In der vorliegenden Arbeit wurde die myokardiale Perfusion gesunder Probanden in Ruhe und unter Adenosin–induziertem, sowie Kälte-induziertem Stress quantitativ mittels First-Pass-Perfusions MR-Bildgebung beim gleichen Probanden untersucht und die Perfusionswerte alters- und geschlechtsabhängig verglichen. Hierbei wurden zwanzig Probanden in altersabhängige Gruppen eingeteilt, wobei der cut-off vierzig Jahre war. Diese Arbeit zeigt, dass der Einsatz des CPT zur Beurteilung der endothelvermittelten Vasodilatation im MRT möglich ist. Im Vergleich zum Einsatz von Adenosin zeigt die Stress-Untersuchung mittels CPT weniger bis keine unerwünschten Nebenwirkungen und die Kontraindikationen sind geringer. Somit ist der Einsatz des CPT zur Beurteilung der myokardialen Stressperfusion als eine nebenwirkungsarme Untersuchungsmodalität anzusehen, die es ermöglicht, die frühesten Veränderungen des Endothels bei beginnender koronarer Arteriosklerose zu detektieren. Als Ergebnis ist festzuhalten, dass in dieser Arbeit alle Probanden eine statistisch signifikante Perfusionserhöhung beim CPT aufweisen. Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Alters- oder Geschlechtsunterschied beim CPT. Auf die Verabreichung von Adenosin reagiert die junge Probandengruppe mit einer statistisch signifikant höheren Myokardperfusion. Dies könnte in erster Linie durch den höheren Anteil an Frauen in der jungen Gruppe zu erklären sein. / The response of myocardial blood flow (MBF) to adenosine stress and to sympathetic stimulation (Cold-Pressor-Test = CPT) with cold can be examined with the MRT. This work compares and evaluates a possible age and gender dependency of absolute myocardial perfusion values of stress MRT and MRT-CPT in the same healthy subjects divided into twogroups. First-Pass perfusion-studies were performed in 20 healthy, non-smoking volunteers, 10 with a mean age of 25±2.5yrs. and 10 with a mean age of 50.5±6.5yrs. using a 1.5 T MR-scanner with a multislice SSFP perfusion sequence in prebolus-technique. The MR-CPT was performed using a two minutes ice-water bath of the left hand. Second imaging was performed 15 minutes later to examine the perfusion at rest. In a further examination rest and adenosine stress perfusion was performed. The mean myocardial perfusion (cc/g/min) in the younger group rose from 0.77±0.13 at rest to 1.33±0.45 for CPT and from 0.76±0.16 at rest to 1.92±0.58 for adenosine stress. In the older group the myocardial perfusion rose from 0.81±0.16 at rest to 1.44±0.38 for CPT and from 0.71±0.16 at rest to 1.44±0.62 for adenosine stress. Perfusion values show a significant increase in both tests. A significant age or gender dependence was not found for the CPT.

Malgré leur fort développement en assainissement domestique urbain, les bioréacteurs à membranes (BaM) pâtissent de phénomènes de colmatage, induisant des coûts énergétiques et de maintenance importants. L’aération séquencée des membranes par des grosses bulles est l’une des stratégies pour limiter le colmatage ; son impact a fait l’objet de plusieurs études mais reste globalement mal compris, notamment du fait de la complexité de ces systèmes, multiphasiques et opaques. L’hydrodynamique des réacteurs reste mal caractérisée en présence de boues. Pour apporter des éléments de compréhension aux mécanismes de limitation du colmatage par injection d’air, un pilote de filtration membranaire semi-industriel (2 m3, 3 sous modules fibres creuses Puron®) a été conçu, dimensionné et installé sur l’unité de traitement des jus (TDJ) de la station d’épuration Seine Aval (SIAAP), afin d’être alimenté en boues biologiques dans des conditions réelles de fonctionnement. Le suivi des paramètres opératoires du pilote et de ses performances de filtration sur une période de 5 mois avait un double objectif : (i) mieux caractériser la dispersion du gaz pour différentes conditions de fonctionnement (paramètres de l’aération, concentration en boues de l’alimentation), (ii) hiérarchiser les facteurs qui limitent le colmatage des membranes. Il s’agit in fine de proposer des stratégies d’aération adaptées et efficaces pour limiter le colmatage. Afin de caractériser la dispersion du gaz dans le réacteur, une méthodologie innovante basée sur la tomographie de résistivité électrique (ERT) a été adaptée au pilote. Les conditions d’utilisation de l’ERT (nombre d’électrodes de mesure, séquence de quadripôles) ont été sélectionnées à travers une étude numérique, de même que les paramètres d’inversion nécessaires pour reconstituer la cartographie des résistivités à partir des mesures expérimentales. Cette étude numérique poussée, réalisée sous COMSOL, a permis de conclure à l’intérêt de la méthode pour représenter la distribution des phases dans la géométrie considérée. L’ERT a donc été appliquée au pilote alimenté en boues, pour différentes conditions d’aération. Le jeu de données de filtration a par ailleurs été analysé par logique floue, à l’aide du logiciel FisPro. Les arbres de décision obtenus, en analysant les résultats de manière globale et en les regroupant par conditions opératoires similaires, ont mis en évidence l’impact prépondérant des variables suivantes sur la dérive de perméabilité observée (comprise entre - 9 et 2 LMH/bar) : la différence de DCO entre le surnageant des boues et le perméat (DDCO) traduisant une phase colloïdale complexe, et la concentration en matières en suspension (MES), ayant toutes deux un impact négatif sur les performances de filtration. Une augmentation du débit d’air conduirait à une limitation de la dérive de perméabilité, sauf lorsque la variable DCO est élevée (> à 500 mg/L), cette hypothèse restant cependant à vérifier sur une base de données plus conséquente. Le modèle ainsi obtenu par logique floue permet de mieux simuler les évolutions de perméabilité que les modèles obtenus par régression linéaire multivariée (erreurs de 0,61 et de 0,70 respectivement), et ce malgré une incertitude relative importante sur la mesure de perméabilité (jusqu’à 16 %). Ces résultats sont cohérents avec la dispersion du gaz observée par ERT : son homogénéité dépend de la concentration en MES et du débit d’air injecté. A forte concentration en MES (6 – 10 g/L), des zones préférentielles de passage des bulles ont été observées, en particulier à faible débit d’air, expliquant ainsi un colmatage plus important. L’utilisation nouvelle dans ce contexte de ces techniques, ERT et logique floue, donne des résultats qui confortent l’intérêt d’adapter l’aération (débit, séquençage) aux caractéristiques des boues notamment leurs concentrations, et qui permettent d’envisager des stratégies de contrôle de ces paramètres

Durch Fällung von Eisen(II)- und Eisen(III)-salzen wurden Dextran-umhüllte Eisenoxid-Nanopartikel (SPIOs) und durch anschließende Umsetzung mit Epichlorhydrin und Ammoniak CLIOs gewonnen. An diesen Kolloiden wurden niedermolekulare Moleküle wie Diamine oder Bernsteinsäureanhydrid als Linker angebracht. Ein weiterer Aspekt dieser Arbeit stellt die Anbindung von Fluoreszenzmarkern und Antikörpern an der Partikeloberfläche sowie deren spektroskopische Untersuchung dar. / By precipitation of iron (II) - and iron (III) salts dextran-coated iron oxide were nanoparticles (SPIOs) synthesized and CLIOs were generated by reaction with epichlorohydrin and ammonia. At these colloids low molecular weight molecules such as diamines or succinic anhydride were placed as a linker. Another aspect of this work is the integration of fluorescent markers and antibodies on the particle surface and spectroscopic investigation of these colloids.

