]Tc-HMPAO eine fast vollständige, hingegen [99mTc]Tc-MIBI und [99mTc]TcO4- nur eine geringe Retention. Aufgrund der genannten Unterschiede wurde bei gleicher inkubierter Aktivitätskonzentration folgende Reihenfolge der resultierenden Zellkerndosis ermittelt: [99mTc]TcO4- < [99mTc]Tc-MIBI < [99mTc]Tc-HMPAO < Sn-PYP/ [99mTc]TcO4-. [99mTc]TcO4- und [99mTc]Tc-HMPAO zeigten eine ähnliche Wirkung auf das klonogene Zellüberleben und auf den Zellzyklus. Jedoch bewirken sie eine wesentlich stärkere Reduzierung des Überlebens und einen stärkeren G2-Arrest als [99mTc]Tc-MIBI und Sn-PYP/ [99mTc]TcO4-, wobei [99mTc]Tc-MIBI bei allen drei untersuchten biologischen Endpunkten die geringste Wirkung zeigte. Bei einer vergleichbaren Reduktion des Zellüberlebens von [99mTc]TcO4- und [99mTc]Tc-HMPAO induzierte [99mTc]Tc-HMPAO lediglich die Hälfte der gH2AX-Foci im Vergleich zu [99mTc]TcO4-. Die trotz geringerem DNA-Schaden vergleichbare radiotoxische Wirkung zeigte, dass das klonogene Zellüberleben nicht allein vom DNA-Schaden abhängt. Daraus folgt, dass es außer der Kern-DNA noch weitere strahlensensitive Kompartimente gibt, die durch [99mTc]Tc-HMPAO stärker geschädigt wurden als von den anderen untersuchten [99mTc]Tc Tracern. Ein mögliches extranukleäres strahlensensitives Target ist die Zellmembran, so dass im zweiten Teil der Arbeit zur Überprüfung der Radiosensitivität der Zellmembran die radiotoxische Wirkung von [99mTc]Tc-C225 an EGFR-positiven A431-Zellen untersucht wurde. [99mTc]Tc-C225 wurde über den EGFR und [99mTc]Tc-HMPAO aufgrund seiner Lipophilie durch Diffusion intrazellulär aufgenommen. [99mTc]TcO4- dagegen zeigte keine intrazelluläre Aufnahme in die NIS-negativen Zellen und wurde als Referenz für eine extrazelluläre Bestrahlung verwendet. [99mTc]Tc-C225 wies nach einstündiger Inkubation eine Membranbindung von lediglich 10 % auf, die im Laufe von 24 h auf 1,9 % absank. Dies zeigte, dass [99mTc]Tc-C225 rasch in den A431-Zellen internalisiert wurde und dass nur bei sehr kurzen Inkubationszeiten von einer spezifischen Zellmembranmarkierung gesprochen werden kann. [99mTc]Tc-HMPAO ging keine Bindung an die Zellmembran ein. Weiterhin wurde bei der Inkubation steigender Aktivitäts- und Antikörperkonzentrationen von [99mTc]Tc C225 eine Sättigung des EGFR beobachtet, woraus eine wesentlich geringere Zellkerndosis als bei Inkubation von [99mTc]Tc-HMPAO resultierte. Im Vergleich des klonogenen Zellüberlebens zeigten [99mTc]Tc-C225 und [99mTc]Tc-HMPAO bei gleicher Zellkerndosis keine Unterschiede in der radiobiologischen Wirkung. Somit konnte lediglich eine Verstärkung der radiotoxischen Effekte von [99mTc]Tc-C225 an A431-Zellen im Vergleich zur ausschließlich extrazellulären Verteilung von [99mTc]TcO4- gezeigt werden. Schlussfolgerung Die Untersuchung der radiotoxischen Wirkung von [99mTc]Tc-C225 ermöglichte bei den angewendeten Versuchsbedingungen keine Rückschlüsse auf die Strahlensensitivität der Zellmembran. Weiterführende Arbeiten zur Entwicklung eines 99mTc-markierbaren spezifischen Membranmarkers wären notwendig, um klären zu können, ob die Zellmembran ein ähnlich strahlensensitives Target wie die nukleäre DNA ist. Dosimetrische Betrachtungen an den als Modellsystemen dienenden FRTL-5- und A431-Zellen deuten darauf hin, dass aufgrund ungenügender Anreicherung eine therapeutische Wirkung der Auger-Elektronen im Tumorgewebe eher unrealistisch ist. Damit sollte aus gegenwärtiger Sicht die klinische Anwendung von 99mTc auf den diagnostischen Einsatz beschränkt bleiben. Jedoch könnte 99mTc als Auger-Elektronen-Emitter bei spezifischer Anreicherung in definierten Zellkompartimenten als Nano-Tool zur Erforschung der Strahlensensitivität einzelner Zellbestandteile eingesetzt werden. / Introduction In addition to gamma radiation, 99mTc emits approximately 5 low energy Auger and internal conversion electrons per decay, resulting in high ionization density proximal to the radionuclide’s decay position. Low-energy Auger electrons with path lengths of only nanometers cannot be utilized for diagnostic procedures; however, they have frequently been discussed for therapeutic applications. To achieve a radiobiological effect, an intracellular accumulation and distribution in relevant cell compartments of the Auger electron emitter is required. Aim The aim of the thesis was the comparison of different [99mTc]Tc-labeled compounds concerning their