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Helicobacter pylori : molecular mechanisms for variable adherence propertiesVallström, Anna January 2009 (has links)
More than half of all people worldwide are infected with H. pylori. The infection always cause a gastric inflammation that may develop into peptic ulcer disease or gastric cancer. Attachment proteins, adhesins, mediate specific adherence of H. pylori to receptor structures on the human gastric mucosa. The best-characterized H. pylori adhesin-receptor interactions are the BabA adhesin and the binding to the fucosylated blood group antigens ABO/Lewis b (Leb) and the SabA adhesin and its binding to the inflammation associated sialyl-Lewis x antigen. During H. pylori infection the availability of receptor structures on the human gastric mucosa changes as a consequence of the host inflammatory and immune responses. Consequently the bacterial population need to adjust its adherence properties to stay colonized. This thesis describes mechanisms that generate H. pylori populations with variable adherence properties and mechanisms for adjustment of adhesin expression levels.In H. pylori strains devoid of Leb-binding, we found bacterial cells with Leb-binding. Isolation of such H. pylori clones demonstrated that the change in receptor binding phenotype was obtained via the mechanisms of homologous recombination and slipped strand mispairing (SSM). Disease presentation in relation to BabA expression was studied in H. pylori infected Mongolian gerbils. We showed that BabA was not essential for colonization but caused severe injury to the gastric mucosa and was turned off during long-term infection by nucleotide changes within the babA gene. Gerbils infected with BabA-weak-expressing strains maintained BabA expressing clones for a longer period than gerbils that were infected with BabA-high-expressing strains. Studies of the gerbil gastric mucosal glycosylation showed that gerbils respond in a similar way as humans and Rhesus monkeys which support gerbils to be a model suitable for studying H. pylori infection and disease outcome in relation to adherence.We studied the SSM mechanism of SabA phase variation and the cognate shift in sLex-binding phenotype and we show sLex-binding activity to be growth phase dependent. H. pylori vesicles were characterized for the major phosholipid and protein components. Virulence factors e.g., VacA, and CagA were identified and both the BabA and the SabA adhesins was shown to be located on the vesicle surface and to mediate specific binding to their cognate receptors present on the human gastric mucosa. H. pylori generate bacterial cells with different receptor binding phenotypes via the mechanisms of homologous recombination, SSM and nucleotide changes. These mechanisms will probably contribute to bacterial fitness by the generation of quasi species populations where some of the clones will be better adapted to the environmental chances during persistent infection.
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Vers la synthèse d'un modèle rigide du pharmacophore du Sialyl Lewis XChan, Sine Mie Monique 04 1900 (has links)
Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / L'objectif de ce projet est d'approfondir la connaissance du site actif de la Esélectine en synthétisant un inhibiteur rigide dont le design a été élaboré à partir de
la modélisation moléculaire.
La littérature rapporte, depuis quelques années, un grand nombre de
composés imitant le ligand naturel (SLex) de la E-sélectine. Les conclusions qui
découlent de cette large bibliographie sont que deux pharmacophores sont
essentiels à la liaison entre le Slex et la E-sélectine : le diol gauche en position 2 et
3 de la partie fucose et le groupement carboxyle chargé négativement de la partie
acide neuraminique. C'est en utilisant le modèle de l'interaction entre SLex et la Esélectine développé par Kogan18que le design d'un inhibiteur de la E-sélectine a
été réalisé. Tout d'abord, la distance qui sépare les groupes hydroxyles du groupe
carboxylate a été déterminée. A partir de cette mesure un espaceur a été imaginé.
Celui-ci doit remplir deux contraintes : il doit tout d'abord maintenir les deux groupes
fonctionnels, essentiels à l'interaction entre SLex et la E-sélectine, à la bonne
distance et ensuite il doit les retenir dans la bonne orientation afin de maximiser
leurs interactions avec les acides aminés appropriés de la protéine. D'après les
études de modélisation effectuées dans notre laboratoire, le squelette
perhydrophénantrène remplit très bien ces exigences.
La synthèse de l'inhibiteur projeté débute donc par la préparation du
squelette perhydrophénantrène qui est accessible par la méthode de
Deslongchamps. Le tricycle CAC de Deslongchamps est préparé par une réaction
de Diels-Alder intramoléculaire sur un macrocycle à 14 membres. Celui-ci est
préparé par couplage d'un diène avec un diénophile grâce à des connecteurs
malonate. Les connecteurs malonate du tricycle CAC sont alors transformés en diène
correspondant via une élimination de séléniures. Le diène résultant est ensuite
oxydé à la dicétone correspondante et cette dernière est monoréduite pour donner
l'hydroxycétone attendue. Malheureusement, par manque de temps et
d'intermédiaires avancés, le travail s'est arrêté à ce point. La stratégie élaborée
pour terminer la synthèse prévoyait l'introduction d'une chaîne oxy-acétique via une
alkylation de la fonction alcool suivie de l'énolisation sous contrôle cinétique de la
cétone et oxydation par le réactif de Davis pour donner l'ot-hydroxeétone
correspondante. Finalement, une réduction de celle-ci avec NaBH4 devrait conduire
au diol désiré.
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Molecular Mechanisms of Circulating Tumor Cell Adhesion in Breast Cancer MetastasisShirure, Venktesh S. 10 June 2013 (has links)
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