En esta Tesis estudiamos mediante simulaciones de dinámica molecular el comportamiento estructural y dinámico del agua pura o bulk como así también en diferentes contextos de nanocon finamiento, particularmente en sistemas biológicos y en superficies modelo como lo son una una placa de grafeno, nanotubos de carbono y monocapas autoensambladas de alcanos (SAMs). Específicamente nos interesa estudiar la relevancia del agua en la unión de proteínas y en el diseño de drogas, como así también en procesos de autoensamble de materiales sintéticos en ciencia de materiales y química supramolecular en medio acuoso. Nuestras simulaciones de agua pura (Capítulo 2) o bulk avalan y profundizan el hecho de que, tanto en el régimen de temperaturas de líquido normal como de líquido sobreenfriado, el agua está formada por zonas de alta y baja densidad local (HDL y LDL respectivamente) [140, 145, 133, 111, 142, 134, 135, 27]. Específicamente, en colaboración con el Prof. Francesco Sciortino de la Universidad de Roma, La Sapienza, exploramos la robustez y validez (para diferentes densidades y temperaturas) de un método para determinar ambos tipos de moléculas (HDL y LDL) (Subsección 2.2.1), como así también determinamos la calidad geométrica de la estructura local de las mismas. Estudiamos la dependencia con la temperatura de la fracción de moléculas estructuradas (Subsección 2.2.4) y observamos que la misma puede ajustarse con una exponencial negativa, lo cual brinda un sustento al modelo de doble estado o two state para agua propuesto por el Prof. H. Tanaka [142, 134, 135]. Por otro lado estudiamos la estructura y orientación, en función de la temperatura, del agua de hidratación de la proteína lisozima y de una superficie modelo como lo es una placa de grafeno (Capítulo 3). Observamos que el ordenamiento local tetraédrico del agua mejora con el descenso de la temperatura, y en el caso de la placa de grafeno, las primeras capas de hidratación muestran una tendencia a asemejarse estructuralmente al hielo hexagonal Ih (Subsección 3.2.2), hecho similar al que ocurre en la interfase agua-aire pero en el sentido contrario a lo largo del ejec del plano basal [86]. En cambio, en el caso de las primeras capas de hidratación de la lisozima encontramos indicios de ambos tipos de comportamientos mencionados, junto con la tendencia de algunas moléculas de agua más próximas a la superficie a formar puentes de hidrógeno con la proteína (Subsección 3.2.2). Mostramos que estas primeras capas de hidratación presentan una mejor estructura local que el bulk a temperatura ambiente, sin embargo la interfase introduce una restricción geométrica que reduce tanto la coordinación tetraédrica típica del agua bulk como la densidad local de las moléculas de agua adyacentes a la superficie. Por lo tanto dichas moléculas de agua tienden a formar tres puentes de hidrógeno con sus moléculas vecinas con el fin de lograr la máxima coordinación posible por puente de hidrógeno. Abordamos también la hipótesis de la existencia de una transición de primer orden entre las dos fases líquidas del agua propuestas (agua líquida de baja densidad local y alta densidad local, LDL y HDL respectivamente). Esta supuesta transición líquido-líquido del agua estaría dada por la continuación de la línea de coexistencia de las fases HDA y LDA (donde HDA y LDA son simplemente las correspondientes formas vítreas) en el diagrama de fases del agua líquida sobreenfriada y la cual terminaría en un segundo punto crítico del agua, un punto crítico líquidolíquido [140, 108]. La extensión de la supuesta línea de coexistencia entre estas dos fases líquidas más allá del supuesto punto crítico líquido-líquido, se conoce con el nombre de línea de Widom [87]. Así nuestras simulaciones evidencian, a través de diferentes parámetros estructurales, la existencia de una transición dinámica en el agua de hidratación, compatible con la transición líquido-líquido, incorrectamente asociada con una transición vítrea de proteínas (Subsección 3.2.3). El conocimiento desarrollado sobre el agua de hidratación nos condujo naturalmente a estudiar específicamente el papel que juega el agua en diferentes sistemas biológicos. De esta manera y en colaboración con el Prof. Ariel Fernández, estudiamos la dinámica del agua de hidratación en proteínas en base a un enfoque, basado en sus desarrollos previos [2, 48, 113, 114, 79], que codifica el comportamiento del agua nanoconfinada en un motivo estructural, los llamados