Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La comparaison de site peut-elle vérifier l’hypothèse: «Les origines biosynthétiques des produits naturels leurs confèrent des activités biologiques»? Pour répondre à cette question, nous avons développé un outil modélisant les propriétés accessibles au solvant des sites de liaison. La méthode a montré des aspects intéressants, mais elle souffre d’une sensibilité aux coordonnées atomiques. Cependant, des méthodes existantes nous ont permis de prouver que l’hypothèse est valide pour la famille des flavonoïdes. Afin d’étendre l’étude, nous avons développé un procédé automatique capable de rechercher des structures d’enzymes de biosynthèse de produits naturels disposant de sites actifs capables de lier une molécule de petite taille. Nous avons trouvé les structures de 117 enzymes.Les structures nous ont permis de caractériser divers modes de liaison substrat-enzyme, nous indiquant l’empreinte biologique des produits naturels ne correspond pas toujours au modèle « clé- serrure ». / Can computational binding site similarity tools verify the hypothesis: “Biosynthetic moldings give potent biological activities to natural products”? To answer this question, we designed a tool modeling binding site properties according to solvent exposure. The method showed interesting characteristics but suffers from sensitivity to atomic coordinates. However, existing methods have delivered evidence that the hypothesis was valid for the flavonoid chemical class. In order to extend the study, we designed an automated pipeline capable of searching natural products biosynthetic enzyme structures embedding ligandable catalytic sites. We collected structures of 117 biosynthetic enzymes. Finally, according to structural investigations of biosynthetic enzymes, we characterized diverse substrate-enzyme binding-modes, suggesting that natural product biological imprints usually do not agree with the “key-lock” model.

Le virus respiratoire syncytial humain (hRSV) est le principal agent pathogène responsable des bronchiolites. Le complexe ARN polymérase (RdRp), du hRSV, nécessaire à la réplication de son génome, est composé a minima de la sous-unité catalytique (L), de son principal cofacteur qu’est la phosphoprotéine (P) et de la nucléoprotéine (N) qui assure l’encapsidation du génome viral. Le cœur de mon projet doctoral a été l’étude dynamique et structurale de domaines des protéines N et P du hRSV ainsi que leurs interactions avec certaines protéines cellulaires principalement par résonance magnétique nucléaire.Dans un premier temps j’ai étudié une potentielle interaction entre 2 domaines appartenant à la protéine N et à la protéine cellulaire Tax1BP1 impliquée notamment dans la régulation de l’autophagie. Ensuite, j’ai entrepris une étude structurale et dynamique de hRSV-P isolée notamment dans le but de déterminer des contacts transitoires au sein de la protéine et d’obtenir la structure tridimensionnelle du domaine d’oligomérisation de P. Enfin, j'ai participé à la caractérisation de l’interaction entre la protéine hRSV-P et le cofacteur de transcription du hRSV hRSV-M2-1, puis entre hRSV P et la phosphatase cellulaire PP1α, afin d’en cartographier les régions de contacts. / Human respiratory syncytial virus (hRSV) is the main pathogen responsible for bronchiolitis. The RNA polymerase complex (RdRp) of hRSV, necessary for the replication of its genome, is composed at least of the catalytic subunit (L), its main cofactor phosphoprotein (P) and nucleoprotein (N), which encapsidates the viral genome. At the heart of my doctoral project was the dynamic and structural study of domains of the proteins N and P of the hRSV as well as of their interactions with several cellular proteins, mainly by nuclear magnetic resonance.Firstly, I studied a potential interaction between 2 domains belonging to the N protein and to the Tax1BP1 cellular protein involved notably in regulation of autophagy. Secondly, I undertook a structural and dynamic study of isolated hRSV-P in order to determine transient contacts within the protein and to obtain the three-dimensional structure of the P oligomerization domain. Last, I participated in the characterization of the interaction between the hRSV-P protein and the hRSV transcription cofactor hRSV-M2-1, and between hRSV P and the cellular phosphatase PP1α to map the contact regions.

