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Estudo da hipertrofia cardiaca no recem-nascido macrossomico, filho de mae diabetica e sua relacao com os niveis sericos dos fatores de crescimento semelhantes a insulinaBarrios, Patricia Martins Moura January 1997 (has links)
A hipertrofia cardíaca é comumente observada em recém-nascidos de mães diabéticas (RNMD), podendo levar a um quadro de insuficiência cardíaca nas primeiras horas de vida (57, 81, 16, 127, 163, 180, 181). Esta hipertrofia pode acometer todas as paredes cardíacas, mas localiza-se preferencialmente no septo interventricular e no ventrículo esquerdo (52, 81, 87, 128, 140, 180, 181 ). Vários autores observaram padrões ecocardiográficos de disfunção diastólica e hipercontratilidade miocárdica nestes recém-nascidos (52, 128, 136, 185). A causa deste crescimento cardíaco exagerado permanece obscura, já que não há um aumento da pós-carga, que justifique uma resposta adaptativa hipertrófica do miocárdio. A hipótese atualmente aceita é a de que o estímulo desencadeante desta hipertrofia miocárdica seja metabólico. Os fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs) são pepetídeos mitogênicos capazes de sintetizar proteínas em vários tecidos, através de um mecanismo autócrino ou parácrino (4, 8, 10, 16, 20, 22, 27, 30, 32, 38, 44, 54, 56, 61, 70, 97, 106, 134, 177, 178, 179, 219). O RNA mensageiro de IGF-1 (RNAmiGF-1) é produzido em uma variedade de tecidos, incluindo o miocárdio e os músculos esqueléticos. Embora existam vários estudos demonstrando a participação dos IGFs na hipertrofia cardíaca provocada por um aumento da pós-carga em animais de laboratório, não existem trabalhos demonstrando a participação dos IGFs na hipertrofia cardíaca em RNMD, "in vivo". Os objetivos do presente estudo foram, verificar se havia associação entre os níveis plasmáticos dos IGFs e suas proteínas ligadoras (IGFBP) e hipertrofia cardíaca nos RNMD e se esta hipertrofia estava associada à macrossomia neonatal, refletindo uma resposta generalizada a um aumento de substrato metabólico. Exame físico, antropometria e coleta sangüínea foram realizados em 140 RNs nas primeiras três horas de vida. Destes, 111 (79%) foram examinados por ecocardiografia uni e bidimensional com Doppler e mapeamento de fluxo a cores. Dosagens dos IGFs, IGFBPs foram obtidas em 90 (64%) dos RN e dosagens de glicose em todos os pacientes. Dos 111 RN estudados, 61 (55%) eram adequados para a idade gestacional (AIG), 40 (36%) eram grandes para a idade gestacional e 10 (9%) pequenos para a idade gestacional (PIG). Diabetes estava presente em 44 (39%) das mães durante o pré-natal. O nível médio de IGF-1 foi 24,5 (± 15,4)ng/ml nos AIG, 42,59 (± 21,5)ng/ml nos GIG e 8,2 (± 4,02)ng/ml nos PIG (p<0,001 ). O nível médio de IGFBP-1 não foi diferente nos três grupos. O nível médio de IGFBP-3 foi 641,88 (± 155,9)ng/ml nos AIG, 754,34 (± 207,35)ng/ml nos GIG e 399,1 (± 202,49)ng/ml nos PIG (p<0,001 ). Hipertrofia do septo interventricular (HSIV) foi encontrada em 18 RN (16%) do total da amostra. Destes, 16 (89%) eram RNMD. Sete (39%) dos pacientes com hipertrofia septal eram AIG e 11 (61%) eram GIG. A média de peso dos RN sem HSIV foi 3,29 (± 0,64) kg e dos RN com HSIV foi 4,07 (± 0,67) kg (p<0,001 ). As médias da razão E:A mitral e da razão E:A tricúspide não foram diferentes nos três grupos assim com não foram diferentes entre os RN com e sem hipertofia septal. O tempos médios de desaceleração mitral e tricúspide também não foram diferentes nos três grupos assim como não foram diferentes entre os RN com e sem hipertrofia septal. Os níveis médios de IGF-1 nos RN sem HSIV foi 25,97 (± 18, 17) ng/ml e dos RN com HSIV foi 48,26 (± 21,89)ng/ml (p<0,001 ). O coeficiente de correlação entre IGF-1 e diâmetro septal (OS) foi de 0,57 (p<0,01) e entre o peso de nascimento e o OS foi de 0,48 (p<0,01 ). O coeficiente