"Thèse en cotutelle, Université Laval, Québec, Philosophiæ doctor (Ph. D.), Canada et Université Claude Bernard Lyon 1 Villeurbanne, France." / L’apnée du sommeil (AS) induit des variations constantes d'oxygénation artérielle (hypoxie intermittente – HI) qui affectent environ 5 à 7 % de la population. Il se produit une augmentation du stress oxydatif (production d’espèces réactives de l’oxygène - ROS), augmentant les risques cardiovasculaires, neurologiques et métaboliques. Les études épidémiologiques démontrent que la prévalence d'AS est inférieure chez les femmes que chez les hommes, mais après la ménopause la prévalence augmente pour atteindre le même niveau que chez les hommes. L'oestradiol (E2) est un puissant agent antioxydant, mais son rôle éventuel dans le traitement ou la prévention de l'AS n'est pas exploité. Toutefois, l’oestradiol (associé ou non à la progestérone) permet de réduire l'AS chez les femmes ménopausées. Les ROS peuvent être produites par les mitochondries, la NADPH oxydase et/ou la Xanthine oxydase. La mitochondrie est le plus important producteur de ROS (90% de l'oxygène consommé) et son dysfonctionnement est très préjudiciable. L’oestradiol est une cible de la mitochondrie à travers ses récepteurs nucléaires alpha et bêta (ERa et ERβ) qui sont capables de moduler le fonctionnement de la mitochondrie et diminuer la production de ROS. Nous avons testé l’hypothèse dans un modèle animal ovariectomisé exposé à une HI, que l’estradiol et ses agonistes spécifiques ERa et Erβ sont capables de limiter le stress oxydatif cérébral, la dysfonction mitochondriale et l’apparition des désordres systémiques. Nos résultats ont permis de montrer que l’estradiol est capable d’éviter l’augmentation de la pression artérielle et la survenue de désordres respiratoires causés par l’HI. De plus, l’HI augmente le stress oxydatif cérébral en augmentant l’activité d’enzymes pro-oxydantes et en diminuant l’activité d’enzymes antioxydantes. L’estradiol permet de prévenir l’augmentation du stress oxydatif. On retrouve également une dysfonction de la chaine respiratoire mitochondriale dans le cortex en HI qui est préservée de manière différente par le traitement avec les modulateurs sélectifs des récepteurs ERa et ERβ (SERMs). Nous avons montré que ERβ joue un rôle dans le contrôle cardio-respiratoire et la fonction mitochondriale dans le cerveau. Nos résultats apportent une meilleure compréhension du rôle de l’estradiol comme agent protecteur contre l’apnée du sommeil et ses conséquences associées. L’utilisation d’agonistes spécifiques nous renseigne sur le rôle que tient chaque récepteur dans la protection induite par l’estradiol contre la dysfonction mitochondriale. L’utilisation du remplacement hormonal avec de l’estradiol ou des SERMs peut constituer une thérapie efficace contre l’apnée du sommeil et ses conséquences. / Sleep apnea (SA) induces constant changes of arterial oxygenation (Intermittent hypoxia - IH) that affect about 5 to 7% of the general population. IH increases oxidative stress (production of reactive oxygen species – ROS) and lead to cardiovascular, neurological and metabolic risks. Epidemiological studies show that the prevalence of SA is lower in women than in men, but after menopause the prevalence increases to the same level that in men. Estradiol (E2) is a potent antioxidant, but its potential role in the treatment or prevention of SA is not exploited. However, estradiol (with or without progesterone) can reduce SA in postmenopausal women. ROS can be produced by mitochondria, NADPH oxidase and/or Xanthine oxidase. Mitochondria is the most important producer of ROS (90% of oxygen consumed) and its dysfunction is very detrimental. Estradiol is a target of mitochondria through its mitochondria alpha and beta (ERa et ERβ) that are able to modulate mitochondrial function and decrease ROS production. We tested the hypothesis in ovariectomized animal model exposed to IH, that estradiol and its specific receptor ERa and ERβ agonists are able to limit cerebral oxidative stress, mitochondrial dysfunction and the appearance of systemic disorders Our results have shown that estradiol is able to avoid the increase of blood pressure and the occurrence of respiratory disorders caused by IH. Furthermore, IH increases cerebral oxidative stress by increasing activity of pro-oxidant enzymes and decreasing activity of antioxidant enzymes. Estradiol prevents against the increase of oxidative stress. There is also a mitochondrial respiratory chain dysfunction in the cortex by IH, that is preserved differently by treatment with selective ERa and ERβ receptor modulators (SERMs). We have shown that ERβ plays an important role in cardiorespiratory control and mitochondrial function in the brain. Our results provide a better understanding of the role of estradiol as a protective agent against sleep apnea and its associated consequences. The use of specific agonists informs us on the role of each receptors in estradiol-induced protection against mitochondrial dysfunction. The use of hormone replacement with estradiol or SERMs may be an effective therapy against sleep apnea and its consequences.

