Several terpenoids isolated from a Formosan gorgonian coral Isis hippuris have shown significant cytotoxic activity against various cancer cell lines. In our studies, the EtOAc and n-Hexane extracts showed potent cytotoxic response toward P-388, A549 and HT-29 cancer cell lines. In order to search other active components, we have studied the chemical constituents of I. hippuris from a Green Island specimen. Thus, the investigation on the chemical content of this extract was carried out. After our hard working, we haved isolated eleven new steroids (1- 11) , A-nor-2-carboxy-22-epi-hippurin-1 (1)¡B2a-acetoxy-3a-hydroxy- 11b-hydroxy-24-methyl-22,25-epoxy-5a-furostan-18,20b-lactone (2)¡B2a,3a-dihydroxy-11b-hydroxy-24-methyl-22,25-epoxy-5a-furostan-18,20b-lactone (3)¡B2a-hydroxy-3a-acetoxy-11b-hydroxy-24-methyl-22, 25-epoxy-5a-furostan-18,20b-lactone (4)¡B2a-hydroxy-3a-acetoxy-24- methyl-11b,18;18,20b;22,25-triepoxy-5a-furostane (5)¡B2a-acetoxy- 3a-hydroxy-24-methyl-11b,18;18,20b;22,25-triepoxy-5a-furostane (6)¡Bhippuristerone K (7)¡Bhippuristerone L (8)¡B hippuristerol F (9)¡B1a, 3b,5b,11a-tetrahydroxy gorgostan-6-one (10)¡B22-epi-hippuristan-11-one (11). We also isolated two known compounds, 22-epi- hippuristanol (19)¡B 2-desacetyl-22-epi-hippurin-1 (25). The structures of new compounds (1-11) were elucidated by spectroscopic evidences (IR, MS, 1D NMR, 2D NMR) and the comparison of literature. Among those, the stereochemistry of compound 1, with a new skeleton, were confirmed by single-crystal X-ray diffraction analyses. Unfortunately, because of the poor yield, the cytotoxicity test can not be carry out. But now, we try to get enough by semisynthesis.

The ascidian isolation artifact didemnaketal A is a highly oxygenated polyisoprenoid capable of inhibiting HIV-1 protease through an unusual dissociative mechanism. However, recent synthetic efforts have cast doubt on stereochemical assignments in the originally published structure. In the interest of elucidating the true structure of didemnaketal A through total synthesis, we present a strategy for rapidly accessing the putative spiroketal fragment by exploiting its latent symmetry. In a single step, double Sharpless asymmetric dihydroxylation reactions (SAD) allowed us to simultaneously set all seven stereogenic centers and assemble this complex fragment from non-chiral material. The precursor was obtainable through a racemic synthesis in which the geometric isomers of a nine-membered cyclic enone converged in a ring-opening cross metathesis reaction (ROCM). / Graduate / 0490 / jdavy@uvic.ca

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Après avoir exposé les enjeux de ce travail en présentant dans le chapitre 1 les produits naturels possédant le motif tétrahydroisoquinoléinique, leurs intérêts pharmacologiques et leur unique voie d'accès via la réaction de Pictet Spengler, nous avons présenté la synthèse énantiosélective de tétrahydroisoquinoléine 1,3-disubstituées et différentes tentatives d'obtention des motifs pentacycliques de différents alcaloïdes d'intérêt biologique. La synthèse énantiosélective de tétrahydroisoquinoléines 1,3-disubstituées a été effectuée en 6 étapes utilisant deux étapes clés. Une alkylation catalysée par transfert de phase permet de créer un centre asymétrique et une cyclisation pallado-catalysée permet d'accéder au motif tétrahydroisoquinoléinique. Dans la suite, les différentes voies d'accès testées permettant d'accéder au motif pentacyclique n'ont pas été couronnées de succès. Dans un second