dehidrones, los cuales representan defectos de empaquetamiento dados por puentes de hidrógeno, de la cadena principal de la proteína, desprotegidos o expuestos al efecto disruptivo del agua de hidratación. Los dehidrones resultan ser \pegajosos" al requerir del \arropamiento" o protección intermolecular por parte de grupos hidrofóbicos promoviendo así la asociación con ligandos. En este sentido demostramos (Capítulo 4) que dichos motivos estructurales en proteínas muestran una propensión a la deshidratación local y por ende representan regiones de alta hidrofobicidad local en proteínas. Es esta tendencia a la labilización del agua circundante que poseen dichos motivos la que promueve la asociación de ligandos (otras proteínas o drogas) que deben reemplazar al agua de hidratación y así completar la desolvatación o secado de estas interacciones. Este efecto, en el cual basicamente un tercer cuerpo no polar \protege" a una interacción electrostática contribuyendo a la deshidratación o exclusión del agua de la misma se denomina cooperativismo molecular (Sección 4.2). En consecuencia el tratamiento y estudio de las interfases proteína-proteína en base a este enfoque presentado anteriormente, implica un cambio de paradigma o, cuanto menos, un cambio en el nivel de análisis de este tipo de sistemas. Así, en el marco de esta colaboración desarrollamos en el seno de nuestro grupo de investigacion un alanine scanning in silico o computacional (Subsección 5.2.1), basado en estos conceptos, y así logramos predecir satisfactoriamente los hot spots de un conjunto de complejos proteína-proteína y verificar la importancia de las interacciones de tres cuerpos o cooperativas en la asociación de proteínas [18]. Específicamente logramos racionalizar la naturaleza de los hot spots y así de las interacciones en las interfases proteína-proteína, un problema que desde hace mucho tiempo no ha podido resolverse dado que solo se han considerado enfoques basados en la aditividad de las interacciones de a pares [2]. Estos conceptos son también de vital importancia para el dise~no racional de peque~nas moléculas disruptivas de interfases proteína-proteína, las cuales, en base a un dise~no racional, pueden imitar la capacidad \protectora" de los hot spots. Consecuentemente verficamos la importancia de las interacciones de tres cuerpos o cooperativas en la interacción entre drogas y proteínas (Capítulo 6) al verificar que un conjunto de drogas disruptivas de interfases proteína-proteína tienden a mimetizar las interacciones cooperativas intermoleculares de la proteína que reemplazan [19]. En base a estos conceptos también estudiamos el caso particular de la mutación oncogénica Y220C de la proteína p53 (Sección 6.2) [59, 149, 137, 115, 90, 69] conocido como el \guardián del genoma", el cual se encuentra mutado en la mitad de los casos de cancer en seres humanos, como así también estudiamos y optimizamos la función de rescate sobre el p53 de la molécula PhiKan083 desarrollada por el grupo del Prof. Alan Fersht. Finalmente en la última parte de esta Tesis extendemos preliminarmente las nociones anteriores al ámbito de la ciencia de materiales en medio acuoso (Capítulo 7). Sin embargo, en estos contextos mucho más amplios la existencia de un motivo estructural prevalente no emerge claramente dada la heterogeneidad de sistemas de estudio. Por lo tanto, como primer paso, es necesario para este contexto desarrollar medidas eficaces de la hidrofobicidad local. Así, resulta de interés estudiar modelos simples de los cuales extraer principios generalizables. Estas cuestiones se~nalan un camino de continuidad de todo el trabajo expuesto hasta esta etapa, donde esperamos que el desarrollo de enfoques más generales, sean de gran utilidad en el ámbito de la ciencia de materiales y la bioingeniería, en donde también operan otras interacciones no covalentes no contempladas en los temas expuestos anteriormente y en donde se necesite un grado de detalle o resolución mayor al que hemos utilizado anteriormente. En ese sentido estudiamos diferentes parámetros como las uctuaciones de densidad y tiempos de residencia de agua alrededor de una placa de grafeno, en el exterior de nanotubos de carbono de pared simple (Subsección 7.2.1), en superficies de monocapas autoensambladas de alcanos (SAMs) y en poros o cavidades de diferente tamaño talladas en la superficie de las SAMs (Subsección 7.2.2). En ese sentido verificamos el concepto de que las uctuaciones de densidad de