Il est reconnu que le travail posté est plus problématique lors des quarts de nuit puisque l'horloge interne s'adapte difficilement à l'horaire de nuit. On sait aussi que la présence de lumière matinale maintient l'horloge biologique synchronisée à un horaire diurne. Une adaptation rapide de l'horloge biologique endogène serait toutefois possible, dans certaines conditions, notamment sur des plateformes pétrolières dans la Mer du Nord. Plus particulièrement, les études réalisées dans de tels sites isolés partagent plusieurs caractéristiques telles que de longues rotations, une absence de lumière matinale et peu ou pas de responsabilités familiales et domestiques. L'objectif de la présente étude était d'évaluer si travailler sur de longues rotations dans un site isolé est suffisant pour favoriser une adaptation au travail de nuit en matière de sommeil et de vigilance, et ce, malgré la présence de lumière matinale. Un total de 70 mineurs travaillant dans une mine située dans le Grand Nord du Québec (62° Nord) furent évalués lors de 14 quarts consécutifs de 12 heures de jour et/ou de nuit. Les participants ont indiqué leur niveau de vigilance sur une échelle visuelle analogique quatre fois par quart de travail et ont porté un actigraphe 24 heures sur 24 pendant toute la durée de l'étude afin d'évaluer objectivement leur sommeil. Les résultats montrent que l'efficacité du sommeil était légèrement plus élevée durant les quarts de jour que durant les quarts de nuit (86,5 vs. 85,5, p<0,05), mais que la durée du sommeil n'était pas différente (6:34 vs. 6:44, n.s.). Pour les quarts de jour, les niveaux de vigilance sont demeurés stables pendant les 14 jours de la rotation avec le niveau le plus bas toujours observé au début du quart à 7 h 00. Pour les quarts de nuit, la vigilance au temps 1 (19 h 00) et au temps 2 (22 h 00) est demeurée inchangée, et ce, tout au long de la rotation. Comparativement au temps 1, une baisse significative de la vigilance fut observée au temps 3 (2 h 00) et au temps 4 (5 h 30) lors du premier quart de nuit. Une amélioration quotidienne significative a toutefois été notée et au final, un chevauchement entre les niveaux de vigilance au temps 3 et au temps 1 s'est produit au onzième quart, alors que cela ne s'est jamais produit pour le temps 4. En conclusion, les mineurs souterrains présentent une bonne qualité de sommeil malgré des preuves d'adaptation circadienne limitées en termes de vigilance nocturne. Il est probable que l'exposition des travailleurs sur les quarts de nuit à la lumière matinale ait empêché un ajustement complet de l'horloge circadienne. / It is well known that shift work is more difficult during night shifts because the internal biological clock adapts very little to the night schedule. It is also recognized that the presence of morning bright light keeps the internal clock synchronized to a daytime schedule. However, a rapid adaptation in terms of nocturnal vigilance levels has been reported by studies performed on oil platform workers in the North Sea. Such studies are characterized by long rotations, low family and domestic responsibilities, and no exposition to morning bright light. Our objective was to assess whether working on long rotations in an isolated mine site is sufficient to promote adaptation to night work in terms of sleep and vigilance despite an exposition to morning bright light after the nightshift. A total of 70 underground miners working in the Far North of Quebec (62°North) were assessed for 14 consecutive 12-hour day and/or night shifts. Participants indicated their level of vigilance on a visual analog scale four times per shift and continuously wore an actigraph to objectively assess their sleep. Results show that sleep efficiency was slightly higher during day shifts than during night shifts (86.5 vs. 85.5, p<0.05) while sleep duration did not differ (6:34 vs. 6:44, n.s.). For the day shift, vigilance levels remained stable across the 14 days with the lowest level always observed at the beginning of the shift (7h00). For the night shift, vigilance at Time 1 (19h00)and Time 2 (22h00) remained stable throughout the rotation. Compared to Time 1, a decline of vigilance was observed on Day 1 at Time 3 (02h00) and Time 4 (05h30). However, a significant daily improvement in vigilance was noted and towards the end of the rotation, on the eleventh shift, an overlap occurred between Time 3 and Time 1, whereas this never happened for Time 4. In conclusion, underground miners exhibited good sleep quality despite evidence of limited circadian adaptation in terms of nighttime vigilance. There is a distinct possibility that exposure to morning light prevented a greater adjustment of the circadian clock in underground miners.

