Le pneumothorax spontané (PS) est une pathologie le plus souvent bégnine quand elle survient chez un sujet sain. Le principal risque est la récidive dans environ 30 % des cas. L'évolution des connaissances concernant sa physiopathologie, associée aux résultats des études cliniques évaluant sa prise en charge en ambulatoire, font reconsidérer les stratégies de traitement initial et de prévention des récidives. Nos travaux de recherche sur le PS ont plusieurs axes relatifs aux aspects épidémiologiques, diagnostiques et thérapeutiques de sa prise en charge initiale, en particulier dans les services d'urgence. Cette thèse s'articule autour de 3 volets. Le premier volet correspond à l'identification de facteurs associés à la récurrence du PS. Si le tabac, le sexe ou l'intoxication au cannabis sont des facteurs de risque reconnu d'occurence, leur impact sur la récidive n'est pas consensuel. C'est pourquoi nous avons mené une étude rétrospective multicentrique dans des services d'urgence français. Sur cette série de 1491 PSP, dont respectivement 62 et 38% correspondaient à un premier épisode et à une récidive, aucun facteur de risque clinique n'était lié à la récidive. Malgré des limites méthodologiques liées notamment à son caractère rétrospectif, cette série représente la plus importante quantitativement jamais publiée. Un deuxième axe concerne l'étude de la prise en charge thérapeutique initiale du PS aux urgences. Bien que des études préliminaires aient montré des taux de succès de plus de 70% en cas de prise en charge ambulatoire, en l'absence de consensus au niveau international ni de recommandations françaises, le choix du traitement initial revient au praticien prenant en charge le patient. Très peu de données existent sur cette prise en charge initiale dans la vraie vie, qu'il s'agisse de la décision thérapeutique, du matériel employé ou du spécialiste impliqué. Ainsi, nous avons mené une étude rétrospective à propos de 1849 PS pris en charge dans 14 services d'urgence en France afin de documenter la filière de prise en charge. Cette étude a montré que la prise en charge était pluridisciplinaire, que l'abstention était la stratégie thérapeutique de première intention pour la moitié des patients. et qu'en cas de geste le drainage était choisi dans près de 80% des cas. La stratégie ambulatoire ne concernait que 239 patients, dont 230 PS primitifs et 9 PS secondaires (4%), très majoritairement en cas d'abstention thérapeutique. Le troisième volet concerne l'évaluation médico-économique de deux stratégies de traitement d'un premier PS primitif: drainage thoracique standard versus une stratégie combinée avec exsufflation en première intention (étude EXPRED). L'étude a porté sur une série de 379 patients, randomisés en deux bras. Les résultats de cette étude multicentrique ont montré que les deux stratégies étaient équivalentes en ce qui concerne le succès immédiat, évalué sur le recollement pleural, et le taux de récidive à un an. L'évaluation médico économique, conduite avec une approche de minimisation des coûts et avec l'hypothèse d'une équivalence des deux stratégies, dans la perspective du payeur, a montré que l'exsufflation était une stratégie plus coût efficace que le drainage. Au final, les résultats de ces travaux montrent qu'en pratique, actuellement, dans les services d'urgences en France, l'abstention thérapeutique et le drainage thoracique sont préférentiellement choisis lors de la prise en charge du PS, à l'inverse des stratégies ambulatoires. Les connaissances apportées par l'étude EXPRED et celles sur les facteurs de risque de récidive sont de nature à influencer les recommandations françaises à venir. De futurs travaux de recherche devront s'attacher à identifier les freins à l'implantation de ces recommandations, ainsi que ceux relatifs à l'adhésion à une stratégie ambulatoire de prise en charge / Spontaneous pneumothorax (SP) is usually a benign pathology, when it occurs at a healthy subject. Recurrence is the main risk, in approximately 30% of the cases. Current knowledge concerning physiopathology, associated with the results of clinical trials estimating ambulatory treatment, make reconsider the strategies of initial treatment and prevention of recurrence. Our research on SP have several topics related to epidemiological, diagnostic and therapeutic aspects of initial management in the Emergency Department (ED). This work treats three axis. The first axis corresponds to identification of factors