temps ont été exposées les différentes sources de composés possédant un motif spirocétalique, leurs propriétés électroniques et conformationnelles. Les différentes voies de synthèse de spirocétals ont été présentées. Les différentes voies de synthèse d'a-hétérofuranes ont été introduites en se concentrant sur les dérivés soufrés, azotés et oxygénés. L'utilisation des a­ alcoxyfuranes en réaction de cycloaddition a ensuite été présentée ainsi que l'utilisation des adduits. Enfin la réaction de RRM a été étudiée en se focalisant sur les réactifs à forte tension de cycle. Différentes voies de synthèse des a-alcoxyfuranes ont été exposées. Une voie d'accès générale a été développée par réaction d'addition/élimination sur le 2,5-diméthoxy-2,5-dihydro-2-furanoate de méthyle. La séquence cycloaddition [4+2] ou [4+3]1 RRM a été ensuite présentée permettant d'accéder aux spirocétals (5,6) et (6,6). L'application de cette méthodologie à la synthèse des aculéatines et des aculéatols, est étudiée. / Alkaloids from the family of the tetrahydroisoquinolins exhibit powerful antitumor and antibiotic activities. For 25 years, numerous laboratories led their efforts to synthesize these functionalized polycyclic molecules. Usually the strategy used to prepare these is based on a Pictet-Spengler reaction allowing the first ring system of the tetrahydroisoquinoline moiety to be installed. The main drawback of this reaction is the need of an electron rich aromatic ring to attack the iminium intermediate. The main purpose of this thesis is the synthesis of compounds of this family of natural substances without the limited step to access to new analogs. The total synthesis of the Jorumycine is based on a key step of a ring closing metathesis, a reaction developed by R. Grubbs, R. Shrock and Y. Chauvin who obtained the Nobel prize of Chemistry in 2005. This reaction has been successfully done on a corresponding substrate in the laboratory but the next steps involving a ring contraction and a transannular cyclization seemed to be problematic. This strategy includes an enantioselective synthesis of 1,3-disubstitued tetrahydroisoquinoline that have been done for the first time to our knowledge. In the same time, we tried to synthesize the tetracyclic structure of the Lemonomycine through a nitroso Diels-Alder strategy. This molecule has already been prepared in other groups but the methods didn’t allowed the scale up nor the synthesis of analogs. The strategy was focused on the synthesis of a dihydropinoisoquinolinone moiety that has never yet been prepared via a ring closing metathesis reaction. Spiroketal compounds are widely present in nature as pheromones of insects, steroids of the family of the saponins and in a lot of natural products isolated from marine organisms. A lot of natural substances are bearing the spiroketalic moiety in the non-anomeric configuration meaning that at least one oxygen atom is in the axial conformation despite the stabilization by anomeric effect. To our knowledge, there are only two published strategies to prepare contrathermodynamic non-anomeric spiroketals but these methods are neither general nor rationalized. The Ring Rearrangement Metathesis reaction allows access to these structures from alpha-alkoxyfuran derivatives. Although the alpha-alkoxyfuran derivatives are relatively simple structures, there are no efficient and general synthetic methods to prepare them. We developed a simple access that will be presented along with their use in a [4+2] cycloaddition/RRM sequence.

