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Effects of Toxaphene®, a polychlorinated terpene insecticide, were studied by a multidisciplinary approach on two cockroach species, Leucophaea maderae (F.) and Periplaneta americana (L.). Toxaphene was found to be slightly toxic to L. maderae and moderately toxic to P. americana. Uptake of ³⁶C1-toxaphene in tissues of L. maderae was studied from 2 to 120 hours. Greater accumulation of ³⁶C1-toxaphene on a ug/gm basis was found associated with the abdominal ventral nerve cord (VNC) of L. maderae than with haemolymph, fat body, and alimentary canal. ³⁶C1-toxaphene uptake was noted in L. maderae VNC in vitro at levels which were independent of incubation dose concentration. Substantial amounts of ³⁶C1-toxaphene remained associated with VNC after rinsing. Radiolabeled material found in haemolymph of asymptomatic L. maderae appeared to be qualitatively different from toxaphene standards and also that found in symptomatic insect haemolymph based on gas chromatography. Concentration levels responsible for in vivo toxicity appeared to correlate with electrophysiological symptomology in VNC of P. americana. Intense forms of activity were observed in isolated nerve preparations and in VNC removed rom symptomatic insects treated with 1/10⁵ and 1/10¹ M toxaphene. Latent periods between introductioon of toxaphene and onset of intense activity appeared to vary as a function of concentration.

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Arsenic trioxide (As2O3) has considerable efficacy in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL), inducing partial differentiation and promoting apoptosis of malignant promyelocytes. Although initial studies focused on the role of the characteristic APL fusion protein, PML-RARα, in mediating the response to As2O3, recent investigations indicate that its cytotoxic activities are mediated by mechanisms independent of this fusion protein. As2O3 affects numerous intracellular targets mainly through the accumulation of free radicals and consequent induction of oxidative stress and causes a wide range of alterations leading to apoptosis. The intracellular oxidative status has been shown to be important for As2O3 sensitivity. Hematologic cancers other than APL and, solid tumors are less responsive to As2O3 monotherapy in part because their increased redox buffering capacity. Thus, the use of As2O3 in other malignancies is limited by the toxicity of concentrations required to induce apoptosis. The primary goal of the work presented in this thesis was a search for agents that could enhance As2O3 efficacy in malignant cells, but not in normal cells. We demonstrated that trolox (6–hydroxy–2,5,7,8–tetramethylchroman–2–carboxylic acid), a widely known antioxidant, enhances As2O3-mediated apoptosis in APL, P388 murine lymphoma, myeloma and breast cancer cells through the potentiation of As2O3-induced oxidative stress. We performed in vivo experiments in P388 tumor-bearing mice, and show that As2O3 treatment prolonged survival, and the addition of trolox provided a significant further increase in life span and decreased the number of animal with visible macrometastasis. Importantly, trolox protected normal blood mononuclear cells and non-malignant hepatocytes from As2O3-mediated cytotoxicity in vitro and protected non-tumors and tumors-bearing animals from arsenic-induced hepatotoxicity. We next investigated the mechanisms responsible for the opposite eff / Le trioxyde d’arsenic (As2O3) induit l’apoptose ainsi qu’une différentiation partielle des promyélocytes malins et de cette façon, il est considérablement efficace dans le traitement de la leucémie promyelocytic aigüe (APL). Les premières études sur le trioxyde d’arsenic ont mis en lumière l’importance de la protéine de fusion PML-RAR. Cependant, plusieurs études récentes démontrent que l’acitvité cytotoxiques de l’As2O3 dépend de mécanismes indépendants de PML-RAR. Entres autres, la présence d’As2O3 dans la cellule engendre une accumulation de radicaux libre qui affecte de nombreuses cibles intracellulaires et provoque une variété de changement qui vont mener à l’apoptose. L’équilibre oxydatif intracellulaire à démontré être important pour la sensibilité des cellules cancéreuse face à l’As2O3. Les cancers hématologiques autres que l’APL ainsi que les tumeurs solides semblent moins sensibles à l’As2O3 puisqu’elles possèdent une grande capacité d’oxydoréduction. L’utilisation de l’As2O3 contre plusieurs cancers est par conséquent limitée; les doses effectives pour induire l’apoptose étant toxique pour les cellules saines. L’objectif de la recherche présenté dans cette thèse est d’augmenter l’efficacité de l’As2O3 par le biais de thérapies combinatoires.Un antioxydant largement reconnu, le trolox (acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthylchroman-2-carboxilique) augmente l’effet de l’As2O3 sur l’apoptose dans des cellules APL, de myélome, de cancer du sein en potentialisant le stress oxydatif. Par des expériences in vivo, nous observons que l’As2O3 prolonge la survie de souris possédant les tumeurs P388. De plus, la combinatoire avec le trolox augmente significativement la durée de vie de ces souris et diminue la quantité de candidats présentant des macrométastases. D’une autre part, des études in vitro montre que le trolox protège les cellules mononucl