Malgré l'efficacité reconnue de la thérapie cognitive-comportementale et de la pharmacothérapie pour traiter l'insomnie, les individus souffrant d'insomnie ne bénéficient pas tous de ces interventions. L'objectif principal du mémoire était d'examiner la relation possible entre la durée du sommeil, mesurée objectivement avant le traitement, et la réponse à une thérapie cognitive-comportementale pour l'insomnie (TCC-I), administrée seule ou combinée à la médication (TCC-I+Med). Un objectif secondaire était de documenter la présentation clinique des participants avec une durée normale ou courte du sommeil. Les données utilisées pour répondre à ces objectifs étaient issues d'une étude contrôlée randomisée, menée entre 2002 et 2005, dans la région de Québec. Pour les besoins du mémoire, 159 participants (Mâge = 50,31, ET = 10,14 ; 61,0 % femmes) ont été assignés à l'un des quatre groupes déterminés selon : (1) la durée de leur sommeil tel qu'enregistrée à la polysomnographie et (2) le traitement qu'ils avaient reçu. Ainsi, les groupes suivants ont été formés : les participants avec une durée normale du sommeil (c.-à-d., > 6h) ayant reçu une TCC-I (n = 54) ou une TCC-I+Med (n = 54) et ceux avec une courte durée du sommeil (c.-à-d., ≤ 6h) ayant reçu une TCC-I (n = 26) ou une TCC-I+Med (n = 25). Aucune différence significative entre le groupe avec une durée normale du sommeil et celui avec une courte durée du sommeil en ce qui concerne les variables sociodémographiques, psychologiques et la sévérité des symptômes d'insomnie n'a été observée avant le traitement. Indépendamment du traitement, les participants avec une courte durée du sommeil avant le traitement avaient eu une réduction de la durée des éveils en milieu de nuit et une augmentation de l'efficacité du sommeil significativement plus importantes que ceux avec une durée normale du sommeil. Cependant, ces mêmes participants étaient significativement plus insatisfaits de leur sommeil et rapportaient davantage de conséquences diurnes que ceux avec une durée normale du sommeil. Ces résultats suggèrent que la durée du sommeil recueillie avant le traitement n'influencerait pas la réponse thérapeutique en ce qui a trait aux variables de sommeil, mais elle influencerait les mesures de satisfaction du sommeil et du fonctionnement diurne. Compte tenu de ces résultats plutôt mitigés, d'autres études seront nécessaires pour clarifier le lien possible entre la durée objective du sommeil et la réponse thérapeutique. Des résultats plus concluants permettraient d'orienter les individus souffrant d'insomnie vers un traitement ciblé à leur présentation clinique.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Chez les mammifères, l’alternance des états de vigilance nécessite la mise en jeu de mécanismes spéci ques qui facilitent les transitions entre l’éveil, le sommeil lent (SL) et le sommeil paradoxal (SP). L’objectif de cette thèse s’inscrit dans l’optique de disséquer chez la souris les processus neuronaux contrôlant l’alternance physiologique entre ces trois états de vigilance. Au cours de cette thèse, nous avons tout d’abord démontré par des approches complémentaires ex vivo et in vivo que le glucose peut favoriser l’endormissement par son action excitatrice directe sur les neurones promoteurs du SL localisés dans l’aire préoptique ventrolatérale (VLPO). Nous avons ensuite, par deux approches méthodologiques di érentes et complémentaires, contribué à préciser le rôle physiologique des neurones exprimant l’hormone de mélano-concentration (MCH) dans la régulation du cycle veille-sommeil, démontrant ainsi qu’en plus de faciliter le déclenchement et le maintien du SP lorsqu’ils sont activés, ils contrôlent certains aspects du SL en favorisant, au cours SL, un SL plus profond ainsi que la terminaison des épisodes de SL. Forts de ces nouveaux résultats supportant une contribution des neurones MCH à la régulation du SL, nous avons déterminé une voie potentielle pouvant sous-tendre cette fonction physiologique à travers leurs projections efférentes sur le VLPO. Nos résultats préliminaires indiquent que la stimulation optogénétique des axones des neurones MCH dans le VLPO favorise le déclenchement d’un état de transition entre SL et SP sans pour autant conduire au SP / In mammals, alternating between vigilance states requires some speci c processes that facilitate transitions between wake, Slow-Wave Sleep (SWS), and Paradoxical Sleep (PS). The objective of this thesis was to decipher, in mice, the neuronal mechanisms that control the alternation between these three vigilance states. During thus thesis, we first demonstrated using complementary ex vivo and in vivo approaches that glucose can facilitate sleep induction by directly exciting sleep- promoting neurons located within the ventrolateral preoptic nucleus (VLPO). Then, by developing two different and complementary approaches, we contributed to clarify the physiological role of melanin-concentrating hormone (MCH)-expressing neurons in sleep-wake regulation. Indeed, in addition to their PS-promoting effect when activated, we found that MCH neurons also contribute to the regulation of some aspects of SWS regulation by favouring the appearance of a deeper SWS and facilitating SWS episodes termination. These new results supporting a role of MCH neurons to SWS regulation led us to investigate a putative pathway underlying such an effect through efferent projections from MCH neurons to the VLPO. Preliminary results suggest that the optogenetic stimulation of axons from MCH neurons within the VLPO could facilitate the appearance of a transition state between SWS and PS without triggering PS onset

Texte remanié de: Th. doct.--Paris--E.H.E.S.S., 1997. / Bibliogr. p. 237-247.