Les spirolides sont des phycotoxines marines macrocycliques neurotoxiques qui s’accumulent lors d’efflorescences algales, posant ainsi des problèmes de santé publique.Absorbés puis concentrés par les organismes filtreurs, ils sont ensuite potentiellement transmis,via la chaîne alimentaire, aux animaux marins et à l’Homme. A ce jour, le mode d’action des spirolides n’est pas totalement élucidé et la toxicité vis-à-vis de l’Homme reste encore à étudier. Dans ce but et compte tenu de leur faible biodisponibilité, leur synthèse s’avère indispensable pour disposer de quantités suffisantes à leur étude pharmacologique. Ces travaux de thèse, menés en collaboration avec l’équipe du Dr. Guillou à l’ICSN, visaient la synthèse totale du 13-desméthyle spirolide C, membre le plus toxique de la famille des spirolides (DL50 = 5-8 μg.kg-1i.p.). La stratégie de synthèse envisagée implique une déconnexion de la molécule en deux fragments. Notre cible, le fragment bis-spirocétal, a été obtenue par cyclisation en milieu acide d’une dicétone-1,4 issue d’une réaction de sila-Stetter. Ce manuscrit rapporte, dans un premier temps, l’étude de la réaction clé de type sila-Stetter, et, dans un second temps, les différentes approches ayant mené à la synthèse du fragment bis-spirocétal C10-C24 du 13-desméthyle spirolide C. Pour former les centres stéréogènes présents sur la dicétone-1,4 intermédiaire, des voies de synthèse énantiosélectives puis diastéréosélectives, reposant sur l’emploi de copules chirales, ont initialement été explorées. Finalement, ces centres ont été générés en exploitant le pool chiral et l’alcool tertiaire présent sur le fragment a été formé par régénération de chiralité. / Spirolides are marine macrocyclic neurotoxic phycotoxines which concentrateduring algal blooms, causing public health issues. First absorbed and concentrated by seafood,they are then potentially transmitted to marine wildlife and humans through the food chain. To date, the mode of action of spirolides is not fully elucidated and the toxicity toward humans stillneed studies. Considering their low bioavailability, their synthesis proves to be crucial to have enough material for pharmacological studies. These thesis works, performed in collaboration with Dr. Guillou’s team at ICSN, were aiming at the total synthesis of 13-desmethyl spirolide C, the most potent member of the spirolide family (IC50 = 5-8 μg.kg-1 i.p.). The envisioned synthetic strategy implies a disconnection of the molecule into two fragments. Our target, the bisspiroketal fragment, was obtained through acidic cyclisation of a 1,4-diketone formed via a sila-Stetter reaction. This manuscript first reports the methodology for the key sila-Stetter typereaction, and then the different approaches which have led to the synthesis of the C10-C24 bisspiroketalfragment of 13-desmethyl spirolide C. In order to form the stereogenic centers presents on the intermediate 1,4-diketone, enantioselective pathways and then diastereoselective pathways, relying on the use of chiral auxiliaries, were initially explored. Eventually these centers were generated from chiral pool and the tertiary alcohol present on the fragment was formed through self-regeneration of chirality.

Total synthesis of the pyrrolizidine alkaloid NP25302: (+)-NP25302 is an unusual vinylogous urea containing pyrrolizidine alkaloid shown to exhibit cell adhesion inhibition. It was envisaged that this natural product could be accessed by a novel 5-endo-dig cyclisation to construct the pyrrolizidine core, and a Curtius rearrangement to install the vinylogous urea motif. This methodology was first tested on a model system, furnishing nor-NP25302 from L-proline in 12 steps and 9% overall yield. The total synthesis of (±)-NP25302 was completed in 9 steps and 26% overall yield from ethyl 2-nitropropionate using similar methodology. Studies into the stereospecificity of the Au(I)-catalysed cyclisation of monoallylic diols: During the synthesis of (+)-isoaltholactone in the Robertson group, the key Au(I)-catalysed cyclisation was observed to occur with some stereospecificity. Further investigations were therefore conducted into the stereochemical outcome of this reaction using stereodefined allylic alcohols, and from the combined results a mnemonic was proposed to predict the stereochemistry of the products of this reaction. Studies into the total synthesis of ascospiroketals A and B: Investigations were conducted into the total synthesis of the recently isolated natural products ascospiroketals A and B. A second generation synthesis was used to construct advanced intermediates 1 and 2.