de correlação entre IGF-1 e o peso de nascimento foi 0,55 (p<0,001 ), entre IGF-1 e IGFBP-1 foi- 0,40 (p<0,001) e entre IGF-1 e IGFBP-3 foi 0,57 (p<0,001 ). Na análise das variáveis por regressão linear múltipla, apenas IGF-1 e a presença de diabetes materna contribuíram significativamente para a hipertrofia do septo interventricular. Os resultados encontrados permitem concluir que os níveis de IGF-1 e a presença de diabetes durante a gestação estão diretamente relacionados à espessura do septo interventricular, que os níveis de IGF-1 estão diretamente relacionados com o peso de nascimento e que o peso de nascimento não tem influência significativa na espessura do septo interventricular. Os resultados também nos permitem concluir que não há diferença nos índices ecocardiográficos de função diastólica em RN com e sem hipertrofia septal transitória, na primeira semana de vida. / Cardiac hypertrophy is a frequent finding in newborns of diabetic mothers (NBDM) and can lead to congestive heart failure in the first few hours of life (57, 81, 16, 127, 163, 180, 181 ). This hypertrophy preferentially involves the interventricular septum and the left ventricle but it can be found in the entire myocardium (52, 81, 87, 128, 140, 180, 181). Different observations have identified echocardiographic patterns of diastolic dysfunction and myocardial hypercontractility in these newborns (52, 128, 136, 185). The reason for this hypertrophy remains unclear as there is no increased afterload to justify and adaptive hypertrophic myocardial response. The current hypothesis points towards a metabolic stimulus as responsible for this myocardial hypertrophy. lnsulin Growth Factors (IGFs) are mitogenic peptides that through autocrine or paracrine mechanisms are able to induce protein synthesis in different tissues (4, 8, 10, 16, 20, 22, 27, 30, 32, 38, 44, 54, 56, 61, 70, 97, 106, 134, 177, 178, 179, 219). Messenger RNA for IGF-1 (RNAm IGF-1) has been identified in a variety of tissues including myocardium and esqueletal muscle. Although there is evidence demonstrating a role for IGFs in the cardiac hypertrophy caused by an increased afterload in laboratory animais, there is no work addressing the role of IGFs in the cardiac hypertrophy of NBDM "in vivo". The objective of this work is to identify a possible correlation between plasma leveis of IGFs, their binding proteins (IGFBP) and the cardiac hypertrophy in newborns of diabetic mothers. Furthermore, we attempt to relate this hypertrophy to neonatal macrossomia, possibly reflecting a generalized response to an increase in a metabolic substrate. Physical Exam, antrophometry and blood sampling were performed in 140 newborns in the first three hours of life. Of these, 111 (79%) were examined with uni and bi dimensional echocardiography with Colar Doppler. Plasma leveis of IGFs and IGFBPs were obtained in 90 (64%) of the newborns and glucose leveis in ali of them. Of the 111 RN studied, 61 (55%) were appropriate for gestational age (AGA), 40 (36%) were large for gestational age (LGA) and 1 O (9%) were small for gestational age (SGA). In 44 (39%) of the mothers gestational diabetes had been documented during pre-natal care. The median IGF-1 levei was 24,5 (± 15,4) ng/ml in the AGA, 42,59 (± 21 ,5) in the LGA and 8,2 (± 4,02) in the SGA (p<0,001). The median levei of IGFBP-1 was 224,73 (± 98,08) ng/ml in the AGA, 168,89 (± 93,89) in the LGA and 256 (± 61 ,67) in the SGA {p=0,008). The mediai levei of IGFBP-3 was 641,88 (± 155,9) in the AGA, 754,34 (± 207,35) in the LGA and 399,1 O (± 202,49) in the SGA group (p<0,001 ). Septal hypertrophy was found in 18 (16%) newborns. Of these, 16 (89%) were NBDM. Seven (39%) of the patients with septal hypertrophy were AGA and 11 (61 %) were LGA. The median weight of the newborns without interventricular septal hypertrophy was 3,29 (± 0,64) kg, while the