Due to its various desirable properties, tungsten is extensively used in a variety of industrial, military, and residential applications. Despite this wide-spread use, little is known about the toxicological profile and possible health effects of tungsten exposure. High environmental tungsten levels were identified near the site of three childhood pre-B acute lymphoblastic leukemia (preB-ALL) clusters within the United States, however, a causal link between tungsten and leukemogenesis has not been established. The major site of tungsten deposition is bone, the site of B cell development. Thus, we hypothesized that an accumulation of tungsten within the bone would be exposing the developing immune system within the bone marrow to high levels of tungsten and possibly alter the growth and development of B lymphocytes. In addition, our laboratory has previously demonstrated that developing B lymphocytes are susceptible to tungsten-induced DNA damage and growth inhibition in vitro. To extend these results, we assessed whether oral tungsten exposure altered B-cell development and induced DNA damage in vivo. Tungsten concentration in bone was correlated with transient differences in percentages of developing B-cells and increased DNA damage in both whole marrow and isolated B-cells. These findings confirm an immunological effect of in vivo tungsten exposure. Based on these findings and literature review, we propose that tungsten could act as a tumor promoter, providing leukemic "hits" in multiple forms to developing B lymphocytes within the bone marrow. To test this possibility, we bred "pre-leukemic" mice harbouring the TEL-AML1 fusion oncogene, believed to be the initiating genetic lesion uniquely associated with childhood acute lymphoblastic leukemia, and orally exposed them to 15 mg/l tungsten. We hypothesized that oral exposure to sodium tungstate in animals expressing TEL-AML1 would be sufficient to result in the development of leukemia. Preliminary results indicate that splenomegaly, with a corresponding increase in Gr-1+ cells in both the spleen and the periphery, occurs as a result of the combination of TEL-AML1 expression and tungsten exposure. Furthermore, a noticeable difference in the bone marrow was observed in these animals by fluorescence activated cell sorting analysis. Collectively, these findings warrant further investigation into the possible role tungsten may have in cancer development and progression. / En raison de ses diverses propriétés souhaitables, le tungstène est utilisé massivement dans une variété d'usages industrielles, militaires et résidentielles. Malgré cette utilisation répandue, peu est connu au niveau du profil toxicologique et des effets possibles sur la santé lors d'une exposition au tungstène. Trois différents endroits contenant un haut taux de tungstène dans l'environnement ainsi qu'un nombre anormal d'enfants atteints de pré B leucémie lymphoblastique aiguë (Pré B - LLA) ont été identifiés aux États-Unis. Toutefois, aucun lien de causalité entre le tungstène et la leucémogénese n'a été établi. L'endroit majeur d'accumulation du tungstène est au niveau osseux, ce qui correspond au même site de développement que les cellules B. Ainsi, nous avons émis l'hypothèse qu'une accumulation de tungstène au sein de l'os exposerait le système immunitaire, qui est en développement au sein de la moelle osseuse, à des niveaux élevés de tungstène pouvant éventuellement modifier la croissance et le développement des lymphocytes B. De plus, notre laboratoire a précédemment démontré que les lymphocytes B en développement sont sensibles, in vitro, aux dommages à l'ADN et à l'inhibition de la croissance causés par le tungstène. Afin de pousser nos recherches davantage, nous avons tenté de savoir si l'exposition orale au tungstène modifierait le développement des cellules B et induirait des dommages à l'ADN de façon in vivo. La concentration de tungstène dans l'os était en corrélation avec les changements du pourcentage de cellules B en développement, ainsi qu'avec l'augmentation des dommages à l'ADN dans les cellules de la moelle et dans les cellules B isolées. Ces résultats confirment un effet immunologique de l'exposition in vivo au tungstène. En se basant sur ces conclusions ainsi que sur la littérature, nous proposons que le tungstène pourrait agir comme un promoteur de tumeur, en fournissant des "hits" leucémiques sous de multiples formes aux des lymphocytes B en développement dans la moelle osseuse. Pour vérifier cette possibilité, nous avons élevé des souris "Pré-leucémique" ayant l'oncogène de fusion TEL-AML1, que l'on croit être la lésion génétique associée à la leucémie lymphoblastique aiguë chez les enfants, et nous les avons exposés à 15 mg/l de tungstène par voie orale. Nous avons émis l'hypothèse que l'exposition au tungstate de sodium par voie orale chez les animaux exprimant TEL-AML1, serait suffisante pour entrainer le développement de la leucémie. Les résultats préliminaires indiquent que la splénomégalie ainsi qu'une augmentation correspondante des cellules Gr-1+ de la rate et de la périphérie se produisent à la suite d'une combinaison de deux facteurs : l'existence du TEL-AML1 et une exposition au tungstène. De plus, une différence éminente a été observée dans la moelle osseuse de ces animaux, à l'aide de cytométrie en flux (triage de sous-population). En somme, ces résultats justifient la poursuite d'enquêtes approfondies sur le rôle possible du tungstène dans la progression et dans le développement du cancer.