Les spirocétals sont des sous-unités présentes dans de nombreuses molécules naturelles d’intérêt biologique. Pour accéder à ces structures, la spirocyclisation d’éthers d’énol en milieu acide est une méthode de choix. L’application de la réaction de Julia-Kocienski à des lactones a permis d’obtenir exo-glycals et éthers d’énol exo-cycliques tri- et tétrasubstitués. Selon l’hétérocycle porté parla sulfone engagée, l’un ou l’autre des diastéréoisomères de l’éther d’énol peut être obtenu préférentiellement. La spirocyclisation des produits formés, si elle est réalisée dans des conditions thermodynamiques, mène au [6.6]-spirocétal le plus stable. Des conditions permettant d’obtenir le diastéréoisomère cinétique ont également été étudiées. Les spirocétals ainsi préparés ont été utilisés en synthèse totale. Par exemple, le fragment spirocétal de la Broussonetine H, ainsi que l’unité iminosucre, ont été obtenus efficacement de façon énantiopure. Enfin, les spirocétals diversement substitués ont permis de préparer plusieurs analogues du Bistramide A. Ce métabolite marin est un agent anticancéreux puissant qui se lie à l’actine pour bloquer la division cellulaire mais des interactions avec PKC-TM, notamment impliquant l’apoptose, sont à l’étude / Spiroketals are often found as structural subunits of many biologically active natural compounds. One of the more powerful methods to access this structure is the acid-catalyzed cyclization of enol ethers. The reaction of Julia-Kocienski reagents with lactones allows us to synthesize various tri- and tetrasubstituted exo-glycals and exo-cyclic enol ethers. It is possible to obtain preferentially either one or the other of the two diastereoisomeric enol ethers by varrying the heterocycle moiety of the sulfone. These enol éthers are cyclized under thermodynamic conditions leading to the more stable [6.6]-spiroketal but other conditions may allow us to obtain the kineticisomer. Thermodynamic spiroketals were used in total synthesis. For example, both fragments ofBroussonetine H (one iminosugar and one spiroketal) have been readily and effectively prepared.Finally, diversely substituted spiroketals have been synthesized to prepare analogues of Bistramide A.This marine metabolite is a powerful antitumor agent that binds to actin and thus blocks cell divisionalthough some interactions involving PKC-TM are actually under study.

L'étude des molécules issues du milieu naturel a conduit les chercheurs à s'intéresser à la synthèse d'un motif structural commun à un grand nombre de molécules bioactives, les spirocétals. La mise au point au sein de notre laboratoire, d'une méthodologie de synthèse d'éthers d'énols exo-cycliques, précurseur de spirocétals, nous a conduits à nous intéresser au fragment spirocétal puis à la synthèse totale du bistramide A. Cette molécule naturelle, issue d'un animal marin présente d'importantes propriétés cytotoxiques la plaçant comme un agent anti-tumoral ou inflammatoire potentiel. Notre méthodologie de synthèse d'éthers d'énols consistant au couplage d'une lactone et d'une sulfone selon une réaction de type Julia, nous a permis d'obtenir l'éther d'énol cible qui par spirocyclisation intramoléculaire a conduit au motif spirocétal [6,6] du bistramide A. La molécule naturelle ainsi que deux analogues sont ensuite obtenus par fonctionnalisation des chaînes latérales du spirocétal, et couplage avec les fragments de type aminoacide et tétrahydropyrane fournis respectivement par le groupe du Pr. Yli-Kauhaluoma et celui du Pr. Piva. L'étude biologique des produits montre d'intéressantes propriétés de différenciation cellulaire, de déclenchement de l'apoptose et de blocage de la cytodiérèse. L'application de notre méthodologie, à la synthèse du SPIKET, ainsi qu'à l'obtention du spirocétal [5,6] de l'atténol A, permet d'étendre le domaine d'application de cette synthèse d'éthers d'énols exo-cycliques / Spiroketals are widely occurring substructures in natural products. The ever-increasing range of pharmacological activities displayed by products containing spiroketals has triggered an intense interest in their study, both from a synthetic and biological aspect. The development in our laboratory of an original enol