median weight of those with septal hypertrophy was 4,07 (± 0,67) kg {p<0,001 ). The ABSTRACT median of the mitral and tricuspid E:A ratios were not different in the three groups of patients. There was no difference also in the E:A ratios in the newborns with or without septal hypertrophy. The median mitral and tricuspid deceleration times were not different in the three groups. Also, there was no difference in the DT in the newborns with or without septal hypertrophy. The median leveis of IGF-1 in newborns without septal hypertrophy was 25,97 (± 18, 17) ng/ml while it was 48,26 (± 21 ,89) ng/ml in those with hypertrophy (p<0,001 ). The correlation coefficient between IGF-1 e and the septal diameter was 0,57 (p<0,01) and between birth weight and septal diameter it was 0,48 (p<0,01 ). The correlation coefficient between IGF-1 and birth weight was 0,55 (p<0,001 ), between IGF-1 and IGFBP-1 was 0,40 (p<0,001) and between IGF-1 and IGFBP-3 was 0,57 (p<0,001 ). In the multiple regression analysis, only IGF-1 and maternal diabetes contributed significantly for interventricular septal hypertrophy. Our results indicate that IGF-1 leveis and gestational diabetes are directly related to septal thickness at birth. Furthermore, IGF-1 leveis are directly related to birth weight and birth weight has no significant relation to septal thickness. We also found no difference in the echocardiographic ratios of diastolic function in newborns with or without transient septal. hypertrophy in the first week of life.
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Interação entre as vias de sinalização do IGF-I, do ER e da integrina 1 na regulação da transcrição do genes PHLDA1 e PAWR / IGF-I, estrogen receptor (ER) and 1 integrin interaction over PHLDA1 and PAWR transcriptional regulationCasolari, Débora Arcieri 03 October 2008 (has links)
A interação entre as vias de sinalização do ER, do IGF-I e da integrina 1 é essencial para a manutenção da homeostase da glândula mamária normal, e alterações nessas vias de sinalização estão associadas ao processo de tumorigênese da mama. Portanto, o objetivo deste trabalho foi investigar a influência e inter-relação entre as vias de sinalização do IGF-I, do ER e da integrina 1 na regulação da transcrição dos genes PHLDA1 e PAWR. Para isso, células MCF-7 foram tratadas, por diferentes tempos, com 10nM de 17- estradiol (E2), 12,5nM de IGF-I, 30M de LY294002 (inibidor da PI-3K), 30M de SB202190 (inibidor da p38MAPK) e 1M de ICI182780 (antagonista do ER), ou transfectadas com 40nM de siRNA para integrina 1. A expressão gênica foi avaliada por PCR em tempo real e a expressão protéica por Western Blot. A expressão do gene PHLDA1 aumentou após tratamento com E2 por 6h (p=0,05), e esse efeito foi inibido pelo tratamento com ICI (p<0,05). O tratamento com E2 por 24h inibiu a expressão do gene PAWR (p<0,05), e esse efeito foi dependente de ER, pois foi inibido pelo tratamento com ICI (p<0,05). O tratamento com IGF-I por 1,5h causou aumento na expressão do gene PHLDA1 (p<0,05); e o tratamento com IGF-I por 24h causou diminuição na expressão do gene PAWR (p<0,05). Foi observado aumento na expressão protéica de PHLDA1 após tratamento das MCF-7 com E2 ou IGF-I por 1:30h. A regulação da expressão do PAWR pelo IGF-I ocorreu através das vias da PI-3K e p38MAPK. O efeito do IGF-I sobre a expressão dos dois genes foi independente da ativação do ER, mas foi observado sinergismo entre E2 e IGFI na inibição da expressão dos transcritos do PAWR, com diminuição na expressão para nível menor do que o observado após tratamento com E2 ou IGF-I sozinhos (p<0,05). A repressão da expressão da integrina 1 resultou na diminuição dos níveis de expressão dos genes PHLDA1 e PAWR. Não foi observada interação entre o IGF-I e a integrina 1 na regulação dos genes PHLDA1 e PAWR. Portanto, o gene PHLDA1 é regulado positivamente pelo E2 