Zielsetzung: Diese Arbeit untersuchte die Beziehung zwischen intrazellulärem Eisengehalt (pgFe/Zelle) und der Fähigkeit der Histochemie und des MRT, in vitro mit Eisenoxidnanopartikel gelabelte Zellen zu detektieren. Methoden: Immortalisierte murine Peritonealmakrophagen wurden mit Very Small Iron Oxide Nanoparticles (VSOP) in aufsteigenden Konzentrationen (n=10) von 0 bis 200 µg/ml für 4 Stunden inkubiert. Die MRT-Messungen wurden an einem 7-Tesla Bruker Biospec durchgeführt. Für jedes Label-Protokoll wurden Objektträgerproben (n=6) mit den Zellen angefertigt und mit der PB-, DAB-PB- und AgAu-DAB-PB-Färbung gefärbt. Es wurde der prozentuale Anteil der sichtbar gefärbten Zellen ermittelt. Über ICP-MS bestimmten wir den intrazellulären Eisengehalt und TEM-Aufnahmen bestätigten den vesikulären Uptake von VSOP. Zusätzlich wurde der Einfluss der Zelldichte auf MR-Detektionsgrenzen an identisch gelabelten Zellen zwischen 2x10^5 und 8x10^6 Zellen/0,5ml zwischen nierigen (0,22 pgFe/Zelle) und hohen (3,81pgFe/Zelle) Eisenbeladungen untersucht. Ergebnisse: Der intrazelluläre Eisengehalt reichte von 0.12 bis 12.25 pgFe/Zelle. Die Histochemie zeigte einen höheren Prozentsatz an eisen-positiven Zellen mit steigendem Eisengehalt. Das Enhancement der Preußisch Blau Färbung(PB) mit Diaminobenzidin (DAB) und einer modifizierten AgAu-DAB Färbung führte zu einer höheren Sensitivität für intrazelluläres Eisen (>50% gefärbte Zellen bei 1,3 pgFe/Zelle versus 1,6 pgFe/Zelle) als die Preußisch Blau Färbung selbst (2,2 pgFe/Zelle). Jedoch zeigten beide Färbungen bei einem Eisengehalt unter 0,7 pgFe/Zelle weniger als 25% eisenpositive Zellen. Die T2 und T2* verkürzenden Effekte von VSOP zeigten eine positive Korrelation zur intrazellulären Eisenbeladung und zur Zelldichte. Selbst bei 0.26 pgFe/Zelle war eine sichtbare Änderung der Relaxationsraten sichtbar. Schlussfolgerung: Diese Arbeit zeigte, dass in MRT-Messungen selbst kleinste Mengen an intrazellulärem VSOP nachgewiesen werden können, welche in der Histochemie noch nicht nachgewiesen werden können. Es wurde ebenso gezeigt, dass positive Korrelationen zwischen der Zelldichte, dem intrazellulären Eisengehalt und der T2/T2*-Relaxationsraten bestehen. / Purpose: This work investigated the relation between intracellular iron content (pgFe/cell) and the capability of histochemistry and MRI to detect in vitro iron-oxide-nanoparticles labeled cells. Methods: Immortalized peritoneal mouse macrophages were incubated with Very Small Iron Oxide Nanoparticles (VSOP) at increasing concentrations (n=10) ranging from 0 to 200 μg/ml for 4 hours. MR relaxometry was performed on a 7 Tesla Bruker Biospec. Histological slides (n=6) were prepared from cells of each labeling-protocol for PB-, DAB-PB- and AgAu-DAB-PB-staining and the percentage of apparently stained cells was recorded. ICP-MS was used to determine intracellular iron content and TEM images confirmed vesicular uptake of VSOPs. Additionally, the impact of cell densitiy on MR detection limits was investigated on 2x10^5 to 8x10^6 identically prepared cells per 0.5 ml with low (0.22 pgFe/cell) and high (3.81 pgFe/cell) iron content. Results: Intracellular iron content after cell labeling ranged form 0.12 to 12.25 pg/cell. Histological slides showed a higher percentage of iron-positive cells with increasing intracellular iron content. The enhancement of Prussian-blue (PB) by diaminobenzidine (DAB) and a modified AgAu-DAB staining lead to a higher sensitivity for intracellular iron (>50% stained cells at 1,3 pgFe/cell versus 1,6 pgFe/cell) than PB staining alone (2,2 pgFe/cell) . Nevertheless at iron contents below 0,7 pgFe/cell both staining methods showed less than 25% iron positive cells. The T2 and T2* shortening effects of VSOP were positively correlated with intracellular iron content and cell density. Even at 0.26 pg/cell a significant change of relaxation rates was observed. Conclusion: We have shown that MRI is able to detect even low amounts of intracellular VSOP that histochemistry might fail to detect. We also showed that there are positive correlations between cell density, intracellular iron content and T2/T2*-values.