ether synthesis motivated us to prepare the spiroketal fragment of bistramide A and, subsequently, to undertake its total synthesis. Bistramide A is a biologically active molecule isolated from the marine ascidian Lissoclinum bistratum that has emerged as a potential anti-inflammatory and anti-tumoral agent based on its high cytotoxicity and potent antiproliferative effect. The [6,6] spiroketal ring system of the natural product was accessed using a modification of the Julia olefination, extended to the reaction between a lactone and a heteroarylsulfone to prepare an exocyclic enol ether. The lactone and sulfone precursors were synthesized from a common starting material, dicyclohexylidene-D-mannitol. Bistramide A and two of its analogs were prepared by functionalization of the spiroketal side chains, followed by coupling reactions with the amino acid and tetrahydropyran subunits prepared by the groups of Pr. Yli-Kauhaluoma and Pr. Piva, respectively. An alternative approach to the precursor of the tetrahydropyran system from the chiral pool was developed. Biological studies revealed interesting effects on cellular differentiation, apoptosis, and cytokinesis. Application of our methodology to the synthesis of SPIKET and studies towards the [5,6] spiroketal of attenol A, gave us the opportunity to extend the scope of our exocyclic enol ether methodology

Le motif spiroacétal est une structure présente dans le squelette de nombreuses molécules naturelles possédant des activités biologiques variées et pour laquelle il existe de nombreuses voies de synthèse. En revanche, son analogue azoté, le motif spiroaminal a été beaucoup moins étudié. Le premier de nos objectifs a consisté à développer une voie de synthèse énantiosélective, la plus générale possible, de ce motif. La stratégie retenue repose sur une étape clé de spirocyclisation acido-catalysée d’aminohydroxycétones issues de l’alkylation séquentielle de l’acétone N,N-diméthylhydrazone par divers synthons iodés. Si les spiroaminals attendus n’ont pas pu être obtenus, ces cétones polyfonctionnalisées ont permis d’accéder efficacement à des spiroacétals originaux : les 1,6-dioxaspiro [4.6] undécanes et les 1,7-dioxaspiro [5.6] dodécanes. Dans une deuxième partie de notre travail, nous nous sommes intéressés à la synthèse totale de la broussonétine H, spiroacétal naturel possédant une très forte activité inhibitrice vis-à-vis de β-glycosidases. Son élaboration a été envisagée par couplage entre deux fragments clé : le 2-éthynyl-1,7-dioxaspiro [5.5] undécane et un iminocyclitol porteur d’un époxyde. La synthèse de ces deux composés a été réalisée en peu d’étapes et avec d’excellents rendements. Leur couplage a permis l’obtention d’un précurseur directe de la broussonétine H. L’étape finale de déprotection reste à optimiser afin de permettre l’isolement du produit naturel. / Spiroketal pattern appears in the skeleton of many natural products exhibiting various biological activities, and several synthetic routes to it have been reporting. Contrarily, spiroaminal moiety, its nitrogen analogue, has been less studied. The first of our objectives consisted to develop the most general enantioselective synthetic pathway to this framework. The adopted strategy is based on a key step acid-catalysed spirocyclisation of aminohydroxyketones, resulting from the sequential alkylation of acetone N,N-dimethylhydrazone by various iodide derivatives. If targeted spiroaminals could not be obtained, these polyfunctionalized ketones permit an efficient access to original spiroketals skeletons like 1,6-dioxaspiro [4.6] undecanes and 1,7-dioxaspiro [5.6] dodecanes. In a second part, we focused on the total synthesis of broussonetine H, a natural spiroketal possessing powerful inhibitory activities against β-glycosidases. Its elaboration was envisaged through the coupling between two key fragments : the 2-ethynyl-1,7-dioxaspiro [5.5] undecane and an iminocyclitol substitued by an epoxide. The synthesis of these two compounds was realized in few steps with good overall yelds.Their coupling led to a protected form of broussonetine H. The final deprotection step remains to be optimized to allow the final isolation of the natural product.