Techn. Universiẗat, Diss., 2003--Darmstadt.

The Bull-Hutchings-Quayle (BHQ) reaction is a novel method for the synthesis of 1-(bromo/chloro)napthalenes from 2-allyphenyl-2’,2’,2’-tri(bromo/chloro)acetates. The reaction is also known as Atom Transfer Radical Cyclisation-Benzannulation (ATRC-Benzannulation). The ATRC-Benzannulation of structurally diverse 2-(cyclohex-1-en-1-ylmethyl)phenyl 2’,2’,2’-trichloroacetates in the presence of 1,3bis-(2,6diisopropylphenyl)imidazolium copper(I) chloride [“Nolan NHC-CuCl”] complexes, using microwave or thermolytic methods, afford a range of 9-chloro-1,2,3,4-tetrahydroanthracenes. Efficient ATRC-Benzannulation has been restricted to microwave conditions so a thermolytic method has been developed as an alternative. Application of BHQ methodology toward the synthesis of the core structure of lactonamycin are reported. Stille, Suzuki and Sonogashira cross-coupling methods were used for the synthesis of diene precursors of a lactonamycin analogue. [4+2] Diels-Alder cycloadditions have been investigated with the diene precursors and various dienophiles. 1-Chloroquinone has been displaced with para-methoxyphenol to generate 1-para-methoxyquinone. CAN mediated oxidation of 1-para-methoxyquinone has yielded 1-hydroxyquinone.

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La synthèse tout-en-un de 4-quinolones et d'indoxyles a été réalisée par couplage de Sonogashira carbonylant suivi d'une cyclisation. Une étude en catalyse homogène a révélé que les catalyseurs présents contrôlaient la sélectivité vers l'un ou l'autre des composés. Si la première étape est pallado-catalysée, l'étape de cyclisation est catalysée par des nucléophiles organiques. Ainsi, des 4-quinolones ont été préparées par multi-catalyse {[Pd]+amine} et des indoxyles par catalyse tandem {[Pd]/phosphine}. Les systèmes catalytiques ont été hétérogénéisés par fonctionnalisation de silices mésoporeuses de type SBA. Deux stratégies ont été utilisées pour contrôler la localisation de la fonctionnalité. Différents complexes de Pd ont été intégrés dans les pores du matériau par greffage post-synthétique ou dans les murs par synthèse directe. Plusieurs amines et une phosphine ont été immobilisées par greffage post-synthétique donnant ainsi des catalyseurs nucléophiles fonctionnalisés dans leurs pores. Les activités catalytiques de ces matériaux ont été évaluées dans la synthèse de la 2-phényl-4-quinolone et du 2-benzylidène-indoxyle. La première a été préparée dans de bons rendements et le système {[Pd]@SBA+amine@SBA} est recyclable sur 3 cycles. Tous les matériaux ont montré une lixiviation du Pd mais leur utilisation permet de diminuer la contamination en Pd du produit final comparé à un complexe homogène. L'indoxyle a été obtenu avec un système semi-hétérogène {[Pd]@SBA/PPh3}, l'utilisation de la phosphine greffée conduisant à la transformation de l'indoxyle vers le 2-benzylindole. La formation d'α-céto-amides en catalyse hétérogène via double carbonylation a aussi été étudiée / The one-pot selective synthesis of 4-quinolones and indoxyls was achieved through a carbonylative Sonogashira coupling followed by cyclization. A study in homogeneous catalysis revealed that the nature of catalysts in presence controlled the selectivity toward each compounds. Whereas the first coupling step is palladium catalyzed, the cyclizations require organic nucleophilic species. Thus, 4-quinolones were obtained by one-pot multi-catalysis {[Pd]+amine} and indoxyls by one-pot tandem catalysis {[Pd]/phosphine}. The catalytic systems were heterogenized by functionalizing mesostructured SBA silicas. Two strategies were employed aiming at a control of the localization of the functionality. Different Pd complexes were integrated in the pores of the material by post-synthesis grafting or incorporated into the walls via direct synthesis. Different amines and a phosphine were immobilized by post-synthesis grafting affording hybrid materials containing amine or phosphine catalysts in their pores. Catalytic activities of those materials were evaluated in the reaction affording 2-phenyl-4-quinolone and 2-benzylidene-indoxyl. The former was obtained in good yields and the heterogeneous catalytic system {[Pd]@SBA+amine@SBA} was recyclable over 3 runs. All hybrid materials showed Pd leaching but their uses still enables to decrease the Pd contamination of the final product compared to homogeneous complexes. The indoxyle compound was obtained in a semi-heterogeneous system {[Pd]@SBA/PPh3}, the use of the grafted phosphine providing transformation of the indoxyle toward 2-benzylindole. Formation of α-keto-amids by heterogeneously catalyzed double carbonylation was also studied