agua representan una buena medida de la hidrofobicidad/hidrofilicidad de las superficies [70]. Por último, en el marco de una colaboración con el Prof. Pablo Debenedetti de Princeton University demostramos que las uctuaciones de densidad de agua alrededor de una placa de grafeno (un material ampliamente considerado como prototipo hidrofóbico) son practicamente idénticas a las uctuaciones sobre una superficie hidrofílica y muy diferentes de aquellas para una superficie hidrofóbica como las SAMs, lo cual denota un comportamiento hidroffilico de las superficies graffíticas [37]. Mostramos que dicho comportamiento hidrofíico del grafeno se traduce en un comportamiento de interés práctico: previene la agregación de dos placas de grafeno. / In this Thesis we studied, by means of molecular dynamic simulations, the structural and dynamic behavior of both bulk water and water within diferent nanoconfnemet conditions. Particularly, we studied biological systems like proteins and model surfaces like graphene sheets, carbon nanotubes and self-assembled monolayers (SAMs). We focused on the role of water in protein binding, in drug design, and also in the self-assembling of synthetic materials within an aqeous environment. Our simulations of bulk water (Chapter 2) both support and deepen the picture of water as being composed by zones of high density liquid water and low density liquid water (HDL and LDL respectively) for a range of temperatures between normal and supercooled liquid [140, 145, 133, 111, 142, 134, 135, 27]. Specifically, in collaboration with Prof. Francesco Sciortino (Universitá di Roma, La Sapienza), we studied the robustness and validity (for diferent temperatures and densities) of a method to determine both kind of molecules (HDL and LDL) (Subsection 2.2.1). We also determined the geometrical quality of the local structure of these kinds of molecules. In this context, we investigated the temperature dependence of the fraction of structured molecules (Subsection 2.2.4) and we observed that it might be described by a negative exponential function, which provides support to the two state model for water of Prof. H. Tanaka [142, 134, 135]. On the other hand, we studied the structure and orientation, as a function of temperature, of the hydration water of the lysozyme protein and of a model surface, namely a graphene sheet (Chapter 3). We observed an improvement of the tetrahedrical local order of water with decreasing temperature. In the case of the graphene sheet, we demonstrated that the first hydration layers exhibit a tendency to resemble hexagonal ice Ih (Subsection 3.2.2), similarly to the water-air interface but in the opposite way along the c-axis of the basal plane [86]. In turn, in the case of the first hydration layers of the lysozyme protein we found evidence of both kinds of behaviors, along with a clear trend of a fraction of the water molecules close to the surface to form hydrogen bonds with the protein (Subsection 3.2.2). We showed that these first hydration layers present a better local structure than the bulk at room temperature. However, the interface introduces a geometrical restriction that reduces both the tetrahedrical coordination typical of bulk water and the local density of the water molecules adjacent to the surface. Therefore these molecules tend to form three hydrogen bonds with neighboring water molecules to achieve the maximum coordination possible. Also, we addressed the hypothesis of the existence of a first order transition between two phases of liquid water (HDL and LDL). This supposed liquid-liquid transition of water would be given by the continuation of the coexistence line of the HDA and LDA phases (where HDA and LDA are the respectively vitreous forms) in the supercooled liquid phase diagram of water which would end in a second critical point of water, a liquid-liquid critical point [140, 108]. The extension of this coexistence line beyond the supposed liquid-liquid critical point is known as the Widom line [87]. Within this context, our simulations showed, by means of diferent structural parameters, the existence of a dynamic transition in hydration water, compatible with the proposed liquid-liquid transition and usually incorrectly associated with a \protein glass transition" (Subsection 3.2.3). The knowledge developed for hydration water led us to study the role of water for diferent biological systems. Thus, and in collaboration with Prof. Ariel Fernandez, we studied