Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Cette thèse développe des méthodes de sélection de modèles pour des applications en Biostatistique et plus particulièrement dans le domaine médical. Dans la première partie, nous proposons une méthode et un programme de correction du niveau de signification d'un test lorsque plusieurs codages d'une variable explicative sont essayés. Ce travail est réalisé dans le cadre d'une régression logistique et appliqué à des données sur la relation entre cholestérol et démence. La deuxième partie de la thèse est consacrée au développement d'un critère d'information général permettant de sélectionner un estimateur parmi une famille d'estimateurs semi-paramétriques. Le critère que nous proposons est basé sur l'estimation par bootstrap de l'information de Kullback-Leibler. Nous appliquons ensuite ce critère à la modélisation de l'effet de l'amiante sur le risque de mésothéliome et nous comparons cette approche à la méthode de sélection de Birgé-Massart. Enfin, la troisième partie présente un critère de sélection en présence des données incomplètes. Le critère proposé est une extension du critère developpé dans la deuxième partie. Ce critère, construit sur l'espérance de la log-vraisemblance observée, permet en particulier de sélectionner le paramètre de lissage dans l'estimation lisse de la fonction de risque et de choisir entre des modèles stratifiés et des modèles à risques proportionnels. Nous avons notamment appliqué cette méthode à la modélisation de l'effet du sexe et du niveau d'éducation sur le risque de démence.

Le but de ce travail a été de proposer des méthodes d'inférence pour décrire l'histoire naturelle de la phase pré-diagnostic de la démence. Durant celle-ci, qui dure une quinzaine d'années, les trajectoires de déclin cognitif sont non linéaires et hétérogènes entre les sujets. Pour ces raisons, nous avons choisi un modèle à changement de pente aléatoire pour les décrire. Une première partie de ce travail a consisté à proposer une procédure de test pour l'existence d'un changement de pente aléatoire. En effet, dans certaines sous-populations, le déclin cognitif semble lisse et la question de l'existence même d'un changement de pente se pose. Cette question présente un défi méthodologique en raison de la non-identifiabilité de certains paramètres sous l'hypothèse nulle rendant les tests standards inutiles. Nous avons proposé un supremum score test pour répondre à cette question. Une seconde partie du travail concernait l'ordre temporel du temps de changement entre plusieurs marqueurs. La démence est une maladie multidimensionnelle et plusieurs dimensions de la cognition sont affectées. Des schémas hypothétiques existent pour décrire l'histoire naturelle de la démence mais n'ont pas été éprouvés sur données réelles. Comparer le temps de changement de différents marqueurs mesurant différentes fonctions cognitives permet d'éclairer ces hypothèses. Dans cet esprit, nous proposons un modèle bivarié à changement de pente aléatoire permettant de comparer les temps de changement de deux marqueurs, potentiellement non gaussiens. Les méthodes proposées ont été évaluées sur simulations et appliquées sur des données issues de deux cohortes françaises. Enfin, nous discutons les limites de ces deux modèles qui se concentrent sur une accélération tardive du déclin cognitif précédant le diagnostic de démence et nous proposons un modèle alternatif qui estime plutôt une date de décrochage entre cas et non-cas. / The aim of this work was to propose inferential methods to describe natural history of the pre-diagnosis phase of dementia. During this phase, which can last around fifteen years, the cognitive decline trajectories are nonlinear and heterogeneous between subjects. Because heterogeneity and nonlinearity, we chose a random changepoint mixed model to describe these trajectories. A first part of this work was to propose a testing procedure to assess the existence of a random changepoint. Indeed, in some subpopulations, the cognitive decline seems smooth and the question of the existence of a changepoint itself araises. This question is methodologically challenging because of identifiability issues on some parameters under the null hypothesis that makes standard tests useless. We proposed a supremum score test to answer this question. A second part of this work was the comparison of the temporal order of different markers changepoint. Dementia is a multidimensional disease where different dimensions of the cognition are affected. Hypothetic cascade models exist for describing this natural history but have not been evaluated on real data. Comparing change over time of different markers measuring different cognitive functions gives precious insight on this hypothesis. In this spirit, we propose a bivariate random changepoint model allowing proper comparison of the time of change of two cognitive markers, potentially non Gaussian. The proposed methodologies were evaluated on simulation studies and applied on real data from two French cohorts. Finally, we discussed the limitations of the two models we used that focused on the late acceleration of the cognitive decline before dementia diagnosis and we proposed an alternative model that estimates the time of differentiation between cases and non-cases.