Brominated flame retardants (BFRs) are a group of industrially important chemicals that are incorporated into a wide variety of consumer products in order to increase their flame ignition resistance. These BFRs are readily released into the immediate environment through a multitude of routes, whereupon an appreciable level can be detected in household dust. The ingestion of contaminated dust is the major source of exposure for humans. Rising body burdens of BFRs over the last decades have led to major concern because of the persistence of BFR in the environment, their bioaccumlative and lipophilic properties, and their implication as endocrine disruptors. Elevated levels in humans have been positively correlated with dysregulation of the endocrine system and disruptions of male reproductive function and development. Animal studies have identified similar effects; however, these studies have characterized the consequences of exposure to single BFR congeners or to technical mixtures but not to an environmentally relevant mixture. Therefore, the aim of this thesis was to determine if chronic exposure to a representative mixture of the BFRs found in North American household dust during adulthood or gestation disrupts male adult or fetal gonadal structure or function and development. The BFR mixture was delivered to adult male and female Sprague-Dawley rats through their diet for 70 days in the males and for the duration of a premating and gestation period in the females. Male testicular histology was examined to determine effects on cellular associations and tissue integrity; the expression of key genes was assessed to reflect any effect on testicular function and steroidogenic capacity. Neither testicular histology nor the expression of marker genes was affected by BFR exposure in the adult males. However, alterations in testicular cell morphology and count were observed in testes from fetuses on gestation day 20 after in utero exposure to BFRs. Specifically, BFR exposure affected Sertoli cell and gonocyte morphology, as well as Sertoli cell counts and the ratio of Sertoli cells to gonocytes. Therefore, an environmentally relevant BFR mixture that did not affect the structure or function of the adult male gonad did adversely affect gonad development, suggesting that these chemicals target critical events during differentiation of the male gonad. / Voués à limiter les risques d'incendies, les retardateurs de flammes bromés (BFRs) sont des composés dotés de propriétés physicochimiques qui réduisent l'inflammabilité d'une large gamme de produits de consommation. Relargués dans l'environnement, les BFRs s'accrochent aux particules de poussière d'où résulte une contamination par les BFRs, s'effectuant principalement par ingestion. Un accroissement important de la charge corporelle en BFRs suscitent une inquiétude majeure en raison de leur persistance dans l'environnement et de leurs propriétés lipophiliques et bioaccumulables.En effet, des taux élevés en BFRs détectés chez l'humain ont été associé à une perturbation du système endocrinien, du développement des organes reproducteurs mâles et de la fertilité masculine. Des études menées chez les rongeurs ont mis en évidence des résultats similaires. Cependant, ces études caractérisent les effets d'un congénère ou d'une mixture de BFRs et ne reflètent pas ce qui est mesuré dans l'environnement. Ainsi, l'objectif de cette thèse était de déterminer si une exposition chronique à une mixture de BFRs détectée dans la poussière domestique Nord-américaine, à l'âge adulte ou durant la gestation affectait la structure des organes reproducteurs et leur fonction à l'âge adulte ou, le développement fœtal des gonades, chez le mâle. Des mâles et femelles rats Sprague-Dawley adultes ont été exposé à la mixture de BFRs via leur nourriture pendant 70 jours pour les mâles et pendant la période de pré accouplement et la gestation chez les femelles. Afin d'investiguer les associations cellulaires et l'intégrité des tissus, des coupes histologiques de testicules ont été analysé. L'expression de gènes clés a été quantifié afin d'évaluer la fonction testiculaire et l'activité stéroidogenique. Chez le mâle adulte, aucuns effets induits par l'exposition aux BFRs ont été observés sur l'histologie des testicules ou l'expression de gènes marqueurs. Cependant, la morphologie et le nombre de cellules dans les testicules fœtal à 20 jours de gestation étaient affectés par une exposition in utero aux BFRs. Non seulement la morphologie des cellules de Sertoli et des gonocytes était anormale, mais également le nombre de cellules de Sertoli et, le ratio du nombre de cellules de Sertoli et de gonocytes. Par conséquent, une exposition aux BFRs, à des doses reflétant celles mesurées dans l'environnement, n'affecte pas la structure et la fonction du système reproducteur mâle adulte mais est associée à des conséquences néfastes sur le développement des gonades mâles, suggérant une sensibilité accrue aux BFRs lors de la période de différenciation des gonades mâles.