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Rastreamento da mutação R337H TP53, diagnóstico precoce do tumor de córtex adrenal e histórico de câncer em famílias do Estado do ParanáPiovezan, Gislaine Custodio January 2011 (has links)
Orientador : Prof. Dr. Roberto Pontarolo / Co-orientador : Prof. Dr. Bonald C. Figueiredo / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 06/06/2011 / Bibliografia: fls. 101-110 / Área de concentração: Análises Clínicas / Resumo: Introdução. A incidência do tumor de córtex adrenal (TCA) é marcadamente alta no Estado do Paraná, onde mais de 95% dos pacientes herdaram a mutação germinativa R337H TP53 de um dos pais. O desconhecimento da existência da mutação impede uma ação preventiva contra o TCA avançado, assim como a falta de dados sobre o risco para outros tipos de câncer em crianças e adultos dificulta o planejamento epidemiológico e o aconselhamento genético. O presente trabalho foi proposto com o objetivo de esclarecer estes questionamentos. Métodos: Esta pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa em seres humanos do Hospital de Clínicas da UFPR, do Hospital Pequeno Príncipe e pela CONEP em 2005 e em 2009 (com novos objetivos). Foram coletadas amostras de sangue periférico para a identificação da mutação R337H TP53 por meio da técnica de PCRRFLP. A confirmação da mutação foi feita por meio do sequenciamento do exon 10 do gene TP53 e pelo achado da mesma mutação em outras pessoas da família. O acompanhamento ambulatorial das crianças com a mutação R337H se baseou nos exames periódicos médicos, em ecografias abdominais e concentrações plasmáticas de hormônios adrenocorticais. Os resultados preliminares de heredogramas das famílias com a mutação R337H revelaram casos de carcinoma de plexo coroide (CPC) com a mutação, o que motivou a pesquisa para esclarecer se há incidência aumentada de CPC no Paraná. Resultados: De dezembro de 2005 a março de 2010, 171.649 RN, de um total de 180.000, participaram do rastreamento da mutação R337H TP53. Foram identificados 461 RN (0,27%) com a mutação. Dezenove casos de TCA foram diagnosticados no grupo de RN (n=13) ou no grupo de parentes abaixo de 15 anos de idade (n=6) durante esta coorte. Além disso, 34 casos de TCA foram revelados (31 crianças e 3 adultos) no histórico sobre câncer das famílias avaliadas (n=343 famílias). Das crianças que participaram do protocolo de vigilância ambulatorial, oito (2,4%) desenvolveram o TCA. Das crianças restantes portadoras da mutação e que não participaram do protocolo de vigilância, nove (2,5%) desenvolveram o TCA. As crianças com diagnóstico de TCA a partir do protocolo de vigilância ambulatorial apresentaram média de tamanho de tumores estatisticamente menor (apenas no estadio I) do que as que não participaram do protocolo (7 casos nos estadios II ou III, incluindo um óbito). Em 63,3% (14/22) dos pacientes com CPC foi identificada a mutação R337H. Ao contrário, dos 100% de LOH identificado em casos de TCA, o mesmo percentual não aconteceu nos casos de CPC. Conclusões. Este estudo demonstra a viabilidade do rastreamento neonatal para a detecção da mutação R337H e tratamento precoce de crianças com TCA, o que sugere que tal procedimento deveria ser incluído no Programa de Triagem Neonatal existente nos Estados brasileiros com uma frequência da mutação semelhante à da população do Paraná (1/371). Esta mutação é responsável por mais de 60% dos casos de CPC, sugerindo uma incidência pelo menos duas vezes maior desta neoplasia no Estado do Paraná do que em outras regiões onde não ocorre a mutação R337H. / Abstract: Introduction. The incidence of adrenocortical tumor (ACT) is remarkably high in Parana State (Southern Brazil), where over 95% of patients inherited the germline R337H TP53 mutation from a parent. Lack of knowledge about the mutation prevents a preventive action against advanced ACT. Likewise, lack of data on the risk for other types of cancer in children hamper the epidemiological monitoring and genetic counsling. This study was proposed to clarify these questions. Methods. This study was approved by the Ethics Committee for Research in Humans from the Hospital de Clínicas from UFPR, from the Pequeno Príncipe Hospital, and by CONEP in 2005 and 2009 (with new goals). Peripheral blood samples were collected for DNA analysis of the R337H mutation of the TP53 gene using the PCR-RFLP assay. Confirmation of the mutation was performed by sequencing of the TP53 exon 10 and by the identification of the same mutation in other family members. Outpatient Children with the R337H mutation was based on periodic medical examination, abdominal ultrasound and plasma concentrations of adrenocortical hormones. Preliminary analysis of the pedigrees of the families revealed cases of choroid plexus carcinoma (CPC) with the mutation and encouraged further study to verify whether there is increased incidence of CPC in Paraná state. Results. From December 2005 to March 2010, 171.649 newborns from a total of 180.000 were recruited for the screening of the R337H TP53 mutation. We identified 461 infants (0.27%) with this mutation. Nineteen cases of ACT were