e pelo IGF-I, mas não existe interação entre as vias. O gene PAWR é regulado negativamente pelo E2 e pelo IGF-I; o efeito do IGF-I é dependente da ativação da PI3-K e da p38MAPK, mas não do ER; e existe sinergismo entre E2 e IGF-I na regulação do PAWR / The interactions among ER, IGF-I and 1 integrin signaling pathways are essential for the maintenance of normal mammary gland homeostasis, and alterations in these pathways have been associated with mammary tumorigenesis. Therefore, the goal of this work was to investigate the influence and interaction among IGF-I, ER and 1 integrin signaling pathways on the regulation of PHLDA1 and PAWR transcription regulation. To accomplish that, MCF-7 cells were treated with 10nM 17-estradiol (E2), 12.5nM IGF-I, 30M LY294002 (a PI3-K inhibitor), 30M SB202190 (a p38MAPK inhibitor) and 1M ICI182,780 (ICI an ER antagonist), or transfected with 40nM siRNA aiming 1 integrin. Real time PCR and western blot were used to evaluate gene and protein expression, respectively. PHLDA1 mRNA expression increased after 6h of treatment with E2 (p=0.05), and this effect was inhibited by ICI (p<0.05). Treatment with E2 for 24h repressed PAWR gene expression (p<0.05) and this effect was dependent on ER, since treatment with ICI inhibited it (p<0.05). Treatment with IGF-I for 1.5h resulted in increased PHLDA1 gene expression (p<0,05) and also PHLDA1 protein expression; and treatment with IGF-I for 24h inhibited PAWR mRNA expression (p<0.05). IGF-I regulation of PAWR expression was dependent on PI3-K and p38MAPK activation. The regulation of both genes by IGF-I was independent of ER activation; however, IGF-I acted in synergism with E2 on PAWR expression resulting in lower PAWR expression than the observed after the treatments alone (p<0.05). Repression of 1 integrin expression resulted in downregulation of PHLDA1 and PAWR expression levels. No interaction was observed between IGF-I and 1 integrin on PHLDA1 and PAWR gene expression. In conclusion, PHLDA1 is positively regulated by E2 and IGF-I, but there is no interaction between them on PHLDA1 regulation. On the other hand, PAWR is negatively regulated by E2 and IGF-I; IGF-I effect is dependent on PI3-K and p38MAPK, but not on ER activation; E2 and IGF-I act synergistically on PAWR gene expression regulation
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Interação entre as vias de sinalização do IGF-I, do ER e da integrina 1 na regulação da transcrição do genes PHLDA1 e PAWR / IGF-I, estrogen receptor (ER) and 1 integrin interaction over PHLDA1 and PAWR transcriptional regulationDébora Arcieri Casolari 03 October 2008 (has links)
A interação entre as vias de sinalização do ER, do IGF-I e da integrina 1 é essencial para a manutenção da homeostase da glândula mamária normal, e alterações nessas vias de sinalização estão associadas ao processo de tumorigênese da mama. Portanto, o objetivo deste trabalho foi investigar a influência e inter-relação entre as vias de sinalização do IGF-I, do ER e da integrina 1 na regulação da transcrição dos genes PHLDA1 e PAWR. Para isso, células MCF-7 foram tratadas, por diferentes tempos, com 10nM de 17- estradiol (E2), 12,5nM de IGF-I, 30M de LY294002 (inibidor da PI-3K), 30M de SB202190 (inibidor da p38MAPK) e 1M de ICI182780 (antagonista do ER), ou transfectadas com 40nM de siRNA para integrina 1. A expressão gênica foi avaliada por PCR em tempo real e a expressão protéica por Western Blot. A expressão do gene PHLDA1 aumentou após tratamento com E2 por 6h (p=0,05), e esse efeito foi inibido pelo tratamento com ICI (p<0,05). O tratamento com E2 por 24h inibiu a expressão do gene PAWR (p<0,05), e esse efeito foi dependente de ER, pois foi inibido pelo tratamento com ICI (p<0,05). O tratamento com IGF-I por 1,5h causou aumento na expressão do gene PHLDA1 (p<0,05); e o tratamento com IGF-I por 24h causou diminuição