Nach einem Myokardinfarkt setzen Wundheilungsprozesse ein, um die Durchblutung wieder herzustellen und nekrotisches Muskelgewebe durch Narbengewebe zu ersetzen. Die Einsprossung neuer Kapillaren vom bestehenden Gefäßnetz aus wird als Angiogenese bezeichnet. Das dabei vermehrt exprimierte proteolytische Enzym Aminopeptidase N (APN) spielt eine entscheidende Rolle bei der Einsprossung von Endothelzellen. Beim kardialen Remodeling werden abgestorbene Myozyten mithilfe der Einwanderung von Fibroblasten durch Binde- oder Stützgewebe ersetzt, dabei übernimmt das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein alpha (FAP) Aufgaben bei der Proliferation und Fortbewegung von Fibroblasten. Durch ihre erhöhte Expression bei den Wundheilungs- und Remodelingprozessen nach einem Herzinfarkt stellen die Metalloprotease APN und die Serinprotease FAP molekulare Targets für die Diagnostik und Therapie dar. Als Diagnosemethode besonders geeignet ist die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), die es ermöglicht, biochemische Prozesse in Echtzeit im zu untersuchenden Organismus zu visualisieren und zu quantifizieren. Eine als Radiopharmakon oder Tracer bezeichnete biochemische Sonde kann im Falle eines Enzyms dessen radioaktiv markiertes Substrat oder ein Inhibitor sein. Ziel dieser Arbeit war es, spezifische APN- und FAP-affine Tracer für die nicht-invasive Untersuchung der APN- und FAP-Expression mittels PET zu entwickeln und dadurch die Rolle von APN und FAP bei Remodelingprozessen nach Myokardinfarkt besser verstehen bzw. klären zu können. Um die Protease APN mittels PET zu untersuchen, wurden die für APN affine Verbindung NOTA-NGR (Komplexbildner + cyclisches Peptid inkl. Asparagin-Glycin-Arginin) mit dem Positronen-emittierenden Nuklid Gallium-68 (68Ga) markiert. Das Potential von 68Ga-NOTA-NGR als PET-Tracer wurde in vivo am Infarktmodell mittels Kleintier-PET untersucht und mit 68Ga-NOTA-RGD, einem zur Visualisierung des neo-angiogenetischen alphavbeta3-Integrins etablierten Tracer, verglichen. Untersuchungen ergaben, dass 68Ga-NOTA-NGR einen vielversprechenden neuen PET-Tracer für die Visualisierung und Quantifizierung der APN-Expression im Rahmen der Angiogenese nach einem Myokardinfarkt darstellt. 68Ga-NOTA-NGR zeigte eine erhöhte Aufnahme im Bereich des Myokardinfarkts im Sinne einer vermehrten Angiogenese. Die Aufnahme des Tracers in infarzierten Arealen war quantitativ höher als in der Untersuchung mit 68Ga-NOTA-RGD. In Autoradiographie-Experimenten wurde 68Ga-NOTA-NGR ex vivo untersucht. Die Akkumulation von 68Ga-NOTA-NGR im ischämischen Bereich war deutlich höher als im gesunden Myokard. Der Nachweis der unterschiedlichen Bereiche des Herzens erfolgte mit HE-Färbung. Die Expression von APN wurde immunohistochemisch mittels spezifischer Antikörper bestätigt. Zum Vergleich wurden ebenso einige andere an der Angiogenese beteiligte Faktoren untersucht. APN stellte sich auch hier als geeignetes Target zum Nachweis der Angiogenese heraus. Um die Protease FAP mittels PET zu untersuchen, wurden eine Reihe peptidomimetischer Inhibitoren, die die Erkennungssequenz Glycin-Prolin mit einer Carbonitril-Gruppe als elektrophiler Einheit zur kovalent-reversiblen Hemmung des Enzyms enthalten, entwickelt. Ausgehend vom N-Acetylglycin-pyrrolidin-(2S)-carbonitril als Leitstruktur wurden Inhibitoren und Vorstufen zur Radiomarkierung inkl. verschieden substituierter Benzoesäuren dargestellt. Zusätzlich wurden noch bereits bekannte Inhibitoren synthetisiert, die zum Vergleich in den Enzymassays dienten. Drei Verbindungen zeigten gute inhibitorische Wirkung an FAP und außerdem Selektivität gegenüber DPP IV. Keine der entwickelten Verbindungen zeigte einen KI-Wert im nanomolaren Bereich, erforderlich für einen potentiellen Tracer zur in-vivo-Visualisierung einer Enzymexpression mittels PET. Um die Inhibitoren mit der besten Hemmung an FAP zum PET-Tracer weiterzuentwickeln, mussten sie mit einem Positronenemitter markiert werden. Die Markierung erfolgte über Isotopenaustausch, bei dem nicht-radioaktives Iod am aromatischen Ring des Precursors durch das radioaktive Iod-124 (124I) substituiert wurde. Es konnten dadurch die radioiodierten Verbindungen 1-(2-[124I]Iodhippursäure)-pyrrolidin-(2S)-carbonitril und 1-(4-[124I]Iod-hippursäure)-pyrrolidin-(2S)-carbonitril synthetisiert werden. Trotz der relativ niedrigen Affinität für FAP wurde das neue 1-(2-[124I]Iodhippursäure)-pyrrolidin-(2S)-carbonitril in Ratten am Infarktmodell mittels Kleintier-PET getestet. Die Lage der ischämischen Zone wurde im Anschluss durch HE-Färbung bestimmt. In vivo zeigte sich eine nur sehr geringe Aufnahme des Radiopharmakons in der ischämischen Zone des Myokards. Damit ist 1-(2-[124I]Iod-hippursäure)-pyrrolidin-(2S)-carbonitril kein für den gewünschten Zweck geeigneter PET-Tracer. Nichtsdestotrotz war der Ansatz vielversprechend und es wurde zum ersten Mal ein PET-Tracer dieser Art zur Untersuchung des FAP im Myokardinfarkt hergestellt. / After myocardial infarction, processes of wound healing are initiated in order to regain perfusion and to replace necrotic muscle tissue with soft tissue. The sprouting of new capillaries from the vasculature is called angiogenesis. During Angiogenesis, Aminopeptidase N (APN) plays an important role in the sprouting of endothelial cells. Cardiac remodeling is the process of replacement of necrotic myocytes with soft tissue through invasion of fibroblasts. For this cause, also a lot of proteases are activated. During the process of cardiac remodeling, fibroblast activation protein alpha (FAP) is involved in proliferation and migration of cardiac fibroblasts. Due to their increased expression during remodeling processes after myocardial infarction, the metalloprotease APN and the serine protease FAP have been identified as potential molecular targets for diagnosis and therapy. Diagnosis of the heart by nuclear imaging techniques is a well established method in clinical cardiology. Most of all positron emission tomopgraphy (PET) provides information on biochemical processes in vivo using specific radiotracers in real time. This imaging probe is labeled with a positron emitting radionuclide and is called radiopharmaceutical or tracer. In case of an enzyme, the tracer might for example be a labeled substrate or inhibitor of the enzyme. To visualize the protease APN with PET, NOTA-NGR (chelating agent + peptide sequence incl. asparagine-glycine-arginine), a compound that shows high affinity for APN, was labeled with the positron emitting nuclide Gallium-68 (68Ga). 