associated with recurrence of primary spontaneous pneumothorax (PSP). If tobacco, gender or use of cannabis are identified as a risk factor of occurrence, their impact on recurrence are not consensual. Then, we conducted a retrospective multicenter study in 14 french ED. In this population of 1491 PSP, among whom respectively 62 and 38% corresponded to a first episod and to a recurrence, no clinical risk factor of recurrence was highl ighted. In spite of methodological limits, in particular in line with its retrospective design, this series represents the most larger never published. The second axis concerns the study of initial treatrnent of PS in 14 ED. Although preliminary studies showed rates of success of more than 70% in case of ambulatory management, in the absence of international consensus and French recommandations, the choice of initial treatment depends on physicians decision. Few data exist on this initial management in real life condition, concerning therapeutic action, material devices used, or speciality of physicians implied. Again, we conducted a second retrospective study with 1849 PS in 14 french ED in France to precise healthcare pathways. The study showed that the management was multidisciplinary, abstention was the frst therapeutic strategy for half of patients and in case of intervention, chest tube was chosen in about 80% of cases. Ambulatory strategy concerned only 239 patients (14%), among whom 230 PSP and 9 secondary PS, mostly in case of abstention. The third axis concerns medical economic evaluation of two treatments strategies of first primary PS : chest tube drainage versus aspiration as first therapeutic action (EXPRED study).The study concerned a serie of 379 patients, randomized in Iwo arms. The results of this multicenter study showed that both strategies are equivalent concerning immediat success estimated on pneumothorax resolution and the rate of recurrence at one year. The medicoeconomic evaluation as a minimization of the costs and with the hypothesis of an equivalence of both strategies with the prospect of the payer, showed that aspiration was a strategy more cost effective than chest tube. Finally, results of these works showed that actually in practice, abstention and chest tube drainage are preferentially chosen for the management of PS in ED in France, compare to ambulatory strategy. Results of EXPRED study and knowledge about risk factors of recurrence can influence future french recommandations. Future research are necessary to identify barriers to implementation of these recommandations, as well asthose relative to adhesion of ambulatory management.

1. INTRODUCTION Spontaneous pneumothorax is one of the most common types of aeropathic syndrome, caused by chronic obstructive pulmonary diseases, tuberculosis and complicated lung cancer. Nearly two hundred years have passed since the first description of the first cases of pneumothorax. Although during this period the scientist´s view of the etiology, pathogenesis, diagnostics and treatment methods has changed, a number of issues related to the diagnostics and treatment of this complication of pulmonary diseases remain unsolved. The aim of the treatment of spontaneous pneumothorax is to remove the cause of this condition, to perform the decompression of the pleural cavity, to induce the obliteration of the pleural cavity and to prevent the recurrence of the disease. Pleural puncture and drainage of the pleural cavity are not sufficiently effective – the incidence of incomplete lung expansion and rapid recurrence of the disease (relapse) reaches 25% [Mova VA, 1999]. Urgent thoracotomy is performed in cases when the drainage of the pleural cavity fails to reduce the symptoms of the aeropathic syndrome and breathing and blood circulation insufficiency caused by the spontaneous pneumothorax. Frequently thoracotomy is performed after pleural drainage in cases of exudative pleuritis or starting pleural empyema. The postoperative period is marked by a large number of complications and prolongation of hospital stay, and post-operative mortality in the group of geriatric... [to full text]