intracellular uptake, subcellular distribution and retention in vitro. Furthermore the radiotoxicity caused by the Auger effect has to be investigated. Material and Methods The intracellular radionuclide uptake, subcellular distribution (ProteoExtract®-Kit) and retention of [99mTc] pertechnetate ([99mTc]TcO4-), [99mTc]TcO4- after pre-incubation of perchlorate ([99mTc]TcO4-/ClO4-), [99mTc]TcO4- after pre-incubation of stannous pyrophosphate ([99mTc]TcO4-/Sn-PYP), [99mTc]Tc-hexamethyl-propylene-aminoxime ([99mTc]Tc-HMPAO) and [99mTc]Tc-hexakis-2-methoxyisobutylisonitrile ([99mTc]Tc-MIBI) were quantified in sodium-iodide symporter (NIS)-positive rat thyroid FRTL-5 cells. Basing on these results the mean absorbed nucleus dose was calculated. Radiotoxicity was investigated using phosphorylated histone H2AX (gH2AX foci), clonogenic cell survival and cell cycle analyzes. Additionally the radiotoxicity of [99mTc]Alexa(488)-C225-Cyclooctin-Dpa-Tc(CO)3 ([99mTc]Tc-C225) was compared with the one of [99mTc]TcO4- and [99mTc]Tc -HMPAO depending on the subcellular distribution in EGFR-positive A431 cells. Results and Discussion For the analyzed [99mTc]Tc-labeled compounds we detected differences in the time courses of the uptake kinetics caused by different uptake mechanisms into the FRTL-5 cells. The radionuclide uptake of [99mTc]TcO4- was blocked in the presence of perchlorate and increased by a factor of approximately 22 after pre-incubation of Sn-PYP. The lipophilic complexes [99mTc]Tc-MIBI and [99mTc]Tc-HMPAO crossed the cell membrane through passive transport via diffusion. The compartmental analysis indicated that [99mTc]Tc-HMPAO and [99mTc]TcO4-/Sn-PYP revealed a comparable high uptake in the nucleus and in the membrane/organelle fraction. [99mTc]TcO4- and [99mTc]Tc-MIBI were preferentially distributed in the cytosol, with lower amounts of the accumulated activity in both the membranes/organelles and the nucleus compared with the other compounds. In good agreement with the subcellular distribution [99mTc]Tc-HMPAO, [99mTc]TcO4-/Sn-PYP showed a nearly complete retention and [99mTc]TcO4-, [99mTc]Tc-MIBI a low retention. Due to the differences mentioned above the following sequence of the calculated mean nucleus dose for identical activity concentrations was determined: [99mTc]TcO4- < [99mTc]Tc-MIBI < [99mTc]Tc-HMPAO < Sn PYP/ [99mTc]TcO4-. [99mTc]TcO4- and [99mTc]Tc-HMPAO caused a similar reduction of the cell survival and a dose dependent G2-arrest. [99mTc]Tc-MIBI and Sn-PYP/ [99mTc]TcO4- are both less radiotoxic in terms of the estimated nucleus dose compared with [99mTc]TcO4- and [99mTc]Tc-HMPAO. Despite the similar effect on the cell survival [99mTc]Tc-HMPAO induced only half of the residual gH2AX foci than [99mTc]TcO4-. These findings reveal that clonogenic cellular survival is not solely determined by the DNA-DSB response, which may suggest the involvement of extra-nuclear radiosensitive targets in cell inactivation. A possible extra-nuclear radiosensitive target is the cell membrane. That’s why the aim of the second part of the thesis is the investigation of the radiosensitivity of the cell membrane. Therefore the radiotoxic influence of [99mTc]Tc-C225 was analyzed at EGFR-positive A431 cells. [99mTc]Tc-C225 was taken up over the EGFR and the lipophilic [99mTc]Tc-HMPAO was transported via diffusion over the cell membrane. In contrast, [99mTc]TcO4- did not show any intracellular uptake into the NIS-negative cells and therefore was used as extracellular reference. An incubation of [99mTc]Tc-C225 for one hour resulted to a membrane binding of only 10 %, which was reduced to 1.9 % after 24 hours. This demonstrated a fast internalization into A431-cell. Therefore only in the case of a very short incubation time [99mTc]Tc-C225 leads to a specific targeting of the cell membrane. [99mTc]Tc-HMPAO did not bind to the cell membrane. Furthermore the incubation of increasing concentrations of activity and antibody resulted in a saturation of the EGFR, leading to a significant lower nucleus dose in comparison to the incubation of [99mTc]Tc-HMPAO. Concerning the clonogenic cell survival no differences in the radiotoxicity of [99mTc]Tc-C225 and [99mTc]Tc-HMPAO were observed for equal nucleus dose. Thus only an amplification of the radiotoxic effects of [99mTc]Tc-C225 in comparison to the extracellular distribution in A431 cells of 99mTc-pertechnetate