68Ga-NOTA-NGR was developed including an improved synthesis, isolation and formulation of the tracer. Its potential as a PET-tracer was assessed in vivo using micro-PET and compared to the established tracer 68Ga-NOTA-RGD, used to visualize the integrin alphavbeta3 in angiogenesis. Studies in rats with ischemia/reperfusion showed high uptake of the new radiopharmaceutical 68Ga-NOTA-NGR in myocardial infarction area being used in diagnostic PET imaging of APN. The new tracer shows even a slightly higher uptake in angiogenetic areas compared with results obtained with 68Ga-NOTA-RGD. 68Ga-NOTA-NGR was also examined ex vivo using autoradiography, confirming the significant higher accumulation of the tracer in the ischemic area compared with the healthy myocardium. The different areas of the tissue were displayed by HE staining. For the purpose of immunohistochemistry, the expression of the enzyme APN was verified using antibody staining. Additionally several other factors that are involved in angiogenesis were stained. Through antibody staining APN was shown to be a suitable target for the evidence of angiogenesis. With 68Ga-NOTA-NGR, the development of a new PET-tracer for diagnosis of the expression of APN during angiogenesis after myocardial infarction was successful. In order to develop an imaging probe suitable for investigation of the protease FAP using PET, several peptidomimetic inhibitors containing the dipeptide motif glycine-proline and the electrophilic moiety carbonitrile were designed. With N-Acetylglycine-pyrrolidine-(2S)-carbonitrile being the basic structure, modifications were introduced through a benzoylic residue at the N-terminus. In addition, some well-known inhibitors were synthesized for comparison to the new ones in enzymatic assay. To evaluate their inhibitory effect, the new inhibitors were tested in enzymatic assays using FAP and dipeptidyl peptidase IV, a prolyl peptidase from the same family in order to compare the results with regard to selectivity. None of the new compounds showed a KI-value in the nanomolar range, required for visualization of an enzyme expression using PET. In order to investigate a PET-Tracer, the best inhibitors against FAP had to be labeled with a positron emitter. The radioactive analogues of the inhibitors were obtained using isotopic exchange of the natural iodine-nuclide by iodine-124 (124I), resulting in 1-(2-[124I]Iodohippuric acid)-pyrrolidine-(2S)-carbonitrile und 1-(4-[124I]Iodohippuric acid)-pyrrolidine-(2S)-carbonitrile. 1-(2-[124I]Iodohippuric acid)-pyrrolidine-(2S)-carbonitrile was tested in vivo using microPET in rats with myocardial infarction. Very low uptake of the radiopharmaceutical was observed in the ischemic area of the rat´s heart. Locations of ischemic and surviving parts of the myocardium were confirmed using HE staining. To our knowledge, 1-(2-[124I]Iodohippuric acid)-pyrrolidine-(2S)-carbonitrile is the first FAP-affine tracer developed for PET investigation. However, its potential as tracer for the FAP-expression within the myocardial infarction in vivo using PET could not be proven in the present study. Therefore, developments based on the structure of 1-(2-[124I]Iodohippuric acid)-pyrrolidine-(2S)-carbonitrile are going on, with view to identify a PET-tracer suitable for in-vivo-investigation of FAP in healing processes and remodeling after myocardial infarction using PET.

Motivation and Aim: Cardiovascular disease has been the leading cause of mortality and morbidity throughout the world. In developed countries, cardiovascular diseases are already responsible for a majority of deaths and will become the pre-eminent health problem worldwide (1,2). Rupture of atherosclerotic plaque accounts for approximately 70% of fatal acute myocardial infarction and sudden heart deaths. Conventional criterias for the diagnosis of “vulnerable plaques” are calcified nodules, yellow appearance of plaque, a thin cap, a large lipid core, severe luminal stenosis, intraplaque hemorrhage, inflammation, thrombogenicity, and plaque injury (3-5). Noninvasive diagnosis of vulnerable plaque still remains a great challenge and a huge research prospect, which triggered us to investigate the feasibility of PET imaging on the evaluation of atherosclerosis. Nuclear imaging of atherosclerosis， especially co-registered imaging modalities, could provide a promising diagnostic tool including both anatomy and activities to identify vulnerable atherosclerotic plaque or early detection of inflammatory endothelium at risk. Furthermore, the development of specific imaging tracers for clinical applications is also a challenging task. The aim of this work was to assess the potential of novel PET imaging probes associated with intra-plaque inflammation on animal models and in human respectively. Methods In this work, several molecular imaging modalities were employed for evaluation of atherosclerosis. They included Positron emission tomography / Computed tomography (PET/CT) for human studies, and micro-PET, autoradiography and high-resolution magnetic resonance imaging (MRI) for animal studies. Radiotracers for PET imaging included the glucose analogue 18F-Fluorodeoxyglucose (18F-FDG), the somatostatin receptor avide tracer 68Ga-DOTATATE, and the Gallium-68 labeled fucoidan (68Ga-Fucoidan), which was developed as a PET tracer to detect endothelial P-selectin, which overexpressed at early stage of atherosclerosis and endothelial overlying activated plaque. Tracer’s capabilities were firstly assessed on cellular level in vitro. Subsequently, Animal studies were conducted in two animal models: 1, Apolipoprotein E (ApoE-/-) mice having severe atherosclerotic plaque; 2, Lipopolysaccharide (LPS) -induced mice for receiving acute vascular inflammation. Corresponding analyses on protein and histological level were conducted as well to confirm our results. In human study, 16 patients with neuroendocrine tumors (NETs) were investigated on imaging vascular inflammation. These patients had undergone both 68Ga-DOTATATE PET/CT and 18F-FDG PET/CT for staging or restaging within 6 weeks. 