Les cotransporteurs K+-C1" (KCCs) sont exprimés en abondance dans le système nerveux où leur rôle est de maintenir les neurones hypoexcitables. Ds sont représentés par quatre isoformes dont les mécanismes de régulation et propriétés cinétiques diffèrent de façon appréciable. Nous avons récemment démontré que chacun des KCCs peut s'organiser en homooligomères ou hétérooligomères avec d'autres KCCs sans toutefois vérifier si certaines des associations observées menaient à des entités fonctionnelles et si oui, quel comportement elles engendraient. Dans ce travail, nous avons utilisé les ovocytes de xénopes pour caractériser les propriétés du cotransport K+-C1" quand un seul isoforme (KCC2 ou 4) est exprimé ou quand deux isoformes (KCC2 et 4) le sont et ce, après avoir prouvé que ces transporteurs pouvaient exister dans la même cellule neuronale de façon endogène. Nos résultats ont montré que les constantes cinétiques du transport différaient substantiellement entre les ovocytes exprimant KCC2/KCC4 et KCC2 seul, alors qu'elles différaient aussi entre les ovocytes exprimant KCC2/KCC4 et KCC4 seul mais de façon beaucoup moindre. Fait à noter, ces constantes étaient différentes de celles prédites sur la base d'une activité additive provenant de deux transporteurs indépendants et certaines de ces constantes, le coefficient de Hill entre autres, se sont révélées sensibles au Cl" intracellulaire (Cl'i). Ces résultats suggèrent que l'association KCC2-KCC4 dans les neurones mène à la formation d'une entité fonctionnelle avec des caractéristiques uniques et pourraient jouer un rôle intrinsèque dans le contrôle de l'excitabilité. Ils suggèrent aussi que les KCCs réagissent au Cl"; en changeant leur cinétique et que contrairement à la pensée populaire, ils fonctionnent avec deux sites de liaison pour le Cf.

Le présent mémoire propose l'élaboration d'une nouvelle méthodologie de synthèse de molécules ayant un potentiel diurétique, et ciblant plus particulièrement les cotransporteurs cations-chlorures, responsables du mouvement couplé des ions sodium et/ou potassium avec celui du chlorure dans plusieurs types de cellules dont celles des néphrons. La première partie est consacrée à une description de la chimie combinatoire, aux travaux antérieurs effectués dans notre laboratoire en chimie combinatoire sur support solide et à une introduction sur les sulfamides, les médicaments diurétiques et les transporteurs membranaires du rein. Le deuxième chapitre est consacré à la synthèse, à l'analyse et aux tests d'activité biologique effectués sur les molécules synthétisées. Le troisième chapitre traite de la synthèse et de la caractérisation de molécules de départ pouvant permettre la synthèse d'une gamme de produits au potentiel diurétique possédant des groupements fonctionnels encore plus diversifiés. Finalement, le quatrième et dernier chapitre traite de nos travaux effectués dans le but de synthétiser sur support solide des molécules au potentiel diurétique dans le but d'utiliser les énormes possibilités offertes par la chimie combinatoire et la synthèse rapide en parallèle. [Synthèse combinatoire ]