na expressão do gene PAWR (p<0,05). Foi observado aumento na expressão protéica de PHLDA1 após tratamento das MCF-7 com E2 ou IGF-I por 1:30h. A regulação da expressão do PAWR pelo IGF-I ocorreu através das vias da PI-3K e p38MAPK. O efeito do IGF-I sobre a expressão dos dois genes foi independente da ativação do ER, mas foi observado sinergismo entre E2 e IGFI na inibição da expressão dos transcritos do PAWR, com diminuição na expressão para nível menor do que o observado após tratamento com E2 ou IGF-I sozinhos (p<0,05). A repressão da expressão da integrina 1 resultou na diminuição dos níveis de expressão dos genes PHLDA1 e PAWR. Não foi observada interação entre o IGF-I e a integrina 1 na regulação dos genes PHLDA1 e PAWR. Portanto, o gene PHLDA1 é regulado positivamente pelo E2 e pelo IGF-I, mas não existe interação entre as vias. O gene PAWR é regulado negativamente pelo E2 e pelo IGF-I; o efeito do IGF-I é dependente da ativação da PI3-K e da p38MAPK, mas não do ER; e existe sinergismo entre E2 e IGF-I na regulação do PAWR / The interactions among ER, IGF-I and 1 integrin signaling pathways are essential for the maintenance of normal mammary gland homeostasis, and alterations in these pathways have been associated with mammary tumorigenesis. Therefore, the goal of this work was to investigate the influence and interaction among IGF-I, ER and 1 integrin signaling pathways on the regulation of PHLDA1 and PAWR transcription regulation. To accomplish that, MCF-7 cells were treated with 10nM 17-estradiol (E2), 12.5nM IGF-I, 30M LY294002 (a PI3-K inhibitor), 30M SB202190 (a p38MAPK inhibitor) and 1M ICI182,780 (ICI an ER antagonist), or transfected with 40nM siRNA aiming 1 integrin. Real time PCR and western blot were used to evaluate gene and protein expression, respectively. PHLDA1 mRNA expression increased after 6h of treatment with E2 (p=0.05), and this effect was inhibited by ICI (p<0.05). Treatment with E2 for 24h repressed PAWR gene expression (p<0.05) and this effect was dependent on ER, since treatment with ICI inhibited it (p<0.05). Treatment with IGF-I for 1.5h resulted in increased PHLDA1 gene expression (p<0,05) and also PHLDA1 protein expression; and treatment with IGF-I for 24h inhibited PAWR mRNA expression (p<0.05). IGF-I regulation of PAWR expression was dependent on PI3-K and p38MAPK activation. The regulation of both genes by IGF-I was independent of ER activation; however, IGF-I acted in synergism with E2 on PAWR expression resulting in lower PAWR expression than the observed after the treatments alone (p<0.05). Repression of 1 integrin expression resulted in downregulation of PHLDA1 and PAWR expression levels. No interaction was observed between IGF-I and 1 integrin on PHLDA1 and PAWR gene expression. In conclusion, PHLDA1 is positively regulated by E2 and IGF-I, but there is no interaction between them on PHLDA1 regulation. On the other hand, PAWR is negatively regulated by E2 and IGF-I; IGF-I effect is dependent on PI3-K and p38MAPK, but not on ER activation; E2 and IGF-I act synergistically on PAWR gene expression regulation
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Avaliação do padrão de crescimento na síndrome de Noonan em pacientes com mutações identificadas nos genes PTPN11, SOS1, RAF1 e KRAS / Growth pattern of patients with Noonan syndrome with identified mutations in PTPN11, SOS1, RAF1 e KRAS genesRibeiro, Alexsandra Christianne Malaquias de Moura 30 May 2011 (has links)