16 patients were randomized into two groups: high-risk group and low-risk group. Uptake ratio of both tracers from two groups were compared and correlated with common cardiovascular risk factors. Results and Conclusion In murine study, the expression of somatostatin receptor 2, which is the main bio-target of 68Ga-DOTATATE on macrophage/monocyte was confirmed by flow cytometry and immunohistochemistry. Prospectively, high specific accumulation of 68Ga-DOTATATE to the macrophage within the plaques was observed in aorta lesions by autoradiography and by micro-PET. In study with 68Ga-fucoidan, a strong expression of P-selectin on active endothelium overlying on inflamed plaque but weaker on inactive plaques was confirmed. Specific focal uptake of 68Ga-fucoidan were detected at aorta segments by micro-PET, and correlated with high-resolution magnetic resonance imaging (MRI), which was used to characterize the morphology of plaques. 68Ga-fucoidan also showed a greater affinity to active inflamed plaque in comparison of inactive fibrous plaque, which was assessed by autoradiography. Specificity of 68Ga-DOTATATE and 68Ga-fucoidan were confirmed by ex-vivo blocking autoradiography and in vivo blocking PET imaging respectively. In human study, focal uptake of both 18F-FDG and 68Ga-DOTATATE was detected. Analyzing concordance of two tracers’ uptake ratio, Out of the 37 sites with highest focal 68Ga-DOTATATE uptake, 16 (43.2%) also had focal 18F-FDG uptake. Of 39 sites with highest 18F-FDG uptake, only 11 (28.2%) had a colocalized 68Ga-DOTATATE accumulation. Correlated tracers’ uptake and calcium burden and risk factors, Mean target-to-background ratio (TBR) of 68Ga-DOTATATE correlated significantly with the presence of calcified plaques (r=0.52), hypertension (r=0.60), age (r=0.56) and uptake of 18F-FDG (r=0.64). TBRmean of 18F-FDG correlated significantly only with hypertension (r=0.58; p<0.05). Additionally, TBRmean of 68Ga-DOTATATE is significant higher in the high risk group while TBRmean of 18F-FDG is not. In conclusion, we evaluated vascular inflammation of atherosclerosis non-invasively using the two PET tracers: 68Ga-DOTATATE and 68Ga-Fucoidan. 68Ga-DOTATATE show specific affinity to infiltrated macrophage within the plaques. 68Ga-Fucoidan may hold the potential to discriminate between active and inactive atherosclerotic plaques in terms of variant accumulation on different-types of plaques. PET as leading molecular imaging technique provides superiority in assessing cellular activity, which is pivotal for understanding internal activity of atherosclerotic plaques. Since diagnosis of atherosclerosis is a complex and multi-dimensional task. More integrated imaging technology such as PET/MRI, faster imaging algorithm, more efficient radiotracer are required for further development of atherosclerosis imaging, / Ziel: Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen die häufigste Todesursache der westlichen Industrieländer dar und führen zu einem zunehmenden Gesundheitsproblem weltweit. (1,2). Ca. 70 % aller akuten Myocardinfarkte sind auf die Ruptur atherosklerotischer Plaques zurück zuführen, deren typische Charakteristika ein kalzifizierter, lipidhaltiger Kern, überzogen von einer dünnen fibrösen Kappe, darstellt. Innerhalb der atherosklerotischer Plaques kommt es zu Makrophageneinlagerung und im weiteren Verlauf zu entzündlichen und angiogentischen Prozesse, die zu Einblutungen führen und die Instabilität der Plaques zur Folge hat (3-5). Die nichtinvasive Diagnostik rupturgefährdeter Plaques stellt immer noch eine große medizinische Herausforderung dar. Die nuklearmedizinische Bildgebung, kombiniert mit MRT/CT zur anatomischen Co-Registrierung, könnte eine verbesserte diagnostische Methode zur Darstellung rupturgefährdeter atherosklerotischen Plaques und frühzeitiger entzündlicher Prozesse darstellen. Ziel dieser Arbeit war es daher, atherosklerosische Plaques mittels Positronen¬emissions¬tomografie (PET) unter Verwendung neuer PET Tracer für die Darstellung von Entzündungs¬prozesse im Tiermodell und der humanen Anwendung zu untersuchen. Material und Methoden: Im Rahmen dieser Arbeit kamen verschiedene bildgebende Verfahren zur Anwendung. Im Einzelnen waren dies PET/CT bei humanen Studien sowie micro-PET, Autoradiografie und hochauflösende Magnetresonanztomografie (MRT) bei Untersuchungen im Tiermodell. Als PET-Tracer wurden das Glukosederivat 18F-Flurodesoxyglukose (18F-FDG), 68Ga-DOTATATE, das an Somatostatin-Rezeptoren bindet sowie Gallium-68 markiertes Fucoidan (68Ga-Fucoidan) verwendet. Bei 68Ga-Fucoidan handelt es sich um einen neu entwickelten PET-Tracer zur Darstellung von P-Selectin, welches an aktivieren Plaques im frühen Stadium der Atherosklerose überexprimiert wird. Die Untersuchungen im Tiermodell fanden sowohl an Apolipoprotein E Knockout-Mäusen (ApoE-/-) als auch an Lipopolysaccharid- (LPS) induzierten Mäusen statt. Des Weiteren wurden uptake-Untersuchungen auf in Zellkulturexperimenten durchgeführt. Zur Bestätigung der der Untersuchungsergebnisse wurden zusätzlich histochemische Untersuchungen durchgeführt. Im Rahmen der humanen Studien wurden 16 Patienten mit neuroendokrinenen Tumoren (NET) hinsichtlich vaskulärer Entzündungsprozesse untersucht. Alle Patienten erhielten ein 68Ga-DOTATATE PET/CT und 18F-FDG PET/CT zum Staging bzw. Restaging innerhalb von 6 Wochen. Die Einteilung der Patienten erfolgte in zwei Gruppen: hohes Risiko und geringes Risiko. Die uptake-Verhältnisse beider Tracer in beiden Gruppen wurden mit einander verglichen und hinsichtlich bekannter cardiocaskulärer Risikofaktoren in Beziehung gesetzt. Ergebnisse und Zusammenfassung: Die Expression der Somatostatin-Rezeptor Subtyps 2, an den 68Ga-DOTATATE an Makrophagen/Monocyten bindet, konnte mittels flow cytometrischer und immunhistochemischer Experimente im Mausmodell bestätigt werden. Mit Hilfe von micro-PET Untersuchungen und Autoradiografie wurde eine hohe spezifische Anreicherung von 