was observed. Conclusion The investigation of the radiotoxic effect of [99mTc]Tc-C225 did not allow any conclusions about the radiosensitivity of the cell membrane under the given experimental conditions. For clarifying if the radiosensitivity of the cell membrane is comparable to the one of the nucleus DNA further experiments for the development of a [99mTc]Tc-labeled specific target for the cell membrane are necessary. On the basis of the dosimetric considerations of the FRTL-5 cells and A431 cells used as model systems it can be concluded that because of an insufficient accumulation a therapeutic radiotoxic effect of the Auger electrons is not realistic. Therefore the clinical use of 99mTc should be limited to the diagnostics. Nevertheless specific accumulated Auger electrons of 99mTc could be applied in the field of investigation as nano-tools for the subcellular analysis of radiotoxicity.

Accelerated protons are excellent candidates for treating several types of tumours. Such charged particles stop at a defined depth, where their ionisation density is maximum. As the dose deposit beyond this distal edge is very low, proton therapy minimises the damage to normal tissue compared to photon therapy. Nonetheless, inherent range uncertainties cast doubts on the irradiation of tumours close to organs at risk and lead to the application of conservative safety margins. This constrains significantly the potential benefits of proton over photon therapy and limits its ultimate aspirations. Prompt gamma rays, a by-product of the irradiation that is correlated to the dose deposition, are reliable signatures for the detection of range deviations and even for three-dimensional in vivo dosimetry. In this work, two methods for Prompt Gamma-ray Imaging (PGI) are investigated: the Compton camera (Cc) and the Prompt Gamma-ray Timing (PGT). Their applicability in a clinical scenario is discussed and compared. The first method aspires to reconstruct the prompt gamma ray emission density map based on an iterative imaging algorithm and multiple position sensitive gamma ray detectors. These are arranged in scatterer and absorber plane. The second method has been recently proposed as an alternative to collimated PGI systems and relies on timing spectroscopy with a single monolithic detector. The detection times of prompt gamma rays encode essential information about the depth-dose profile as a consequence of the measurable transit time of ions through matter. At Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR) and OncoRay, detector components are characterised in realistic radiation environments as a step towards a clinical Cc. Conventional block detectors deployed in commercial Positron Emission Tomography (PET) scanners, made of Cerium-doped lutetium oxyorthosilicate - Lu2SiO5:Ce (LSO) or Bismuth Germanium Oxide - Bi4Ge3O12 (BGO) scintillators, are suitable candidates for the absorber of a Cc due to their high density and absorption efficiency with respect to the prompt gamma ray energy range (several MeV). LSO and BGO block detectors are compared experimentally in clinically relevant radiation fields in terms of energy, spatial and time resolution. On a different note, two BGO block detectors (from PET scanners), arranged as the BGO block Compton camera (BbCc), are deployed for simple imaging tests with high energy prompt gamma rays produced in homogeneous Plexiglas targets by a proton pencil beam. The rationale is to maximise the detection efficiency in the scatterer plane despite a moderate energy resolution. Target shifts, increase of the target thickness and beam energy variation experiments are conducted. Concerning the PGT concept, in a collaboration among OncoRay, HZDR and IBA, the first test at a clinical proton accelerator (Westdeutsches Protonentherapiezentrum Essen) with several detectors and heterogeneous phantoms is performed. The sensitivity of the method to range shifts is investigated, the robustness against background and stability of the beam bunch time profile is explored, and the bunch time spread is characterised for different proton energies. With respect to the material choice for the absorber of the Cc, the BGO scintillator closes the gap with respect to the brighter LSO. The reason behind is the high energies of prompt gamma rays compared to the PET scenario, which increase significantly the energy, spatial and