A Síndrome de Noonan (SN) é caracterizada por baixa estatura proporcionada de início pós-natal, dismorfismos faciais, cardiopatia congênita e deformidade torácica. A frequência da SN é estimada entre 1:1000 e 1:2500 nascidos vivos, com distribuição semelhante em ambos os sexos. A herança é autossômica dominante com penetrância completa, porém a maioria dos casos é esporádica. Até o momento, mutações em genes da via RAS-MAPK (PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1, MEK1, NRAS e SHOC2) foram identificadas em aproximadamente 70% dos pacientes. Uma das principais características fenotípicas da SN é a baixa estatura pós-natal, embora o mecanismo fisiopatológico do déficit de crescimento nesta síndrome ainda não esteja totalmente esclarecido. Estudos que avaliaram o padrão de crescimento linear em crianças com SN foram realizados anteriormente ao conhecimento do diagnóstico molecular dessa síndrome. No presente estudo, avaliamos a frequência de mutação nos genes PTPN11, SOS1, RAF1 e KRAS em 152 pacientes com SN e o padrão de crescimento linear (altura) e ponderal [índice de massa corpórea (IMC)] dos pacientes com mutação identificada. No total, mutações nos genes relacionados foram encontradas em 99 pacientes (65%) do nosso estudo, com predominância do gene PTPN11 (47%), seguido do SOS1 (9%), RAF1 (7%) e KRAS (3%). Foram construídas curvas específicas para SN de Altura e IMC para idade e sexo utilizando o método LMS. Os pacientes com SN apresentaram crescimento pré-natal preservado, porém o comprometimento do crescimento pós-natal foi observado desde o primeiro ano de vida, atingindo uma altura final de -2,5 e -2,2 desvios-padrão da média para população brasileira em homens e mulheres, respectivamente. O prejuízo da altura foi maior nos pacientes com mutação no gene RAF1 em comparação com os genes PTPN11 e SOS1. O IMC dos pacientes com SN apresentou queda de 1 desvio-padrão em relação à média da população brasileira normal. O comprometimento do IMC foi menor nos pacientes carreadores de mutação no RAF1. Pacientes com mutação nos genes PTPN11 e SOS1 apresentaram maior frequência de estenose de valva pulmonar, enquanto a miocardiopatia hipertrófica foi mais frequente nos pacientes com mutação no gene RAF1. A variabilidade fenotípica observada nos pacientes com mutação no PTPN11 não pode ser explicada pelo grau que estas mutações influenciam a atividade tirosina fosfatase da SHP-2 nem pela presença de polimorfismos no gene KRAS. Com a análise dos éxons 3, 8 e 13 do PTPN11, seguido dos éxons 6 e 10 do SOS1 e éxon 7 do RAF1 identificamos 86% dos pacientes carreadores de mutações nos genes relacionados, propondo uma forma mais eficiente de avaliação molecular na SN. Acreditamos que a variabilidade fenotípica presente nessa síndrome esteja diretamente ligada aos diferentes papéis exercidos pelas proteínas que participam da via RAS/MAPK. Entretanto, mais estudos em relação à via RAS/MAPK serão necessários para esclarecer as questões relacionadas ao crescimento e outras características fenotípicas da SN / Noonan Syndrome (NS) is characterized by distinctive facial features, short stature and congenital heart defects. The estimated prevalence is 1:1000 to 1:2500 live births, affecting equally both sexes. It is an autosomal dominant disorder with complete penetrance, but most cases are sporadic. To date, mutations in the RAS/MAPK pathway genes (PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1, MEK1, NRAS and SHOC2) were identified in approximately 70% of patients. One of the cardinal signs of NS is proportional postnatal short stature although the physiopathological mechanism of growth impairment remains unclear. The current knowledge about the natural history of growth associated with NS was described before molecular diagnosis era. In this study, we performed PTPN11, SOS1, RAF1, and KRAS mutation analysis in a cohort of 152 NS patients and studied the natural linear (height) and ponderal growth [body mass index (BMI)] of NS patients with related mutations. Mutations in NS-causative genes were found in 99 patients (65%) of our cohort. The most common mutated gene was PTPN11 (47%), followed by SOS1 (9%), RAF1 (7%) and KRAS (3%). Sex-specific percentile curves for height and BMI were constructed using the