Texte remanié de: Thèse de doctorat--Littérature française--Paris 4, 2005. Titre de soutenance : L'écrivain, le sommeil et les rêves : des romantiques à l'après Seconde Guerre monsiale. / Bibliogr. p. 373-375. Index.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 111-135.

Le trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDA/H) est le désordre du comportement le plus commun chez les enfants. Les études suggèrent qu'un pourcentage élevé d'enfants atteints de TDA/H souffre de problèmes de sommeil et de somnolence diurne. Le mécanisme sous-jacent à ces difficultés demeure inconnu. Plusieurs études ont suggéré que les fuseaux de sommeil jouent un rôle dans les mécanismes de protection du sommeil. L'objectif de cette étude est de comparer les fuseaux lents (11-13 Hz) et rapides (14-15 Hz) chez des enfants atteints du TDA/H et des sujets contrôles. Nous prévoyons que comparativement aux enfants contrôles, les enfants atteints du TDA/H montreront une plus faible densité des fuseaux lents et rapides, et auront des fuseaux plus courts (sec), moins amples (uV) et plus rapides (cycle/sec). Enfin, nous prévoyons que ces effets seront plus prononcés dans les dérivations cérébrales antérieures que dans les dérivations plus postérieures du cerveau. Les enregistrements polysomnographiques (PSG) du sommeil de nuit ont été menés chez 18 enfants diagnostiqués avec le TDA/H et chez 26 sujets témoins âgés entre 7 et 11 ans. Un algorithme automatique a permis de détecter les fuseaux lents et rapides sur les dérivations frontales, centrales, pariétales et occipitales. Les résultats ont montré que, les caractéristiques PSG du sommeil ne différaient pas significativement entre les deux groupes. On ne note aucune différence significative entre les groupes sur nombre/densité des fuseaux lents et rapides ainsi que sur leurs caractéristiques respectives. Cette étude suggère que les mécanismes de synchronisation du l'EEG en sommeil lent, tel que mesuré par la densité et les caractéristiques des fuseaux lents et rapides en sommeil lent ne différent pas chez les enfants atteints du TDA/H. / Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a commonly diagnosed behavioural disorder in children. Evidence suggests that a high proportion of children with ADHD suffer from sleep difficulties and daytime sleepiness. However, the mechanism underlying this deficit in alertness is unknown. Various studies suggest that sleep spindles inhibit arousing sensory input and help preserve sleep. The objective of this study was to compare slow (11-13 Hz) and fast (14-15 Hz) spindle activity between children with ADHD and controls. We expected that compared to controls, children with ADHD would show a lower density (number of spindles per minute of NREM sleep) of slow and fast spindles. We also predicted that children with ADHD will have shorter (sec) fast and slow spindles, lower amplitude (uV) and faster frequency (Hz) than controls. Finally, we expected these effects would be more pronounced in the frontal rather than more posterior derivations of the brain. Overnight sleep recordings were conducted in 18 children diagnosed with ADHD without comorbid psychiatric problems and in 26 healthy controls. The subjects’ ages ranged from 7 to 11 years. An automatic algorithm detected the slow and fast spindles on the frontal, central, parietal and occipital derivations. The results showed that children with ADHD had similar PSG sleep architecture (sleep efficiency, stages of sleep) compared to controls. Sleep spindle activity did not significantly differ between the two groups in terms of number, density, amplitude and length. This study suggests that mechanisms of sleep EEG synchronization, as expressed by the number and density of sleep spindles presently identified in the ongoing EEG, do not differ between children with ADHD and controls.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal