Les maladies inflammatoires à médiation immunitaire représentent un groupe de maladies cliniquement distinctes mais liées par de multiples mécanismes pathogéniques inflammatoires sous- jacents, associant facteurs génétiques, immunitaires et environnementaux. La pathogenèse de ces maladies n’est toujours pas complètement établie, en particulier l’importance et les interactions entre ces différents facteurs, mais leur étude a permis d’établir un lien entre diverses maladies, comme les spondylarthropathies et les maladies des barrières épithéliales telles que le psoriasis et les maladies inflammatoires de l’intestin. En effet, ces dernières partagent des voies biologiques communes perturbées, notamment au niveau de l’immunité de type 3.Afin d’étudier les interactions entre les articulations, la peau et l’intestin dans un contexte inflammatoire, nous avons utilisé un modèle murin développant un syndrome inflammatoire spontané multi-organique lié à une déficience en tristétraproline, qui est une protéine impliquée dans la régulation post-transcriptionnelle de nombreuses cibles inflammatoires. Ce syndrome présente des similitudes avec le groupe des spondylarthropathies, par l’atteinte des articulations et de la peau, et une dépendance au TNFα et à l’IL-23. Dans ce contexte, nous avons investigué les bases cellulaires et moléculaires responsables de ce syndrome spontané, et les liens entre les différents organes, grâce à des approches transgéniques et interventionnelles.Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés aux interactions entre la peau et les articulations. Nous avons montré qu’une inflammation cutanée se développait en l’absence de tristétraproline, liée à une dérégulation de l’immunité de type 3 et que la tristétraproline avait un rôle essentiel au sein des kératinocytes dans le maintien de l’homéostasie cutanée, mais également dans le contrôle d’une inflammation systémique et articulaire. Nous avons ensuite étudié plus spécifiquement le rôle de la tristétraproline au niveau de l’homéostasie intestinale. Nous avons observé que la perte de tristétraproline n’entraînait pas de pathologie intestinale franche grâce à la présence de mécanismes régulateurs locaux tels qu’une expansion intestinale de lymphocytes T régulateurs et de cellules lymphoïdes innées du groupe 3, et que la perte de la tristétraproline au sein des cellules épithéliales intestinales ne perturbait pas l’homéostasie intestinale. Par contre, la modulation du microbiote intestinal a permis de montrer son impact direct sur le contrôle de l’inflammation locale mais également sur les manifestations systémiques de ce syndrome spontané. Enfin, la modulation des voies de détection microbienne a montré de façon plus complexe un rôle amplificateur ou inhibiteur selon les compartiments investigués.En conclusion, malgré une complexité liée aux différents types cellulaires probablement impliqués et au nombre d’organes atteints, ce modèle murin spontané a donc permis une étude plus détaillée des liens entre la peau, les intestins et les articulations dans un contexte inflammatoire, ainsi que le rôle du microbiote, dans le but d’une meilleure compréhension de la pathogenèse de maladies inflammatoires humaines et de leur prise en charge. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

<p>Uvod: Pojam &quot;sekretor&rdquo; ili &bdquo;nesekretor&quot; se odnosi na sposobnost pojedinca da luči antigene krvnih grupa ABO sistema u telesnim tečnostima. Određivanje ABO krvne grupe i sekretornog statusa, testom inhibicije hemaglutinacije pljuvačke i Lewis fenotipa na eritrocitima su važni u kliničkoj i forenzičkoj medicini, u odnosu na etiopatogenezu mnogih bolesti. Nesekretorstvo ABO krvnogrupne supstance je udruženo sa če&scaron;ćom pojavom autoimunih inflamatornih oboljenja među kojima su i seronegativne spondiloartropatije. Veća učestalost seronegativnih spondiloartropatija među osobama koje imaju HLA-B27 antigen predstavlja polaznu osnovu stanovi&scaron;ta da genetski faktori u kombinaciji sa faktorima sredine utiču na pojavu seronegativnih spondiloartropatija u genetski predisponiranih individua. Teza istražuje značaj testa inhibicije hemaglutinacije plijuvačke i određivanja ABO i Lewis fenotipa na eritrocitim u dijagnostici seronegativnih spondiloartropatija. Ciljevi i hipoteze: Cilj istraživanja je bio da se utvrdi učestalost nesekretora i sekretora ABO krvnogrupne supstance i Lewis fenotipa u grupi obolelih od seronegativnih spondiloartropatija i izvr&scaron;iti poređenje rezultata u odnosu na grupu zdravih ispitanka. Pretpostavljeno je da postoji značajno veći broj nesekretora ABO krvnogrupne supstance u obolelih od seronegativnih spondiloartropatija u odnosu na zdrave ispitanike. Pretpostavljeno je i da postoji značajno veća učestalost nesekretora ABO krvnogrupne supstance u obolelih od seronegativnih spondiloartropatija sa negativnim HLA-B27 antigenom. Pretpostavljeno je da kod osoba obolelih od seronegativnih spondiloartropatija dolazi do promene Lewis fenotipa na eritrocitima u odnosu na sekretorni status u pljuvačci. Metode: Sprovedena je longitudinalna prospektibvna studija. Ispitanici stariji od &scaron;est godina oba pola podeljeni su u dve randomizovane grupe. Eksperimentalnu grupu sačinjavalo je 110 ispitanika sa dijagnozom oboljenja iz grupe seronegativnih spondiloartropatija. Kontrolnu grupu sačinjavalo je 103 dobrovoljna davaoca krvi, bez dijaghnoze oboljenja iz grupe seronegativnih spondiloartropatija. Ispitanicima kontrolne i eksperimentalne grupe određena je pripadnosti ABO krvnogrupnom sistemu, sekretorni status i Lewis fenotip, dok je osobama eksperimentalne grupe određen i fenotip HLA-B27. Uključujući kriterijumi osim navedenog bili su da ispitivane osobe ženskog pola nisu trudinice i da ispitanici obe grupe nisu primali transfuziju krvi tri meseca pre uključivanja u istraživanje. Rezultati: Rezultati istraživanja ukazuju da nesekretori ABO krvnogrupne supstance imaju 1,63 puta veći rizik (veću učestalost), oboljevanja od seronegativnih spondiloartropatija u odnosu na zdravu populaciju ispitanika, kao i da smanjena ekspresija Lewis (b) antigena predstavlja doprinoseći faktor razvoja seronegativnih spondiloartropatija. Ustanovljeno je da pod uticajem seronegativnih spondiloartropatija dolazi do izmene Lewis fenotipa na eritrocitima obolelih. Verovatnoća dokazivanja oboljenja iz grupe seronegativnih spondilartropatija među obolelima veća je za 11% kod nesekretora fenotipa HLA-B27- u odnosu na obolele nesekretore fenotipa HLA-B27+. Zaključak: Sekretorni status i Lewis fenotip predstavljaju zasebne dijagnostičke biohemijske markere nezavisne od HLA-B27 antigena koji doprinose ranijem otkrivanju osoba koje imaju predispoziciju razvoja oboljenja iz grupe seronegativnih spondiloartropatija.</p> / <p>Introduction:The term secretory state referes to ability of individual to secrete ABO blood group antigens in body fluids. Determination of the ABO blood group antigens and secretory status by hemagglutionation inhibition test using saliva as well as Lewis phenotype on erythrocytes are important in clinical and forensic medicine, in relation to the etiopathogenesis of many diseases. Non secretory status of ABO blood groupantegens is related with higher incidence of autoimmune inflammatory disease which include seronegative spondyloarthropathyes. Increased frequency of seronegative spondyloarthropathies among people who have the HLA-B27 antigen is starting point of the view that genetic factors in combination with environmental factors influence the occurence of seronegative spondyloarthropathies in genetically predisposed individuals. The tesis explores the significance of the hemagglutionation inhibition test of saliva and determination of ABO and Lewis antigens in diagnostics of seronegativespondyloarthropathyes. Goals and hypothesis: The aim of this study was to determine the frequency of non secretors and secretors of ABO blood group antigens and Lewis phenotype in a group of patient with seronegative spondyloarthropathies and make comparsion to the healthy examined group. It was assumed that there is a significantly higher number of non secretors of ABO blood group antigens among the patients with seronegative spondyloarthropathies compared to healthy examined persons. It was assumed that there is a significantly higher number of non secretors of ABO blood group antigens among the patients with seronegative spondyloarthropathies who do not have HLA-B27 antigen. It was assumed that in patients with seronegative spondyloarthropathies Lewis phenotype on erythrocits can be changed in relation to the secretory status in the saliva. Methods: We performed a prospective longitudinal study. Respondants older than six years of both gender were divided into two randomized groups. Experimental group is consisted of 110 patients diagnosed with seronegative spondyloarthropathy. The control group consisted of 103 blood donors who did not have diagnosed disease from the group of seronegative spondyloarthropathies. To the subjects of the control and experimental groups was determined ABO blood group antigens, secretory status and Lewis phenotype, while to the subjects of experimental group also was designated HLA-B27 phenotype. Including criteria other than the above were that among female respondants were not pregnant, and that both groups of respondants did not receive a blood transfusion three months before joining the study. Results: The resuts of the study showed that non secretors of ABO blood group antigens have a 1,63 times higher rise (higher incidence) of developing disease from the group of seronegative spondyloarthropathies compared to a healthy population of subjects, as well as that decreased expression of Lewis antigens (b) represents a contributing factor for development of seronegativespondyloarthropathies. It was found that under the influence of seronegative spondyloarthropathies there are changes in Lewis phenotype on erythrocytes of patients. It was found that under the influence of seronegative spondyloarthropathies there are changes in Lewis phenotype on erythrocytes of patients. Probability for confirmation seronegative spondyloarthropathies is higher for 11% among non secretors who have HLA-B27 negative phenotype in comparison to non secretors who have HLA-B27 positive phenotype. Conclusion: Secretory status and Lewis phenotype are separate diagnostic biochemical markers independent of HLA-B27 antigen that contribute to the early detection of people who have a predisposition of the disease from the group of seronegative spondyloarthropathies.</p>