diagnosed in the group of newborns (n = 13) or in the group of relatives under 15 years of age (n = 6) in this cohort. In addition, 34 cases of ACT (31 children and 3 adults) were identified through the family history of cancer (n=353 families). Of the newborns who have participated of the surveillance program, eight (2.4%) developed TCA. Of the remaining newborns with the mutation who were not in the surveillance program, nine (2.5%) developed ACT. Children diagnosed with ACT through the surveillance program presented tumors with average size statistically smaller (only stage I) than those who did not attend the surveillance program (7 cases in stages II or III, including one deceased child). In 63.3% (14/22) of the patients with CPC was identified the germline R337H mutation. Unlike the ACT with 100% LOH, a lower percentage of LOH was found in CPC. Conclusions. This study demonstrates the feasibility of the neonatal screening to detect and treat precociously the ACT from children with the R337H mutation, suggesting that the neonatal screening for the R337H mutation should be included in the neonatal screening program in the Brazilian states with a similar frequency of mutation found in Paraná state (1/371). This mutation is responsible for more than 60% of the CPC cases in children, suggesting an incidence at least twice higher in Paraná than in other regions without the mutation R337H.
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Percep????o de pais e de profissionais de sa??de sobre filhos/pacientes com hiperplasia da suprarrenal cong??nita e desordem do desenvolvimento sexualQueiroz, Isabella Regina Gomes de Queiroz 01 August 2018 (has links)
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Previous issue date: 2018-08-01 / A Hiperplasia da Suprarrenal Cong??nita (HSRC) por defici??ncia de 21-hidroxilase (D21-OH) foi inserida no rol de doen??as diagnosticadas e tratadas pela Triagem Neonatal (TN), intervindo precocemente no quadro de grave desidrata????o e nos impasses na designa????o sexual dos beb??s com Desordem da Diferencia????o Sexual (DDS) ??? condi????es que conduzem a Resolu????o 1664 (2003) do Conselho Federal de Medicina (CFM) conceber a HSRC como urg??ncia m??dica e social. Em uma sociedade bin??ria na partilha dos sexos, beb??s com DDS ocupam um n??o-lugar, dificultando o assentamento civil do RN. A perspectiva biom??dica advoga, a partir do Consenso de Chicago (2006), que pacientes HSRC/46XX-D21OH, e DDS sejam designados como meninas, orientando a genitoplastia ??? preferencialmente, at?? 2 anos de idade. As condutas adotadas em casos de beb??s com DDS n??o consideram, muitas vezes a dimens??o ps??quica do sujeito e de seus pais- que passam por registros inconscientes, desde as constru????es imagin??rias, presentes em cada caso. O objetivo principal ?? analisar a percep????o de pais de pacientes com HSRC D21-OH e DDS, quanto ?? dimens??o da sexualidade do beb??, incluindo o campo imagin??rio, no contexto da Triagem Neonatal. A presente tese de doutorado est?? apresentada sob forma de seis artigos e um livro de est??ria para crian??as, sobre o tema tratado no estudo. A revis??o de literatura encontra-se estruturada em tr??s eixos discursivos: modelo biom??dico atento ?? altera????o cromoss??mica, 21-OH 46 XX e ?? terap??utica; psican??lise, versando sobre constitui????o ps??quica, sexualidade, articulando conceitos de imagem corporal e Ideal de eu; Teoria Queer, com no????o de heteronormatividade. O primeiro artigo abordou o m??todo ??? estruturado para o presente estudo. O segundo artigo analisou a percep????o dos profissionais de sa??de do Servi??o de Refer??ncia em Triagem Neonatal (SRTN) sobre o tratamento de crian??as com HSRC e DDS, onde se desenvolve a pesquisa. O terceiro, quarto, quinto e sexto artigos, retrataram as narrativas dos pais sobre seus beb??s diagnosticados e tratados em um SRTN, destacando a dimens??o real e imagin??ria que permearam o processo, em diferentes momentos identificados nas narrativas desses pais: diagn??stico; exame de cari??tipo, para designa????o sexual; momento da designa????o sexual ap??s o cari??tipo; momento da genitoplastia. Cada viv??ncia dessas revelou situa????es de sofrimento e de conflitos atravessadas pelo discurso biom??dico e pela condi????o de n??o -lugar social para o beb?? intersexuado. Os pais foram afetados a partir do vazio que se viram abruptamente mergulhados ??? vivenciando sofrimento, conflitos e ambival??ncias (amor x rejei????o) - adoeceram psiquicamente. A abordagem m??dica funcionou como ancoradouro para os pais identificarem um lugar para seu beb??, mas circunscreveu-o como doente e a genitoplastia emergiu como possibilidade de normaliza????o. Contudo a efetiva????o das mesmas n??o eliminou os conflitos parentais quanto a sexualidade de suas crian??as. Os pais abalados no ideal de eu se viram tocados em sua sexualidade. Destaca-se a import??ncia de tempo l??gico distinto do cronol??gico, na elabora????o ps??quica diante da realidade vivida Novas apostas foram constru??das para o beb??, mas o segredo continuou como recurso para lidar com a hist??ria da intersexualidade de sua crian??a.