68Ga-DOTATATE an Makrophagen innerhalb der Plaques beobachtet.Im Rahmen der Untersuchungen mit 68Ga-Fucoidan konnte eine hohe P-Selectin-Expression an aktiviertem Endothelium, welches die entzündlichen Plaques überlagert festgestellt werden. Bei inaktiven Plaques hingegen zeigte sich eine geringe P-Selectin-Expression. In micro-PET-Studien konnte ein spezifischer fokaler uptake von 68Ga-Fucoidan in der Aorta nachgewiesen werden. Dieser korrelierte mit den zusätzlich durchgeführten MRT-Unter¬suchungen zur Charakterisierung der Plaquemorphologie. Mittels Autoradiografie konnte nachgewiesen werden, dass 68Ga-Fucoidan eine höhere Affinität zu aktivierten entzündlichen Plaques im Vergleich zu inaktivieren fibrösen Plaques zeigt. Die spezifische Bindung von 68Ga-DOTATATE und 68Ga-Fucoidan wurde über Blockadeexperimente mittels Autoradiografie und PET bestätigt. In der humanen Anwendung wurde ein fokaler uptake von 18F-FDG und 68Ga-DOTATATE detektiert. Die Analyse der Übereinstimmung des uptakes beider Tracer ergab: Von 37 spots mit hohem 68Ga-DOTATATE-uptake zeigten 16 (43,2 %) ebenfalls einen fokalen 18F-FDG -uptake. Von 39 spots mit hohem 18F-FDG -uptake zeigten nur 11(28,2%) eine 68Ga-DOTATATE-Anreicherung. Betrachtet man den Tracer-uptake hinsichtlich des Calcium-burden und weiterer Risikofakoren, so ergeben sich folgende Korrelationskoeffizienten: TBRmean of 68Ga-DOTATATE korreliert signifikant mit der Anwesenheit von kalzifizierten Plaques (r=0,52), Blutdruck (r=0,60), Alter (r=0,56) und 18F-FDG uptake (r=0,64). Eine signifikante Korrelation von TBRmean 18F-FDG konnte lediglich beim Risikofaktor Blutdruck (r=0,58, p<0,05) festgestellt werden. Weiterhin zeigte sich, dass der TBRmean von Ga-DOTATATE in der Hoch-Risiko-Gruppe signifikant höher, dies gilt jedoch nicht für TBRmean 18F-FDG. Zusammenfassung: In dieser Arbeit wurden die vaskulären Entzündungsprozessen der Atherosklerose mittels der nichtinvasiven PET unter Verwendung von 68Ga-DOTATATE und 68Ga-Fucoidan untersucht und bewertet. 68Ga-DOTATATE zeigte eine spezifische Affinität zu Makrophagen innerhalb der atherosklerotischen Plaques. Mit 68Ga-Fucoidan konnt zwischen aktiven und inaktiven Plaques unterschieden werden. Die molekulare Bildgebung mittels PET eignet sich hervorragend zur Darstellung und Untersuchung molekularer Prozesse innerhalb atheroskerotischer Plaques. Dennoch sind weiterführende Technologien wie PET/MR, schnellere Algorithmen, hoch spezifische Radiotracer zur Weiterentwicklung der PET-Bildgebung atherosklerotischer Plaques notwendig.

Durch die Verwendung radioaktiver Substanzen mit ihrer schädigenden Wirkung auf den menschlichen Körper besteht in der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ein fortwährendes Interesse an der Reduktion der applizierten Dosis bei gleichbleibender Qualität der Ergebnisse. Zusätzlich ist im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit der Systeme eine Reduktion sowohl der Akquisitions- als auch der Rekonstruktionszeit erstrebenswert. In dieser Arbeit werden zwei Möglichkeiten vorgestellt, diese Ziele durch den Einsatz von Compressed Sensing (CS) zu erreichen. Neben der Entwicklung neuartiger Rekonstruktionsalgorithmen können Filtertechniken eingesetzt werden, um eine qualitative Verbesserung rekonstruierter Bilder zu erzielen. Der Vorteil eines Filters besteht unter anderem darin, dass diese retrospektiv angewandt werden können. Es ist folglich möglich, die Qualität eines Bildes zu überprüfen und lediglich im Bedarfsfall einen Filter einzusetzen. Die Technik des CS war in den letzten Jahren Gegenstand zahlreicher Forschungsarbeiten im Bereich der Bildgebung, insbesondere in der Magnetresonanztomographie und der Computertomographie (CT). Mit CS könnten bildgebende Verfahren wie die CT oder die PET mit weniger Messungen durchgeführt werden, wodurch sich die Messzeit und die Strahlenexposition reduziert. In der molekularen Bildgebung mit der PET ist CS jedoch weitgehend unbekannt. Im ersten Teil dieser Dissertation wird eine Methode vorgestellt, welche CS als Filtertechnik in der PET einsetzt. Den Ausgangspunkt stellt ein vollständiger, analytisch rekonstruierter Datensatz dar. Dieser wird mit einer Reihe unterschiedlicher Abtastmuster retrospektiv unterabgetastet und jeweils erneut, unter Verwendung von CS rekonstruiert. Im rauschfreien Fall würde CS stets das Originalbild liefern. Das überlagerte Rauschen führt jedoch zu Artefakten und einer Verschlechterung des Ergebnisses. CS kann nun einerseits das Rauschen vermindern. Andererseits ist es durch die Mittelung mehrerer unterschiedlicher Rekonstruktionen möglich, die Artefakte zu reduzieren. Auf diesem Weg kann die Bildqualität signifikant verbessert werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Technik sowohl für 2D, als auch für 3D Datensätze verwendet werden kann. Die größten qualitativen Verbesserungen werden erzielt, wenn der Datensatz lediglich aus wenigen Ereignissen besteht. In diesem Fall ist die Bildqualität der analytischen Rekonstruktionen extrem schlecht, die Verbesserung durch die Filtertechnik mit CS und die damit verbundene Erhöhung des Signal-Rausch-Verhältnisses jedoch am größten. Bei diesen Datensätzen können die Ergebnisse iterativer Rekonstruktionen übertroffen werden. In der Praxis wäre damit ein Einsatz speziell bei dynamischen oder getriggerten Aufnahmen denkbar. In beiden Fällen basieren die Rekonstruktionen nicht selten auf wenigen Ereignissen. Die resultierenden Bilder sind häufig von schlechter Qualität, womit eine Verbesserung durch Filterung sinnvoll ist. Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Rohdaten-basierten Triggerung am Kleintier-PET sowie mit dem Einsatz von CS zur Reduktion der Rekonstruktionszeit. Frühere Veröffentlichungen zeigten bereits die Anwendbarkeit Rohdaten-basierter Triggermethoden bei humanen Datensätzen. Im Hinblick auf eine präklinische Anwendung, speziell bei Datensätzen mit dem Fokus auf Mäuseherzen, existieren jedoch nur wenige Studien. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass die segmentierte Methode des Massenschwerpunkts (COMseg) eine Technik darstellt, welche die kardiale Triggerung sowohl bei Datensätzen von Ratten, als auch von Mäusen erlaubt. Ein nicht zu unterschätzender Nachteil der COMseg besteht darin, dass vor deren Anwendung die List-Mode Datei in kleine Zeitframes unterteilt und in Sinogramme sortiert werden muss. Auf jedes Sinogramm wird im Anschluss ein Rebinning Algorithmus angewandt. Dies stellt einen enormen Zeitaufwand dar, wodurch sich eine Anwendung bei größeren Studien in der Praxis als schwierig erweist. Ziel der Triggermethoden ist die Gewinnung eines Triggersignals, durch welches beispielsweise der Herzschlag in mehrere Phasen aufgeteilt werden kann. Das Triggersignal hat für gewöhnlich eine dünnbesetzte Repräsentation im Frequenzraum. Dieses Vorwissen ermöglicht den Einsatz von CS. Anstelle des vollständigen Datensatzes wurde lediglich ein Teil der Daten in kleine Zeitframes sortiert und mit der COMseg ausgewertet. Aus diesem unterabgetasteten Datensatz wird mit Hilfe von CS das vollständige Triggersignal rekonstruiert. Die Stärke der Unterabtastung entspricht in etwa dem Faktor der Reduktion der Rekonstruktionszeit. Auf diesem Weg ist es möglich, eine signifikante Beschleunigung zu erzielen. Die Anwendung dieser Technik ist jedoch nicht auf die COMseg beschränkt. Prinzipiell kann das Verfahren bei allen Methoden der Rohdaten-basierten Triggerung angewandt werden, welche es erlauben, die Abtastpunkte des Signals separat zu berechnen. Damit werden Algorithmen interessant, deren Einsatz aufgrund aufwändiger Berechnungen bislang in der Praxis nicht sinnvoll war. Zusammenfassend legen die in dieser Arbeit vorgestellten Daten nahe, dass CS ein neuartiges Werkzeug in der PET darstellen könnte, mit welchem eine Filterung von Bildern sowie eine Reduktion der Rekonstruktionszeit möglich ist. / In positron emission tomography (PET) radioactive substances are used. The exposure to ionizing radiation can cause damage to the human body. Therefore, there is an ongoing interest in reducing the amount of applied dose while keeping the quality of the results. With regard to the cost effectiveness of the systems a reduction of acquisition as well as reconstruction time is desirable. Within this work two possibilities are presented that enable achieving these objectives by using compressed sensing (CS). Filtering methods can be used beside the development of novel reconstruction algorithms to improve the quality of reconstructed images. One advantage of filters is the possibility of retrospective usage. Therewith, the image quality can be evaluated and the filter is solely applied if necessary. Over the past years, CS was the subject of several research activities in the field of imaging techniques, especially in magnetic resonance imaging and x-ray computed tomography (CT). CS could enable imaging modalities such as CT and PET to reconstruct images using fewer measurements, thus reducing scanning time and a patient's exposure to radiation. However, data on applications of CS in the molecular imaging with PET are lacking. The first part of this dissertation describes a method that uses CS as a filter in PET. The initial point is a complete and analytically reconstructed dataset. Several different sampling patterns are applied for retrospective undersampling followed by an reconstruction using CS. In the noise-free case each reconstruction would yield the original image. However, additional noise results in artefacts and in a decline of the result. On the one hand, CS is able to reduce noise. On the other hand, an averaging of several different reconstructions can reduce artefacts. Therewith, the image quality can be improved significantly. It is shown that the method could be applied to 2D as well as to 3D datasets. Best results are obtained when the dataset consists of a few events only. While the quality of analytically reconstructed images is extremely bad, the greatest improvement and therewith the maximum increase of the signal-to-noise ratio is achieved using the CS filter method. Thereby, it is possible to outperform the results of iterative reconstructions. In practice, an application to dynamic or gated acquisitions would be conceivable. Reconstructions at both acquisition modes are often based on few counts. The resulting images are commonly of bad quality, whereby an improvement using a filter is reasonable. The second part of this work deals with raw data based triggering at a small animal PET as well as the application of CS to reduce reconstruction time. Former publications already showed the practicability of raw data based triggering methods at human datasets. However, with regard to preclinical utilisation and especially to datasets that focus mice hearts, there are only few studies available. Within this work it is shown that the segmented centre of mass method (COMseg) enables cardiac gating of datasets of rats as well as mice. When applying the COMseg list-mode data have to be sub-divided into small time frames and sorted to sinograms. Afterwards, a rebinning algorithm is applied to each sinogram. The enormous expenditure of time is a disadvantage that should not be underestimated. In practice, an application to larger studies is difficult thereby. The aim of triggering methods is to yield a triggering signal which enables subdivision e.g. of the heartbeat in several phases. Usually, a triggering signal has a sparse representation in frequency space. This previous knowledge allows the application of CS. Instead of all data only a fraction of the dataset is sorted to small time frames and analysed using the COMseg. CS is used to calculate the complete triggering signal out of the undersampled one. The amount of undersampling corresponds to the reduction factor of reconstruction time. Thereby, a significant acceleration can be achieved. However, the application of this technique is not limited to the COMseg. If a raw data based triggering method calculates each sample individually, CS can be applied. Therefore, algorithms that were not practicable because of long computation times may become interesting. In summary, data of this work suggest that CS could be a novel analysis tool for filtering and reduction of reconstruction time in PET.

Cette habilitation décrit mes travaux en tomographie discrète, calcul quantique et ordonnancement.

