Univ., Diss.--Köln, 2004.

Univ., Diss.--Köln, 2000.

Univ., Diss.--Lausanne, 2000.

Univ., Diss--Basel.

Univ., Diss--Mannheim, 2000.

Univ., Diss.--Tübingen, 2001.

Während der letzten Jahre stellten GnRH-II-Antagonisten einen Interessenschwerpunkt bei der endokrinen Therapie gynäkologischer und auch anderer Karzinome wie des Prostatakarzinoms dar. Es konnte dargestellt werden, dass GnRH-II-Antagonisten schon in nanomolaren Konzentrationen in vitro und in vivo zu Apoptose von Mamma- Endometriums- und Ovarialkarzinomen führen. In dieser Studie sollte untersucht werden, ob eine Wirkungssteigerung des Antitumoreffekts durch die Kombination des GnRH-II-Antagonisten [(AcD-2-Nal1), (D-4Cpa2), (D-3Pal3), (D-3Pal6), (D-Leu8), (D-Ala10)] mit dem selektiven Estrogenrezeptormodulator (SERM) Tamoxifen beziehungsweise mit dem selektiven Estrogenrezeptordestabilisator (SERD) Fulvestrant erzielt werden kann. Hierzu wurden das Proliferationsverhalten der Ovarialkarzinomzelllinien OVCAR-3, SKOV-3, EFO-21 und EFO-27 sowie Veränderungen der Rezeptorexpression des ER-α, ER-β, GPR-30 und des GnRH-II-Rezeptors bei Behandlung der Zellen mit den einzelnen Substanzen und der Kombination von Tamoxifen und GnRH-II-Antagonist untersucht. Auch die Apoptosewege wurden anhand des Nachweises der Phosphorylierung von p38 und JNK und der Spaltung von Caspase-3 bei Behandlung mit der Kombination von Tamoxifen und GnRH-II-Antagonist untersucht. Die Behandlung der Zelllinien mit der Kombination von Tamoxifen beziehungsweise Fulvestrant und GnRH-II-Antagonist führte bei drei von vier Zelllinien zu einer stärkeren Verminderung der Zellzahl als die Behandlung der Zellen mit den einzelnen Substanzen. Auch auf Rezeptorbasis zeigte die Kombinationstherapie Vorteile gegenüber der Monotherapie mit Tamoxifen und GnRH-II-Antagonist. Apoptose fand bei den untersuchten Zelllinien SKOV-3 und EFO-27 vor allem durch den Weg der Phosphorylierung von JNK statt. Die Phosphorylierung von JNK erfolgte bei der Kombinationstherapie in kürzerer Zeit und fiel intensiver aus als bei einzelner Anwendung der Substanzen Tamoxifen und GnRH-II-Antagonist. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass die Kombinationstherapie von Tamoxifen und GnRH-II-Antagonist sowohl bezüglich der Zellproliferation als auch der Rezeptorexpression und der Induktion von Apoptose einer Monotherapie mit den Substanzen überlegen war.

Die Betriebseigenschaften von Gleitlagern werden im Wesentlichen durch die Schmierspaltgeometrie bestimmt. Eine starre Geometrie kann von daher nur für einen Betriebspunkt optimal sein. Der Betrieb außerhalb dieses Punktes führt zu negativen Auswirkungen wie z.B. Verschleiß und Instabilitäten. Der mögliche Betriebsbereich kann durch eine geeignete Formänderung des Gleitlagers während des Betriebs erheblich vergrößert werden. Zu diesem Zweck ist das Gleitlager als Mechanismus mit selektiver Nachgiebigkeit ausgelegt, der es ermöglicht, die Form der Gleitflächen mit einer bestimmten Kinematik zu verändern.