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Mechanisms of O2-Chemosensitivity in Adrenal Medullary Chromaffin Cells from the Developing Rat and Mouse / Mechanisms of O2-Chemosensitivity in Developing Chromaffin CellsThompson, Roger J. 06 1900 (has links)
The mammalian adrenal gland (or suprarenal gland) is a small organ located on the superior aspect of the kidney. The central region of the gland, the medulla, consists of chromaffin cells, which release catecholamines into the blood during periods of stress. This is best known as the 'fight or flight' response and is regulated, in the adult animal, by neuronal signals from the cholinergic sympathetic fibres of the splanchnic nerve. Interestingly, in some mammals, such as rat and human, sympathetic innervation is immature at birth, yet the chromaffin cells can still secrete catecholamines in response to physiological stessors, e.g. hypoxia. Increased plasma catecholamines is thought to provide a vital protective role for the neonatal animal during, and following birth. This is mediated in part by promoting lung fluid absorption, surfactant secretion, heart rate stabilization, and brown fat mobilization. The observation that, in the neonate, catecholamines are secreted in the absence of functional sympathetic innervation suggests that the chromaffin cells possess other mechanisms for directly 'sensing' a fall in blood O2 tension (hypoxia).
The primary goal of this thesis was to uncover the mechanisms of oxygen-sensing in developing chromaffin cells from the rat and mouse, using primary short-term cell cultures of chromaffin cells. The experimental approaches relied on patch clamp techniques to record ionic currents and membrane potential, carbon fibre electrochemistry to record catecholamine secretion from cell clusters, and fluorescent indicators to measure reactive oxygen species generation.
Hypoxic chemosensitivity was found in embryonic and neonatal, but not juvenile chromaffin cells from both the rat and mouse. Exposure to hypoxia or anoxia caused a reversible suppression of whole-cell current, which was comprised of the differential modulation of three K+ currents: (1) suppression of a large-conductance Ca2+-dependent K+ current; (2) suppression of a delayed rectifier K+ current; and (3) activation of an ATP-sensitive K+ current. Hypoxia also induced membrane depolarization that was not initiated by any of these three voltage-dependent K+ currents. Additionally, hypoxia broadened action potentials in chromaffin cells that showed spontaneous activity, and this was mediated by a prolongation of the time course of membrane repolarization. All of these factors likely contribute to catecholamine secretion by enhancing the influx of Ca2+ through depolarization-activated L-type Ca2+ channels.
Two sets of experiments were designed to identify the oxygen sensor in neonatal chromaffin cells. First, cells from transgenic mice, deficient in the gp91^phox component of the putative O2-sensor protein, NADPH oxidase, responded to hypoxia in the same way as wild type cell, indicating that NADPH oxidase is not primarily responsible for oxygen sensitivity in these cells. Second, inhibitors of the proximal electron transport chain (e.g. rotenone and antimycin A) mimicked and attenuated the hypoxic response, while inhibitors of the distal electron transport chain (cyanide) and uncouplers of oxidative phosphorylation (2,4-dinitrophenol) had no effect. Furthermore, reactive oxygen species production, primarily H2O2, decreased during exposure to hypoxia or inhibitors of the proximal electron transport chain, revealing a potential mitochondrial mechanism for 'sensing' of the hypoxic stimulus.
Reduced oxygen availability to the electron transport chain is proposed to cause a fall in cellular reactive oxygen species (ROS), principally H2O2. This fall in ROS signals closure of Ca2+-dependent and Ca2+-independent K+ channels, which causes broadening action potentials and increases Ca2+ influx. The latter is further enhanced by the hypoxia-induced membrane depolarization, which in turn increases the probability of cell firing. The rise in intracellular Ca2+ then acts as the signal for catecholamine release from the chromaffin cells. / Thesis / Doctor of Philosophy (PhD)
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