L’intoxication tabagique, source d’oxydants, est un facteur de risque important de développement de l’emphysème pulmonaire et du pneumothorax spontané primitif. Les macrophages alvéolaires contribuent pour une large part à l’inflammation pulmonaire au cours de ces pathologies en produisant des métalloprotéases et des espèces réactives de l’oxygène à l’origine du déséquilibre des balances protéase/anti-protéase et oxydant/antioxydant. L'hème oxygénase-1 (HO-1), exprimée principalement par les macrophages, est une enzyme clé des défenses anti-oxydantes pulmonaires. Nous avons initialement étudié l’expression et la localisation cellulaire de l’HO-1 et de ses régulateurs potentiels (Nrf2, Keap1, Bach1 et HIF-1a) dans les macrophages alvéolaires au cours de l’emphysème pulmonaire post-tabagique et du pneumothorax spontané primitif. Les voies de régulation de l’expression de ces protéines ont été analysées in vitro sur des macrophages dérivés de la lignée THP-1 exposés ou non au condensat de fumée de cigarette et à l’hypoxieréoxygénation visant à mimer une partie des effets de l’atélectasie-réexpansion observée lors de la prise en charge thérapeutique des pneumothorax récidivants. Les travaux présentés dans cette thèse nous ont permis de mettre en évidence une altération de l’expression de la voie Nrf2/Keap1-Bach1 associée à une diminution de l’expression des enzymes anti-oxydantes, dont l’HO-1, dans les macrophages alvéolaires au cours de l’emphysème pulmonaire sévère post-tabagique, malgré un stress oxydant important. In vitro, ces altérations pourraient être liées à une activation spécifique des MAPKinases ERK1/2 et JNK par le condensat de fumée de cigarette. Nous avons également montré que la stimulation du système de l’HO-1 était probablement orchestrée par la voie du facteur HIF-1a, et non par celle de Nrf2, dans les macrophages alvéolaires au cours du pneumothorax spontané primitif récidivant du sujet fumeur. Ces résultats pourraient contribuer à une meilleure connaissance de la physiopathologie de l’emphysème pulmonaire et permettre d’envisager de nouvelles approches thérapeutiques basées sur la préservation et/ou la restauration de l’équilibre Nrf2/Keap1-Bach1. Nos travaux suggèrent également que la physiopathologie du pneumothorax spontané primitif est différente chez les patients fumeurs et non fumeurs. Le pneumothorax du sujet fumeur est associé à un stress oxydant pulmonaire et à une induction de l’HO-1 probablement orchestrée par HIF-1a. Ces résultats, confirmés in vitro, mettent en évidence une interaction potentielle entre le stress oxydant et l’hypoxie-réoxygénation / Chronic cigarette smoking, a source of oxidants, is an important risk factor for lung emphysema and primary spontaneous pneumothorax development. Alveolar macrophages are mainly involved in lung inflammation observed in these pathologies through the production of metalloproteases and reactive oxygen species resulting to protease/anti-protease and oxidant/anti-oxidant imbalances. Heme oxygenase-1 (HO-1), mainly expressed in macrophages, is a key enzyme in pulmonary anti-oxidant defences. Therefore, the first aim of our studies was to investigate the expression and cellular localisation of HO-1 and its potential regulators (Nrf2, Keap1, Bach1 and HIF-1a) in alveolar macrophages from smoking related lung emphysema and primary spontaneous pneumothorax. Regulation pathways involved in expression of these proteins were assessed in vitro in macrophage cell line THP-1 exposed or not to cigarette smoke condensate and with or without hypoxia-reoxygenation mimicking parts of events induced by atelectasia-reexpansion during recurrent pneumothorax constitution and treatment. In these studies, we showed an altered expression of Nrf2/Keap1- Bach1 pathway associated with a reduced expression of anti-oxidants enzymes, like HO-1, in alveolar macrophages from smoking related lung emphysema patients, despite an important oxidative stress. These alterations might be related to cigarette smoke condensate activated ERK1/2 and JNK MAPKinases as observed in THP-1 cells. Furthermore, we showed that HO- 1 system induction was mediated by HIF-1a instead of Nrf2 pathway in alveolar macrophages from smoking related recurrent primary spontaneous pneumothorax. These findings may contribute to a better knowledge of the pathophysiology of lung emphysema and could provide new therapeutic approaches based on preservation and/or restoration of Nrf2/Keap1-Bach1 equilibrium. Our results also suggest that the pathophysiology of primary spontaneous pneumothorax could be different in smokers and non smokers. Spontaneous pneumothorax in smokers is associated with lung oxidative stress and the orchestrated induction of HO-1 probably via HIF-1a. These results provide a new link between oxidative stress and hypoxia/reoxygenation