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Les lymphomes à grandes cellules anaplasiques ou ALCL (Anaplastic Large-Cell Lymphoma) sont des cancers appartenant à la famille des lymphomes de type non-Hodgkin. La majorité des ALCL est issue d'une translocation t(2;5)(p23;q35) donnant lieu à la formation d'une protéine de fusion appelée NPM-ALK. A ce jour, peu d'inhibiteurs présentent de bonnes activités contre cette protéine chimérique. L'obésité représente un problème socio-médical d'envergure, à la fois pour ses effets directs et indirects ; le surpoids étant un facteur primaire dans de nombreuses maladies, tout particulièrement les diabètes, les accidents cardiovasculaires, le cancer, etc. A contrario, une restriction calorique (RC) est associée à des bénéfices importants en terme de santé. A l'issue de plusieurs criblages, un inhibiteur au motif 2-acylaminothiazole a montré une activité anticancéreuse sur ALK mais également la faculté de mimer la restriction calorique chez C. Elegans. Par conséquent, les travaux de recherche réalisés lors de cette thèse ont concerné la synthèse d'inhibiteurs comportant le squelette 2-acylaminothiazole. Les chromatographies d'affinité effectuées sur deux de nos inhibiteurs ont permis l'identification de cibles principales potentielles dans le cadre de la restriction calorique et des cibles secondaires possibles pour NPM-ALK. Ensuite, la présence d'un atome de brome sur le cycle aromatique a mené à la formation de liaisons C(sp2)-C(sp2), C(sp2)-C(sp) et C(sp2)- N, en utilisant les couplages catalysés par le palladium. Les différentes méthodes de modulation chimique ont conduit à mettre en place une librairie de 134 molécules. Certains d'entres eux et plus précisément ceux possédant un atome de silicium ont démontré une très bonne activité contre ALK et son mutant L1196M. Enfin, des résultats préliminaires ont également été obtenus sur le sujet de la restriction calorique avec quatre composés montrant une réduction du taux de lipides chez C. Elegans / Anaplastic Large-Cell Lymphoma (ALCL) is a type of cancer belonging to the non-Hodgkin family. The majority of ALCL arises from a translocation t(2;5) (p23;35) which leads to the formation of a fusion protein called NPM-ALK. Nowadays, few molecules are known to inhibit the activity of this chimeric protein. Obesity is a major socio-medical problem, for both direct and indirect effects, overweight is a primary factor in many diseases, especially diabetes, cardiovascular events, cancer, etc... In contrast, caloric restriction (CR) is associated with significant benefits in terms of health. After several screenings, one inhibitor based on a 2-acylaminothiazol scaffold showed anticancer activity on the protein ALK but also the ability to mimic caloric restriction in C. Elegans. The aim of this PhD was to develop the synthesis of new inhibitors including the 2-acylaminothiazol scaffold. The affinity chromatography performed on two of our inhibitors was used to identify potential major cellular targets in the process of caloric restriction and secondary cellular targets for NPM-ALK. Then, the presence of a bromo group on the aromatic ring allowed the formation of C(sp2)-C(sp2), C(sp2)- C(sp) and C(sp2)-N bonds, using palladium-catalyzed couplings. The different chemical methodologies afforded the synthesis of a library of 134 molecules. Some of them especially with a silicon atom demonstrated very good inhibitory activity and high selectivity against NPM-ALK and L1196M-NPM-ALK. Finally, preliminary results were also obtained on the subject of calorie restriction with four compounds showing a reduction of lipids in C. Elegans