time resolution of BGO. Regarding the BbCc, shifts of a point-like radioactive source are correctly detected, line sources are reconstructed, and one centimetre proton range deviations are identified based on the evident changes of the back projection images. Concerning the PGT experiments, for clinically relevant doses, range differences of five millimetres in defined heterogeneous targets are identified by numerical comparison of the spectrum shape. For higher statistics, range shifts down to two millimetres are detectable. Experimental data are well reproduced by analytical modelling. The Cc and the PGT are ambitious approaches for range verification in proton therapy based on PGI. Intensive detector characterisation and tests in clinical facilities are mandatory for developing robust prototypes, since the energy range of prompt gamma rays spans over the MeV region, not used traditionally in medical applications. Regarding the material choice for the Cc: notwithstanding the overall superiority of LSO, BGO catches up in the field of PGI. It can be considered as a competitive alternative to LSO for the absorber plane due to its lower price, higher photoabsorption efficiency, and the lack of intrinsic radioactivity. The results concerning the BbCc, obtained with relatively simple means, highlight the potential application of Compton cameras for high energy prompt gamma ray imaging. Nevertheless, technical constraints like the low statistics collected per pencil beam spot (if clinical currents are used) question their applicability as a real-time and in vivo range verification method in proton therapy. The PGT is an alternative approach, which may have faster translation into clinical practice due to its lower price and higher efficiency. A proton bunch monitor, higher detector throughput and quantitative range retrieval are the upcoming steps towards a clinically applicable prototype, that may detect significant range deviations for the strongest beam spots. The experimental results emphasise the prospects of this straightforward verification method at a clinical pencil beam and settle this novel approach as a promising alternative in the field of in vivo dosimetry. / Beschleunigte Protonen sind ausgezeichnete Kandidaten für die Behandlung von diversen Tumorarten. Diese geladenen Teilchen stoppen in einer bestimmten Tiefe, bei der die Ionisierungsdichte maximal ist. Da die deponierte Dosis hinter der distalen Kante sehr klein ist, minimiert die Protonentherapie den Schaden an normalem Gewebe verglichen mit der Photonentherapie. Inhärente Reichweitenunsicherheiten stellen jedoch die Bestrahlung von Tumoren in der Nähe von Risikoorganen in Frage und führen zur Anwendung von konservativen Sicherheitssäumen. Dadurch werden die potentiellen Vorteile der Protonen- gegenüber der Photonentherapie sowie ihre letzten Ziele eingeschränkt. Prompte Gammastrahlung, ein Nebenprodukt der Bestrahlung, welche mit der Dosisdeposition korreliert, ist eine zuverlässige Signatur um Reichweitenunterschiede zu detektieren und könnte sogar für eine dreidimensionale in vivo Dosimetrie genutzt werden. In dieser Arbeit werden zwei Methoden für Prompt Gamma-ray Imaging (PGI) erforscht: die Compton-Kamera (CK) und das Prompt Gamma-ray Timing (PGT)-Konzept. Des Weiteren soll deren Anwendbarkeit im klinischen Szenario diskutiert und verglichen werden. Die erste Methode strebt nach der Rekonstruktion der Emissionsdichtenverteilung der prompten Gammastrahlung und basiert auf einem iterativen Bildgebungsalgorithmus sowie auf mehreren positionsempfindlichen Detektoren. Diese werden in eine Streuer- und Absorberebene eingeteilt. Die zweite Methode ist vor Kurzem als eine Alternative zu kollimierten PGI Systemen vorgeschlagen worden, und beruht auf dem Prinzip der Zeitspektroskopie mit einem einzelnen monolithischen Detektor. Die Detektionszeiten der prompten Gammastrahlen beinhalten entscheidende Informationen über das Tiefendosisprofil aufgrund der messbaren Durchgangszeit von Ionen durch Materie. Am Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR) und OncoRay werden Detektorkomponenten in realistischen Strahlungsumgebungen als ein Schritt zur klinischen CK charakterisiert. Konventionelle Blockdetektoren, welche in kommerziellen Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scannern zum Einsatz kommen und auf Cer dotiertem Lutetiumoxyorthosilikat - Lu2SiO5:Ce (LSO) oder Bismutgermanat - Bi4Ge3O12 (BGO) Szintillatoren basieren, sind geeignete Kandidaten für den Absorber einer CK wegen der hohen Dichte und Absorptionseffizienz im Energiebereich von prompten Gammastrahlen (mehrere MeV). LSO- und BGO-Blockdetektoren werden in klinisch relevanten Strahlungsfeldern in Bezug auf Energie-, Orts- und Zeitauflösung verglichen. Weiterhin werden zwei BGO-Blockdetektoren (von PET-Scannern), angeordnet als BGO Block Compton-Kamera (BBCK), benutzt, um die Bildgebung von hochenergetischen prompten Gammastrahlen zu untersuchen, die in homogenen Plexiglas-Targets durch einen Protonen-Bleistiftstrahl emittiert werden. Die Motivation hierfür ist, die Detektionseffizienz der Streuerebene zu maximieren, wobei jedoch die Energieauflösung vernachlässigt wird. Targetverschiebungen, sowie Änderungen der Targetdicke und der Teilchenenergie werden untersucht. In einer Kollaboration zwischen OncoRay, HZDR and IBA, wird der erste Test des PGT-Konzepts an einem klinischen Protonenbeschleuniger (Westdeutsches Protonentherapiezentrum Essen) mit mehreren Detektoren und heterogenen Phantomen durchgeführt. Die Sensitivität der Methode hinsichtlich Reichweitenveränderungen wird erforscht. Des Weiteren wird der Einfluss von Untergrund und Stabilität des Zeitprofils des Strahlenbündels untersucht, sowie die Zeitverschmierung des Bündels für verschiedene Protonenenergien charakterisiert. Für die Materialauswahl für den Absorber der CK ergibt sich, dass sich BGO dem lichtstärkeren LSO Szintillator angleicht. Der Grund dafür sind die höheren Energien der prompten Gammastrahlung im Vergleich zum PET Szenario, welche die Energie-, Orts- und Zeitauflösung von BGO stark verbessern. Anhand von offensichtlichen Änderungen der Rückprojektionsbilder zeigt sich, dass mit der BBCK Verschiebungen einer punktförmigen radioaktiven Quelle erfolgreich detektiert, Linienquellen rekonstruiert und Verschiebungen der Protonenreichweite um einen Zentimeter identifiziert werden. Für die PGT-Experimente können mit einem einzigen Detektor Reichweitenunterschiede von fünf Millimetern für definierte heterogene Targets bei klinisch relevanten Dosen detektiert werden. Dies wird durch den numerischen Vergleich der Spektrumform ermöglicht. Bei größerer Ereigniszahl können Reichweitenunterschiede von bis zu zwei Millimetern detektiert werden. Die experimentellen Daten werden durch analytische Modellierung wiedergegeben. Die CK und das PGT-Konzept sind ambitionierte Ansätze zur Verifizierung der Reichweite in der Protonentherapie basierend auf PGI. Intensive Detektorcharakterisierung und Tests an klinischen Einrichtungen sind Pflicht für die Entwicklung geeigneter Prototypen, da der Energiebereich prompter Gammastrahlung sich über mehrere MeV erstreckt, was nicht dem Normbereich der traditionellen medizinischen Anwendungen entspricht. Im Bezug auf die Materialauswahl der CK wird ersichtlich, dass BGO trotz der allgemeinen Überlegenheit von LSO für die Anwendung im Bereich PGI aufholt. Wegen des niedrigeren Preises, der höheren Photoabsorptionseffizienz und der nicht vorhandenen Eigenaktivität erscheint BGO als eine konkurrenzfähige Alternative für die Absorberebene der CK im Vergleich zu LSO. Die Ergebnisse der BBCK, welche mit relativ einfachen Mitteln gewonnen werden, heben die potentielle Anwendung von Compton-Kameras für die Bildgebung prompter hochenergetischer Gammastrahlen hervor. Trotzdem stellen technische Beschränkungen wie die mangelnde Anzahl von Messereignissen pro Bestrahlungspunkt (falls klinische Ströme genutzt werden) die Anwendbarkeit der CK als Echtzeit- und in vivo Reichweitenverifikationsmethode in der Protonentherapie in Frage. Die PGT-Methode ist ein alternativer Ansatz, welcher aufgrund der geringeren Kosten und der höheren Effizienz eine schnellere Umsetzung in die klinische Praxis haben könnte. Ein Protonenbunchmonitor, höherer Detektordurchsatz und eine quantitative Reichweitenrekonstruktion sind die weiteren Schritte in Richtung eines klinisch anwendbaren Prototyps, der signifikante Reichweitenunterschiede für die stärksten Bestrahlungspunkte detektieren könnte. Die experimentellen Ergebnisse unterstreichen das Potential dieser Reichweitenverifikationsmethode an einem klinischen Bleistiftstrahl und lassen diesen neuartigen Ansatz als eine vielversprechende Alternative auf dem Gebiet der in vivo Dosimetrie erscheinen.