Cette thèse est à l'intersection de deux domaines de recherche en plein expansion, à savoir la fouille de données et la bioinformatique. Avec l'émergence des bases de graphes au cours des dernières années, de nombreux efforts ont été consacrés à la fouille des sous-graphes fréquents. Mais le nombre de sous-graphes fréquents découverts est exponentiel, cela est dû principalement à la nature combinatoire des graphes. Beaucoup de sous-graphes fréquents ne sont pas pertinents parce qu'ils sont redondants ou tout simplement inutiles pour l'utilisateur. En outre, leur nombre élevé peut nuire ou même rendre parfois irréalisable toute utilisation ultérieure. La redondance dans les sous-graphes fréquents est principalement due à la similarité structurelle et / ou sémantique, puisque la plupart des sous-graphes découverts diffèrent légèrement dans leur structures et peuvent exprimer des significations similaires ou même identiques. Dans cette thèse, nous proposons deux approches de sélection des sous-graphes représentatifs parmi les fréquents afin d'éliminer la redondance. Chacune des approches proposées s'intéresse à un type spécifique de redondance. La première approche s'adresse à la redondance sémantique où la similarité entre les sous-graphes est mesurée en fonction de la similarité entre les étiquettes de leurs noeuds, en utilisant les connaissances de domaine. La deuxième approche s'adresse à la redondance structurelle où les sous-graphes sont représentés par des descripteurs topologiques définis par l'utilisateur, et la similarité entre les sous-graphes est mesurée en fonction de la distance entre leurs descriptions topologiques respectives. Les principales données d'application de cette thèse sont les structures 3D des protéines. Ce choix repose sur des raisons biologiques et informatiques. D'un point de vue biologique, les protéines jouent un rôle crucial dans presque tous les processus biologiques. Ils sont responsables d'une variété de fonctions physiologiques. D'un point de vue informatique, nous nous sommes intéressés à la fouille de données complexes. Les protéines sont un exemple parfait de ces données car elles sont faites de structures complexes composées d'acides aminés interconnectés qui sont eux-mêmes composées d'atomes interconnectés. Des grandes quantités de structures protéiques sont actuellement disponibles dans les bases de données en ligne. Les structures 3D des protéines peuvent être transformées en graphes où les acides aminés représentent les noeuds du graphe et leurs connexions représentent les arêtes. Cela permet d'utiliser des techniques de fouille de graphes pour les étudier. L'importance biologique des protéines et leur complexité ont fait d'elles des données d'application appropriées pour cette thèse. / This thesis is in the intersection of two proliferating research fields, namely data mining and bioinformatics. With the emergence of graph data in the last few years, many efforts have been devoted to mining frequent subgraphs from graph databases. Yet, the number of discovered frequentsubgraphs is usually exponential, mainly because of the combinatorial nature of graphs. Many frequent subgraphs are irrelevant because they are redundant or just useless for the user. Besides, their high number may hinder and even makes further explorations unfeasible. Redundancy in frequent subgraphs is mainly caused by structural and/or semantic similarities, since most discovered subgraphs differ slightly in structure and may infer similar or even identical meanings. In this thesis, we propose two approaches for selecting representative subgraphs among frequent ones in order to remove redundancy. Each of the proposed approaches addresses a specific type of redundancy. The first approach focuses on semantic redundancy where similarity between subgraphs is measured based on the similarity between their nodes' labels, using prior domain knowledge. The second approach focuses on structural redundancy where subgraphs are represented by a set of user-defined topological descriptors, and similarity between subgraphs is measured based on the distance between their corresponding topological descriptions. The main application data of this thesis are protein 3D-structures. This choice is based on biological and computational reasons. From a biological perspective, proteins play crucial roles in almost every biological process. They are responsible of a variety of physiological functions. From a computational perspective, we are interested in mining complex data. Proteins are a perfect example of such data as they are made of complex structures composed of interconnected amino acids which themselves are composed of interconnected atoms. Large amounts of protein structures are currently available in online databases, in computer analyzable formats. Protein 3D-structures can be transformed into graphs where amino acids are the graph nodes and their connections are the graph edges. This enables using graph mining techniques to study them. The biological importance of proteins, their complexity, and their availability in computer analyzable formats made them a perfect application data for this thesis.

Cette thèse est à l'intersection de deux domaines de recherche en plein expansion, à savoir la fouille de données et la bio-informatique. Avec l'émergence des bases de graphes au cours des dernières années, de nombreux efforts ont été consacrés à la fouille des sous-graphes fréquents. Mais le nombre de sous-graphes fréquents découverts est exponentiel, cela est due principalement à la nature combinatoire des graphes. Beaucoup de sous-graphes fréquents ne sont pas pertinents parce qu'ils sont redondants ou tout simplement inutiles pour l'utilisateur. En outre, leur nombre élevé peut nuire ou même rendre parfois irréalisable toute utilisation ultérieure. La redondance dans les sous-graphes fréquents est principalement due à la similarité structurelle et / ou sémantique, puisque la plupart des sous-graphes découverts diffèrent légèrement dans leur structures et peuvent exprimer des significations similaires ou même identiques. Dans cette thèse, nous proposons deux approches de sélection des sous-graphes représentatifs parmi les fréquents a n d'éliminer la redondance. Chacune des approches proposées s'intéresse à un type spécifique de redondance. La première approche s'adresse à la redondance sémantique où la similarité entre les sous-graphes est mesurée en fonction de la similarité entre les étiquettes de leurs nœuds, en utilisant les connaissances de domaine. La deuxième approche s'adresse à la redondance structurelle où les sous-graphes sont représentés par des descripteurs topologiques définis par l'utilisateur, et la similarité entre les sous-graphes est mesurée en fonction de la distance entre leurs descriptions topologiques respectives. Les principales données d'application de cette thèse sont les structures 3D des protéines. Ce choix repose sur des raisons biologiques et informatiques. D'un point de vue biologique, les protéines jouent un rôle crucial dans presque tous les processus biologiques. Ils sont responsables d'une variété de fonctions physiologiques. D'un point de vue informatique, nous sommes intéressés à la fouille de données complexes. Les protéines sont un exemple parfait de ces données car elles sont faites de structures complexes composées d'acides aminés interconnectés qui sont eux-mêmes composées d'atomes interconnectés. Des grandes quantités de structures protéiques sont actuellement disponibles dans les bases de données en ligne. Les structures 3D des protéines peuvent être transformées en graphes où les acides aminés représentent les nœuds du graphe et leurs connexions représentent les arêtes. Cela permet d'utiliser des techniques de fouille de graphes pour les étudier. L'importance biologique des protéines et leur complexité ont fait d'elles des données d'application appropriées pour cette thèse.