Ce mémoire porte sur l’accès simple et peu coûteux à de nouveaux ligands ferrocéniques aminés et aminophosphinés et leur coordination avec des métaux de transition pour des applications en catalyse homogène.Des métallo-ligands aminés flexibles ont été obtenus et caractérisés après amination réductrice du 1,1’-diformylferrocène. D’autres ligands (N,N) rigides ont été isolés au départ du précurseur du 1,1’-di-tert-butyl-3,3’-diformylferrocène. Des aza-ferrocénophanes ont également été facilement préparés avec ces deux précurseurs carbonylés. Lors de la coordination de ces ligands avec le palladium, un palladacycle original a été isolé et caractérisé par diffraction de rayons X.Des ligands ferrocéniques (N,P) ont été obtenus par trois méthodes: i) ortholithiation de ligands ferrocéniques aminés suivie d’un ajout de chlorophosphine, ii) amination réductrice des ferrocènes formylés substitués ou non en présence d’amine portant une fonction phosphine, iii) substitution directe du ferrocène dilithié par des chlorophosphines comportant un hétérocycle azoté. Leur coordination avec du palladium et du platine a été étudiée. Ces métallo-ligands hybrides ont été impliqués dans des réactions de chlorures d’aryle avec des acides arylboroniques (couplage de Suzuki), ainsi que dans la réaction de Sonogashira avec le couplage de bromures et de chlorures d’aryle avec le phénylacétylène / This thesis focuses on simple and inexpensive access to new amino and aminophosphine ferrocenyl ligands and their coordination with transition metals for applications in homogeneous catalysis.Flexible amine metallo-ligands were obtained and characterized after reductive amination of 1,1'-diformylferrocene. Other rigid (N,N) ligands were isolated starting from the precursor 1,1'-di-tert-butyl-3, 3'-diformylferrocene. Aza-ferrocenophanes were also easily prepared with these two formyl precursors. During the coordination of these ligands with palladium, a stable and original palladacycle was isolated and characterized by DRX.(N,P) ferrocenyl ligands were obtained by three methods: i) ortholithiation of aminoferrocenyl ligands followed by addition of chlorophosphines, ii) reductive amination of substituted or not formylferrocene in the presence of amine bearing a phosphine function, iii) direct substitution of dilithiated ferrocene by chlorophosphines with a nitrogen-containing heterocycle. Their coordination with palladium and platinum has been studied. These hybrid metallo-ligands have been implicated in the reactions of aryl chlorides to arylboronic acids (Suzuki cross-coupling), as well as in the Sonogashira reaction involving of coupling aryl bromides and chlorides to phenylacetylene

Please note that the structures do not display correctly in the pdf document. Therefore the original manuscript in MSWord has also been uploaded. Please contact us email if you cannot view these files. / Sonogashira cross-coupling of 2-aryl-4-chloro-3-iodoquinoline derivatives with stoichiometric amount of terminal alkynes in the presence of bis(triphenylphosphine)palladium(II)chloride and copper iodide in triethylamine afforded the 3-(alkynyl)-2-aryl-4-chloroquinoline, exclusively. On the other hand, the 2-aryl-4-chloro-3-iodoquinolines with excess (2.5 equiv.) of terminal alkynes in the presence of PdCl2(PPh3)2-CuI catalyst mixture and NEt3 in dioxane-water (3:1 v/v) afforded the 2-aryl-3,4-bis(alkynyl)quinoline derivatives in a one-step operation. Further transformation of the 2-aryl-3-(alkynyl)-4-chloroquinoline via Suzuki cross-coupling reaction with boronic acid derivatives in the presence of tetrakis(triphenylphosphine)palladium and tricyclohexylphosphine as a ligand in dioxane-water (3:1 v/v) afforded the 2,4-diaryl-3-(alkynyl)quinolines in moderate to high yields. The 2-aryl-3-(alkynyl)-4-chloroquinolines were also transformed to the corresponding 2-aryl-4-(methylamino)-3-(alkynyl)quinoline derivatives using methylamine in ethanol under reflux. / Chemistry / M.Sc.