LMS method. NS patients had birth weight and length within normal ranges but the postnatal growth impairment was observed during the first year of life, reaching a final height of -2.3 and -2.2 standard deviations from the mean for Brazilian healthy men and women, respectively. Postnatal growth impairment was higher in RAF1 mutation patients than in patients with SOS1 and PTPN11 mutations. BMI values in NS patients were lower in comparison with normal Brazilian population. BMI values were higher in patients with RAF1 mutations than in patients with other genotypes. Patients with mutations in PTPN11 and SOS1 genes were more likely to have pulmonary valve stenosis, whereas hypertrophic cardiomyopathy was more common in patients with mutations in the gene RAF1. The intensity of constitutive tyrosine phosphatase activity of SHP-2 due to PTPN11 mutations, as well as the presence of polymorphisms in KRAS gene did not influence the phenotype of NS patients with mutation in PTPN11 gene. Analysis of exons 3, 8 and 13 of PTPN11 gene, followed by exons 6 and 10 of SOS1 gene and exon 7of RAF1 gene identified 86% of patients harboring mutations in related genes, suggesting a more efficient evaluation of NS molecular diagnosis. We believe that the phenotypic variability in this syndrome is directly linked to the different roles played by proteins that participate in RAS/MAPK pathway. However, further studies in RAS/MAPK pathway are needed to clarify issues related to growth and other phenotypic characteristics of SN
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Avaliação do padrão de crescimento na síndrome de Noonan em pacientes com mutações identificadas nos genes PTPN11, SOS1, RAF1 e KRAS / Growth pattern of patients with Noonan syndrome with identified mutations in PTPN11, SOS1, RAF1 e KRAS genesAlexsandra Christianne Malaquias de Moura Ribeiro 30 May 2011 (has links)
A Síndrome de Noonan (SN) é caracterizada por baixa estatura proporcionada de início pós-natal, dismorfismos faciais, cardiopatia congênita e deformidade torácica. A frequência da SN é estimada entre 1:1000 e 1:2500 nascidos vivos, com distribuição semelhante em ambos os sexos. A herança é autossômica dominante com penetrância completa, porém a maioria dos casos é esporádica. Até o momento, mutações em genes da via RAS-MAPK (PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1, MEK1, NRAS e SHOC2) foram identificadas em aproximadamente 70% dos pacientes. Uma das principais características fenotípicas da SN é a baixa estatura pós-natal, embora o mecanismo fisiopatológico do déficit de crescimento nesta síndrome ainda não esteja totalmente esclarecido. Estudos que avaliaram o padrão de crescimento linear em crianças com SN foram realizados anteriormente ao conhecimento do diagnóstico molecular dessa síndrome. No presente estudo, avaliamos a frequência de mutação nos genes PTPN11, SOS1, RAF1 e KRAS em 152 pacientes com SN e o padrão de crescimento linear (altura) e ponderal [índice de massa corpórea (IMC)] dos pacientes com mutação identificada. No total, mutações nos genes relacionados foram encontradas em 99 pacientes (65%) do nosso estudo, com predominância do gene PTPN11 (47%), seguido do SOS1 (9%), RAF1 (7%) e KRAS (3%). Foram construídas curvas específicas para SN de Altura e IMC para idade e sexo utilizando o método LMS. Os pacientes com SN apresentaram crescimento pré-natal preservado, porém o comprometimento do crescimento pós-natal foi observado desde o primeiro ano de vida, atingindo uma altura final de -2,5 e -2,2 desvios-padrão da média para população brasileira em homens e mulheres, respectivamente. O prejuízo da altura foi maior nos pacientes com mutação no gene RAF1 em comparação com os genes PTPN11 e SOS1. O IMC dos pacientes com SN apresentou queda de 1 desvio-padrão em relação à média da população brasileira normal. O comprometimento