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Anti-IgA Antikörper werden häufig als Ursache nicht-hämolytischer Transfusionsreaktionen angesehen. Die Inzidenz solcher Reaktionen schwankt zwischen 1:17.000 bis 1:770.000 und beruht größtenteils auf Fallberichten. Die Bedeutung dieser Antikörper, obwohl mit einer Prävalenz von 1: 18 bis 1:1.250 relativ häufig vorkommend, konnte in den circa vierzig Jahren seit ihrer Entdeckung nicht eindeutig geklärt werden; verschiedene Spezifitäten der Antikörper mit unterschiedlichen Reaktionen erschweren die Diagnose und eine klare Schematisierung. Ein Nachteil war bisher das Fehlen einer schnellen und unkomplizierten Nachweismethode, die in vielen Laboratorien angewandt werden kann. Die Ende der sechziger Jahre entwickelte Die Ende der 1960’er Jahre entwickelte Passive Hämagglutination (PHA) ist oft ungenau und unterliegt starken Schwankungen, kann aber relativ einfach durchgeführt werden und ist deshalb die Hauptmethode in der Diagnose von anti-IgA gewesen. Neuere und genauere Methoden wie Radio Immuno Assay (RIA) und Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) sind weder schnell durchzuführen noch in vielen Laboratorien verfügbar. In dieser Arbeit wird eine neue Agglutinationsmethode, Particle Gel Immuno Assay (PaGIA) evaluiert und mit der PHA verglichen. Im ersten Teil wurden die Seren 105 gesunder Spender untersucht: 70 führten zu Reaktionen im PHA mit Titern bis 1:80 während keines im PaGIA reagierte, was die Spezifität des PaGIA unterlegt. Anschließend wurden elf Seren von Patienten mit selektivem IgA Mangel (sDIgA) und 23 Seren von Patienten mit variablem Immundefektsyndrom (CVID) auf das Vorliegen eines anti-IgA Antikörpers untersucht. Fünf Seren beider Patientengruppen führten in beiden Tests zu Agglutinationen und ein Serum (sDIgA) reagierte mit einem Titer von 1:1 in der PHA aber nicht im PaGIA. Die hier gefundenen Prävalenz (22% sDIgA, 45% CVID) und Größe der Titer (sDIgA>CVID) von anti-IgA stimmt mit den bisherigen Erkenntnissen überein. Weitere Untersuchungen konnten die Stabilität des PaGIA bzw. dessen Beads und Reproduzierbarkeit der Ergebnisse über mehrere Monate als auch die Möglichkeit subklassenspezifisches anti-IgA nachzuweisen darlegen. Der PaGIA stellt einen schnell und einfach durchzuführenden Test dar, mit dem anti-IgA Antikörper verschiedener Spezifität verläßlich bestimmt werden können, um Untersuchungen im großen Rahmen durchzuführen, die die Bedeutung der anti-IgA Antikörpern erhellen. / Anti-IgA antibodies are thought to be responsible for non-hemolytic transfusion reactions in one in 17,000 to one in 770,000 number of cases. This incidence is mainly supported by case reports. Despite their relative frequency of one in 18 to one in 1,250, since their discovery approximately forty years ago, the true significance of these antibodies has not yet been determined. Several specificities of these antibodies resulting in different reaction patterns make diagnosis and categorization difficult. Until recently, the lack of a fast and reliable laboratory test was a drawback. This test needed to be easily performed, fast, accurate, reproducible and accessible to many practitioners in many laboratories. The Passive Hemagglutination Assay (PHA), developed in the late 1960’s, is neither precise nor reliable but easy to perform and therefore has been the mainstay in diagnosis of anti-IgA. While newer methods, such as Radio Immuno Assay (RIA) and Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA), are neither fast nor easily performed but very precise. This thesis studies and evaluates a new agglutination assay, the Particle Gel Immuno Assay (PaGIA), and compares it to the PHA. In the first part of our study we established the specificity of PaGIA. Sera of 105 healthy blood donors were tested: 70 led to positive reactions with the PHA with titers up to 1:80 while none reacted with the PaGIA. Subsequently, eleven sera of patients with selective deficiency of IgA (sDIgA) and 23 sera of those with Common Variable Immunodeficiency (CVID) were tested for the presence of anti-IgA antibodies. Five sera in each group led to agglutinations in both assays and one serum reacted with a titer of 1:1 in the PHA but not in the PaGIA. The prevalence (22% sDIgA, 45% CVID) and strength of the titers (sDIgA>CVID) of anti-IgA corresponds with current knowledge. Further tests demonstrated the PaGIA’s and its beads stability and reproducibility over several months as well as the possibility for detection of subclass-specific anti-IgA. The PaGIA is a fast and easily performed assay which reliably detects anti-IgA antibodies of different specificities, thereby providing a tool for large scale studies to shed more light on the significance of anti-IgA antibodies.