In marine environments, acoustic wave propagation is determined by sound-speed variations in the water column (related to salinity, temperature and pressure) , and seafloor properties in shallow environments. The refraction index variations and the boundary conditions guide the wave propagation so that an important amount of acoustic energy can propagate over long distances. Measurements of acoustic transmissions coupled with propagation models can be inverted to infer the water column properties (tomography) and the seafloor and subseafloor properties (geoacoustics). In this thesis a new method for shallow water inversion based on the sequential assimilation of acoustic measurements in Kalman filters is developed. Filtering algorithms for nonlinear systems, as the ensemble Kalman filter (EnKF), enable the integration of complex acoustic propagation models in the measurement model. The inverse problem is here reformulated into a state-space model to track sequentially the parameters (temperature, receiver positions, etc.) and their uncertainty by filtering regularly new acoustic data. Different applications are proposed to demonstrate the sequential acoustic filtering approach. First, the problem of characterizing horizontal inhomogeneities in the sound-speed field between an acoustic source and a vertical array of receivers is addressed. Starting from a range-averaged sound-speed profile, the filtering of complex multifrequency data enables the estimate and tracking of the range-dependence of the sound-speed field. The second application deals with the geoacoustic inversion problem based on a mobile source-receiver setup. The filtering approach is shown to provide more stable results than conventional inversion methods with a reduced computational burden. The last application is dedicated to the tracking of specific oceanic structures affecting the sound-speed field, here thermal fronts. An original parameterization scheme which is specific to the tracked feature is developed and enables to monitor the principal characteristics of the sound-speed field by filtering multifrequency acoustic data. This work shows that the sequential filtering approach of transmitted acoustic data can lead to environmental estimates on spatial and temporal scale of interest for regional or coastal oceanographic models and can supplement the dataset assimilated nowadays for forecasting purposes./Dans les environnements marins, la propagation des ondes acoustiques est directement conditionnée par les variations de vitesse de propagation dans l'eau (liée à la température, la salinité et la pression hydrostatique), ainsi que les propriétés du fond, lorsque le milieu est peu profond. La propagation de ces ondes, typiquement guidée par les variations d'indice de réfraction et les conditions aux limites, permet de transmettre une quantité d'énergie acoustique importante sur de longues distances. Associées à des modèles de propagation, des mesures de transmission acoustique peuvent être inversées afin de déterminer les propriétés de l'environnement sondé, que ce soit de la colonne d'eau (tomographie) ou du fond marin (géoacoustique). Dans cette thèse, une nouvelle méthode d'inversion en milieu peu profond, basée sur l'assimilation séquentielle de mesures acoustiques dans des filtres de Kalman, est développée. Les algorithmes de filtrage développés pour les systèmes non linéaires, tel que l'ensemble Kalman filter (EnKF), permettent d'intégrer des modèles de propagation acoustique complexes au sein du modèle de mesure. Le problème inverse est reformulé de façon séquentielle, en un modèle d'espace d'états, de sorte que l'évolution des paramètres (température, positions des récepteurs, etc.) et de leur incertitude est suivie au fur et à mesure de l'assimilation de nouvelles mesures. Différentes applications sont proposées pour démontrer les performances du filtrage séquentiel. Le premier problème abordé est celui de l'inversion et du suivi des inhomogénéités horizontales du champ de vitesse entre une source acoustique et une antenne verticale de récepteurs. A partir d'un profil de vitesse moyen sur la distance source-récepteurs, le filtrage de mesures complexes multi-fréquences permet d'estimer la dépendance horizontale du champ de vitesse et son évolution au cours du temps. La nature séquentielle de l'algorithme de filtrage motive la seconde application, dédiée à l'estimation des paramètres géoacoustiques d'un environnement à partir d'une configuration source-récepteur mobile. Les résultats démontrent que l'approche par filtrage permet d'obtenir des estimations géoacoustiques plus stables que celles obtenues par les méthodes d'inversion conventionnelles avec un coût de calcul réduit. La troisième et dernière application est dédiée au suivi de structures océaniques marquées, tels que les fronts thermiques. Une paramétrisation originale spécifique à la structure inversée est proposée et permet d'estimer et de suivre les caractéristiques principales du champ de température par filtrage de données acoustiques multi-fréquences. Ce travail montre que l'approche séquentielle de l'inversion des données acoustiques peut mener à des estimations environnementales sur des échelles spatiales et temporelles d'intérêt pour les modèles océanographiques côtiers et régionaux, de façon à compléter les données assimilées quotidiennement pour les prédictions.

Certaines études séismiques du manteau supérieur, menées sous le Bouclier Canadien, indiquent la présence d'anomalies de faible vitesse à l'intérieur de la lithosphère de la région. Le manque de couverture vers l'est et le sud-ouest empêchait auparavant la conscription de la géométrie 3D de ces anomalies. L'ajout de plusieurs stations au Québec et aux États-Unis permet une nouvelle analyse des structures de vitesse séismique par l'utilisation de la tomographie des ondes P. Ce nouveau réseau couvre un territoire d'environ 1750 par 1550 kilomètres répartis sur trois provinces géologiques soit, le Supérieur, le Grenville et les Appalaches. De cette manière, il a été possible de mieux comprendre la complexité mantellique de l'est de l'Amérique du Nord. Les temps d'arrivée relatifs des ondes P furent calculés par la méthode de corrélation croisée à canaux multiples de VanDecar et Crosson (1990). Les structures de vitesse séismique furent ensuite déterminées à partir d'une inversion tomographique des temps d'arrivée résiduels relatifs selon la méthode de VanDecar (1991). L'analyse du modèle résultant montre la présence de caractéristiques lithosphériques semblables entre les provinces du Supérieur et de Grenville, toutes deux d'âge précambrien. Elle montre également une lithosphère beaucoup plus mince sous la Province des Appalaches, d'âge paléozoïque. De plus, l'asthénosphère située sous cette dernière a une vitesse moyenne beaucoup plus faible que celle située sous la lithosphère précambrienne. Cela est peut-être dû à la déshydratation d'une plaque en subduction. La délimitation d'un corridor de faible vitesse positionne assez bien l'emplacement des provinces ignées associées au passage du point chaud Great Meteor. Il est également possible d'observer des traces de plaques en subduction à deux endroits. La première plaque se trouve dans la lithosphère sous la Province d'Opatica et semble reliée au processus d'accrétion de la Province du Supérieur. La seconde, quant à elle, se trouve dans le manteau inférieur et pourrait constituer la plaque Farallon, en subduction à partir de la marge ouest du continent. Enfin, cette étude a permis d'affirmer l'importance de deux processus ayant contribué au remodelage du manteau sous l'est de l'Amérique du Nord soit, la subduction et l'interaction de la lithosphère continentale avec un point chaud. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Tomographie, séismologie, modélisation, manteau, Amérique du Nord