do IMC foi menor nos pacientes carreadores de mutação no RAF1. Pacientes com mutação nos genes PTPN11 e SOS1 apresentaram maior frequência de estenose de valva pulmonar, enquanto a miocardiopatia hipertrófica foi mais frequente nos pacientes com mutação no gene RAF1. A variabilidade fenotípica observada nos pacientes com mutação no PTPN11 não pode ser explicada pelo grau que estas mutações influenciam a atividade tirosina fosfatase da SHP-2 nem pela presença de polimorfismos no gene KRAS. Com a análise dos éxons 3, 8 e 13 do PTPN11, seguido dos éxons 6 e 10 do SOS1 e éxon 7 do RAF1 identificamos 86% dos pacientes carreadores de mutações nos genes relacionados, propondo uma forma mais eficiente de avaliação molecular na SN. Acreditamos que a variabilidade fenotípica presente nessa síndrome esteja diretamente ligada aos diferentes papéis exercidos pelas proteínas que participam da via RAS/MAPK. Entretanto, mais estudos em relação à via RAS/MAPK serão necessários para esclarecer as questões relacionadas ao crescimento e outras características fenotípicas da SN / Noonan Syndrome (NS) is characterized by distinctive facial features, short stature and congenital heart defects. The estimated prevalence is 1:1000 to 1:2500 live births, affecting equally both sexes. It is an autosomal dominant disorder with complete penetrance, but most cases are sporadic. To date, mutations in the RAS/MAPK pathway genes (PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1, MEK1, NRAS and SHOC2) were identified in approximately 70% of patients. One of the cardinal signs of NS is proportional postnatal short stature although the physiopathological mechanism of growth impairment remains unclear. The current knowledge about the natural history of growth associated with NS was described before molecular diagnosis era. In this study, we performed PTPN11, SOS1, RAF1, and KRAS mutation analysis in a cohort of 152 NS patients and studied the natural linear (height) and ponderal growth [body mass index (BMI)] of NS patients with related mutations. Mutations in NS-causative genes were found in 99 patients (65%) of our cohort. The most common mutated gene was PTPN11 (47%), followed by SOS1 (9%), RAF1 (7%) and KRAS (3%). Sex-specific percentile curves for height and BMI were constructed using the LMS method. NS patients had birth weight and length within normal ranges but the postnatal growth impairment was observed during the first year of life, reaching a final height of -2.3 and -2.2 standard deviations from the mean for Brazilian healthy men and women, respectively. Postnatal growth impairment was higher in RAF1 mutation patients than in patients with SOS1 and PTPN11 mutations. BMI values in NS patients were lower in comparison with normal Brazilian population. BMI values were higher in patients with RAF1 mutations than in patients with other genotypes. Patients with mutations in PTPN11 and SOS1 genes were more likely to have pulmonary valve stenosis, whereas hypertrophic cardiomyopathy was more common in patients with mutations in the gene RAF1. The intensity of constitutive tyrosine phosphatase activity of SHP-2 due to PTPN11 mutations, as well as the presence of polymorphisms in KRAS gene did not influence the phenotype of NS patients with mutation in PTPN11 gene. Analysis of exons 3, 8 and 13 of PTPN11 gene, followed by exons 6 and 10 of SOS1 gene and exon 7of RAF1 gene identified 86% of patients harboring mutations in related genes, suggesting a more efficient evaluation of NS molecular diagnosis. We believe that the phenotypic variability in this syndrome is directly linked to the different roles played by proteins that participate in RAS/MAPK pathway. However, further studies in RAS/MAPK pathway are needed to clarify issues related to growth and other phenotypic characteristics of SN
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