the dynamical behavior of protein hydration water based on an approach derived by his previous studies [2, 48, 113, 114, 79] which encodes the behavior of nanoconfined water in a structural motif, the so-called dehydron, which represents a packing defect given by backbone hydrogen bonds exposed to the disruptive efect of water. Dehydrons are found to be \sticky" since they require additional intermolecular \wrapping" (protection by hydrophobic groups) thus promoting protein association. In this sense, we showed (Chapter 4) that such protein structural motifs exhibit a local dehydration propensity, thus representing regions of high local hydrophobicity. This labilization of vicinal water promotes the association of ligands (other proteins or drugs) which must replace hydration water in order to bind and which thus complete the dehydration of the underwrapped intramolecular interactions of the target protein. This efect, in which a third non polar body \protects" an electrostatic interaction from the disruptive efect of water is defined as a molecular cooperativity process (Section 4.2). Thus, the study of protein-protein interfaces based on this approach implies the introduction of a new paradigm or, at least, a change in the level of analysis of this kind of systems. In the context of a collaboration with Prof. Ariel Fernandez, we designed an in silico alanine scanning scheme (Subsection 5.2.1) which succeeded in predicting the hot spots of a group of proteinprotein complexes and verified the relevance of the three-body interactions for protein association [18]. Specifically, we rationalized the nature of the protein hot spots and, thus, of the proteinprotein interactions, a problem that had been unsolved for many years due to the fact that it had only been considered in terms of the additivity of pairwise interactions [79]. These concepts are also very important for the rational design of small molecules disruptive of protein-protein interfaces which could mimic the protective function of the hot spots. Therefore we studied the importance of the three-body interactions for drug binding (Chapter 6), thus verifying that a group of drugs disruptive of protein-protein interfaces do in fact tend to mimic the cooperative interactions of the protein that they replace [19]. Within this framework we also studied the particular case of the oncogenic mutation Y220C in protein p53 (Section 6.2) [59, 149, 137, 115, 90, 69], a protein known as the \genome guardian" which is mutated in half of the cases of human cancer. Besides, we studied and optimized the rescue function of the small molecule PhiKan083 for the Y220C mutation developed by the group of Prof. Alan Fersht. Finally, the last part of this Thesis is devoted to a preliminary study to extend the abovementioned notions to the eld of materials science within an aqueous enviroment (Chapter 7). However, the existence of a prevalent structural motif is not evident for this wider context because of the heterogeneity of the systems under study. Thus, as a rst step it becomes necessary to develop e ective measures of local hydrophobicity of relevance for this context. Thus, we studied simple models from which to extract generalizable principles. These issues point out a way of continuity for our work, where we expect that the development of more general approaches would be useful for the elds of materials science and bioengineering where other non-covalent interactions might be operative and where a resolution higher than the one we used in previous works would be demanded. In this sense we studied di erent parameters like water density uctuations and water residence times at a graphene sheet, outside single-wall carbon nanotubes (Subsection 7.2.1), on the surface of alkane SAMs and inside pores of di erent size carved on the surface of the SAMs (Subsection 7.2.2). In that way we veri ed that the quanti cation of water density uctuations represents a good measure of the surface hydrophobicity/hydrophilicity [70]. 12 Within this context, and in collaboration with Prof. Pablo Debenedetti of Princeton University, we calculated water density uctuations for graphene (a material widely regarded as a prototype hydrophobe) to show a typical hydrophilic behavior [37], and we demonstrated that parallel graphene sheets present a tendency to remain fully hydrated and thus, they do not autoensemble to undergo a hydrophobic collapse like model hydrophobic surfaces we used as a control